一种贝利司他的合成方法与流程

文档序号:13567134阅读:来源:国知局

技术特征:
1.一种贝利司他的合成方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:步骤1)苯甲酸与氯磺酸反应,得化合物Ⅱ;步骤2)化合物Ⅱ在碱性试剂存在下与苯胺进行缩合反应,得化合物Ⅲ;步骤3)化合物Ⅲ在还原剂存在下进行还原反应,得化合物Ⅳ;步骤4)化合物Ⅳ在氧化剂和助氧化剂的存在下进行氧化反应,得化合物Ⅴ;其中所述氧化剂为DMSO,所述助氧化剂为三氧化硫吡啶络合物或五氧化二磷;步骤5)化合物Ⅴ中加入磷酰基乙酸三甲酯和碳酸盐水溶液或磷酰基乙酸三乙酯和碳酸盐水溶液进行缩合反应,反应完全后加入碱溶液水解,得化合物Ⅵ;步骤6)化合物Ⅵ在酰氯化试剂存在下进行酰氯化反应,酰氯产物与羟胺进行缩合反应,得到化合物Ⅰ;在步骤4)中,化合物Ⅳ溶于有机溶剂中,加入氧化剂和缚酸剂,搅拌5~10min后,向该溶液中加入助氧化剂,室温搅拌,反应完毕后,加入pH为1~5的盐酸或硫酸溶液,用有机溶剂萃取,合并有机相并浓缩,浓缩液中加入亚硫酸氢钠的水溶液搅拌,用有机溶剂洗涤,水层中加入饱和碳酸钠溶液,用有机溶剂萃取,萃取液用无水硫酸钠干燥,得化合物Ⅴ;其中,所述的化合物Ⅳ溶于二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或乙酸乙酯,反应完毕后产品的萃取以及洗涤所用有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯;所述的缚酸剂为三乙胺或乙二胺;所述的氧化剂与化合物Ⅳ的摩尔比为2~10:1,所述助氧化剂与化合物Ⅳ的摩尔比为1~8:1。2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,在步骤1)中,所述的苯甲酸与氯磺酸的摩尔比为1:4~15。3.根据权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于,在步骤1)中,将氯磺酸加入苯甲酸中,50~120℃搅拌,反应完毕后将反应液缓慢加入冰水中,析出固体,减压抽滤,干燥,得化合物Ⅱ。4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,在步骤2)中,所述的碱性试剂为吡啶、N-甲基吡咯烷酮或N-甲基吗啉中的一种,所述的碱性试剂与化合物Ⅱ的摩尔比为1~3:1,苯胺与化合物Ⅱ的摩尔比为1~3:1。5.根据权利要求1或4所述的合成方法,其特征在于,在步骤2)中,将化合物Ⅱ溶解在乙酸乙酯或四氢呋喃中,加入碱性试剂和苯胺,室温搅拌至反应完全,调pH为2~3使产物析出,得化合物Ⅲ。6.根据权利要求1所述的合成反应,其特征在于,在步骤3)中,将化合物Ⅲ溶于四氢呋喃或乙醚中,将其滴加至冰浴中的还原剂溶液中,搅拌5-15min后,在50~100℃下回流反应,得化合物Ⅳ,其中所述的还原剂为氢化锂铝、NaBH4/I2、NaBH4/H2SO4中的一种,所述的还原剂与化合物Ⅲ的摩尔比为1~4:1。7.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,在步骤5)中,将化合物Ⅴ溶于四氢呋喃中,加入磷酰基乙酸三甲酯和碳酸盐水溶液或磷酰基乙酸三乙酯和碳酸盐水溶液,室温搅拌反应,反应完全后加入碱溶液在室温下进行水解反应,得化合物Ⅵ,其中所述碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠中的一种,所述碱溶液为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中的一种,所述磷酰基乙酸三甲酯或磷酰基乙酸三乙酯与化合物Ⅴ的加入量为按摩尔比1~3:1,所述碳酸盐与化合物Ⅴ的加入量为按摩尔比2~5:1,所述氢氧化钠或氢氧化钾与化合物Ⅴ的加入量为按摩尔比3~7:1。8.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,在步骤6)中,将化合物Ⅵ溶于四氢呋喃中,加入酰氯化试剂在25-35℃下搅拌反应,反应完成后,在冰浴条件下将反应液滴加至含有碱、盐酸羟胺的混合溶液中,搅拌反应,得到化合物Ⅰ,其中所述酰氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜或三氯氧磷中的一种,所述的碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
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