本发明涉及一种褪黑激素类化合物及其非毒性药学可接受的盐、制备方法、含它们的药物组合物和临床上用途，特别是用于抑郁症的治疗。
背景技术：
：昼夜生理节律模式的破坏已被认为是抑郁症病理生理学中的病原学因素之一，而这种内在节律的紊乱正是情绪异常变化的特征，因此该类节律损伤的正常化已被认定为抗抑郁症药疗效的新指标。褪黑素是一种内源性神经激素，仅在夜晚由松果体的垂体前叶分泌产生，并作用于集中存在于下丘脑视交叉上核(scn)的褪黑素受体，参与调解哺乳动物的昼夜生理节律，是众所周知的体内时间守护者，校正着受外部昼夜循环调节的生物钟。然而，由于褪黑素在体内具高分解代谢率而致其半衰期较短及对其位于scn中的受体的选择性较差，导致其用于昼夜生理节律紊乱性疾病的治疗受到限制。因此，为克服褪黑素的这些缺陷，研究人员设计了一系列褪黑素类似物。分子模型研究表明褪黑素的吲哚环为其分解代谢失活的结构位点，故吲哚环成为电子等排修饰的理想部位。servier公司开发研制的阿戈美拉汀即为褪黑素的萘生物(电子)等排体类似物，其以萘核取代了吲哚环，使其较褪黑素更具代谢稳定性。阿戈美拉汀是一个下丘脑褪黑素受体的选择性及特异性激动剂，同时又兼有弱的5-ht受体竞争性拮抗活性，显现出一种massa(褪黑素激动剂和选择性5-ht拮抗剂)的新型药理学特性。它可模拟褪黑素的作用，又具有独特的作用方式，是治疗生理节律紊乱性疾病(如睡眠障碍／抑郁症)的极具前途的候选药物。三环类抗抑郁药虽然可有效治疗中至重度抑郁症，但普遍存在耐受性问题，不适合大多数患者使用。而新一类选择性5-ht再摄取抑制剂(sris)较三环类药物具有更好的耐受性，已成为使用最广泛的抗抑郁药物，然而该类药物又具有特异性副作用，尤其是影响性功能，故其依从性降低，且有证据表明，sris对轻至中度抑郁症有效，而对极重度抑郁症的疗效欠佳。阿戈美拉汀则对所有类型的抑郁症均有效，且副作用少。最近的一项随机、对照临床试验表明，本品25mg·d用于治疗重度抑郁症和双相情感障碍患者的疗效与sri帕罗西汀相近，且本品比传统抗抑郁药物具有更好的耐受性。阿戈美拉汀作为全球首个褪黑激素受体mt1和mt2激动剂类抗抑郁药在治疗剂量下发现口服给药后可引起皮肤过敏、口腔溃疡以及恶心、胃部不适等不良反应，很容易引起病人的排斥心理，不利于用药。为降低其不良反应，开发一类新的褪黑激素类化合物是十分必要的。技术实现要素：：为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种用于治疗抑郁症或脑室周围白质软化的新药物，该药物与现有技术相比，半期显著延长，口服利用率明显提高；同时不会引起与现有技术化合物有关的有害的副作用。本发明还提供该药物的制备方法及用途。本发明是通过如下技术方案来实现的。一方面，本发明提供一种式(i)所示的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，（i）其特征在于:n为0至5的整数；r1选自，其中r4为氢、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基，m为1至10的整数；r2选自h、甲基、乙基、丙基、三氟乙酰基、二氟乙酰基、氟乙酰基、乙基磺酰基、c2-c10烷酰基、c2-c10烯酰基、c2-c10烷氧酰基、芳基c2-c10烷酰基；r3选自h、甲基、乙基、丙基、三氟乙酰基、二氟乙酰基、氟乙酰基、乙基磺酰基、c2-c10烷酰基、c2-c10烯酰基、c2-c10烷氧酰基、芳基c2-c10烷酰基；（hlx)m为药学上可接受的任意酸，x代表酸根，l为1-4的整数，m为0-3的整数。m为0时，所述褪黑激素类化合物为游离碱形态。本发明提供的新型褪黑激素类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中所述化合物选自以下结构之一：本发明第二方面提供一种式(i)所示化合物的制备方法，其中，r1、r2、r3、l、m和n代表如上所述。又一方面，本发明提供一种式(i)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐在制备用于治疗抑郁症或脑室周围白质软化的药物中的用途。再一方面，本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物包含式(i)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的辅料；优选地，所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液；优选地，所述药学上可接受的辅料包括下述的一种或多种：稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂、和色素。