本发明属于药物合成技术领域，主要涉及第二代磺酰脲类降糖药物格列本脲的一种新合成工艺。
背景技术：
磺酰脲类药物是最早应用于临床的口服降糖药物之一，格列本脲作为第二代磺酰脲类口服降糖药的第一个代表药物，于1969年在欧洲首次上市。格列本脲化学名称：N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，其降糖效果较强，价格低廉，使用方便，在糖尿病的治疗中，尤其在基层医院和广大农村地区仍被广泛应用。
目前工业生产中，大多以磺酰胺为起始原料，经二缩反应、复合反应、脱醇反应和精制四步，最终制备得到格列本脲。虽然该工艺已沿用多年，但是在格列本脲原料药的生产过程中，本发明人发现其仍存在质量控制难、目标产物杂质多、反应收率低、工业操作较复杂等诸多问题，这些问题的存在，必然会制约该原料药生产的成本和产能。因此，针对上述缺陷，本发明人对二缩