本发明的药物与现有技术相比，半期显著延长，口服利用率明显提高；同时不会引起与现有技术化合物有关的有害的副作用。本发明还提供该药物的制备方法及用途。附图说明：以下，结合附图来说明本发明的实施例：图1为化合物i-3在小鼠体内药代动力学图谱。具体实施方式：下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。实施例1：n-（（2-（3-甲氧基丙氧基）萘-8-基）乙基）乙酰胺（化合物i-1）的制备化合物i-1取（2-（3-甲氧基丙氧基）萘-8-基）甲胺10.0g，用乙腈100ml溶解。然后加入乙酸酐6.48g。加热回流反应6小时。于反应液中加入总体积量1%的活性炭，回流脱色15min，过滤。滤液减压浓缩至干，该残余物通过hplc分离系统，得化合物i-15.6g。实施例2：n-（（2-（3-（三氟甲基）丙氧基）萘-8-基）乙基）乙酰胺（化合物i-2）的制备化合物i-2取（2-（3-（三氟甲基）丙氧基）萘-8-基）甲胺10.0g，用乙腈100ml溶解。然后加入乙酸酐6.48g。加热回流反应6小时。于反应液中加入总体积量1%的活性炭，回流脱色15min，过滤。滤液减压浓缩至干，该残余物通过hplc分离系统，得化合物i-25.0g。实施例3：（2-（3-甲氧基丙氧基）萘-8-基）-n，n-二甲基乙胺（化合物i-3）的制备化合物i-3取（2-（3-甲氧基丙氧基）萘-8-基）甲胺10.0g，加入乙腈100ml搅拌溶解。然后加入硫酸二甲酯5.7g。加热回流反应6小时。于反应液中加入总体积量1%的活性炭，回流脱色15min，过滤。滤液减压浓缩至干，该残余物通过hplc分离系统，得化合物i-34.5g。实施例4：n-（（2-（3-（三氟甲基）丙氧基）萘-8-基）甲基）-2,2,2-三氟乙酰胺（化合物i-4）的制备化合物i-4按实施例1的方法制备，不同的是将乙酸酐替换为三氟乙酸酐。实施例5：n-（（2-（3-甲氧基丙氧基）萘-8-基）甲基）乙酰胺盐酸盐（化合物i-5）的制备化合物i-5将化合物i-15.0g溶于甲醇和氯仿的混合物中，然后在室温下将3.4毫升浓盐酸加入溶液中，搅拌10小时。浓缩至干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-51.2g。实施例6：n-（（2-（3-（三氟甲基）丙氧基）萘-8-基）甲基）三氟-n-（三氟甲基）甲胺（化合物i-6）的制备化合物i-6按实施例3的方法制备，不同的是将硫酸二甲酯替换为双（三氟甲基）硫酸酯。实施例7：通过将新型褪黑激素类化合物对小鼠静脉给药的急性毒性测试为测试本发明化合物的急性毒性，进行下述实验。将1％羟丙基甲基纤维素与200毫克选自由化合物i-1、i-2、i-3、i-4、i-5、i-6组成的组中的一种的混合物对5只icr小鼠给药(5周大，雄性，体重20克±2克的小鼠)。然后观察2周后的致死率、体重、症状等，以确定最小致死量(minimumlethaldose，mld，mg/kg)。使用的阿戈美拉汀（agomelatine）作为对照。结果如表1所示。表1;化合物最小致死量（mld，mg/kg）agomelatine>600化合物i-1>600化合物i-2>600化合物i-3>600化合物i-4>600化合物i-5>600化合物i-6>600存活率、体重变化、血液测试和中毒综合症的观察证明服用本发明的新型褪黑激素类化合物没有毒性。实施例22：本发明化合物的体内药代动力学试验方法：将化合物i-1、i-2、i-3、i-4、i-5、i-6分别以10g/l的浓度溶于空白溶液(30％peg-400)中。实验动物为雄性小鼠，6至8周龄，体重190-215克，购自北京维利通华实验动物技术有限公司。基于小鼠体重随机分成7组，每组3只动物。各组小鼠的给药剂量和途径见表2：在药代动力学试验前，将小鼠禁食16小时。然后按照表2中所示经静脉(1ml/kg；10mg/kg)给药单个剂量的化合物。采取颈静脉穿刺的方式在给药后定时收集血液200μl，其中对于经静脉给药的动物组，在给药后0、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时收集血液。将血样收集于具有edta的样品管中，立即在4℃下以4000rpm离心血样5分钟，然后将血浆转移到另一个样品管中，储存于-20摄氏度下。检测各时间点取得的血样中由测试化合物转化形成的化合物1的浓度，由此对样品进行药代动力学检验，采用的方法和仪器如下：hplc：shimadzums：abapi4000q柱子：phenomenexluna5μc18流动相：100％乙腈(3mm乙酸铵)和100％水(3mm乙酸铵)定量方法：内标法表3na：数据未得。由表3中数据可知，相比化合物1本身经静脉注射的半衰期，化合物i-1、i-2、i-3的半衰期显著延长。其中，化合物i-3的半衰期长达近30小时，其药代动力学图谱见图1。当前第1页12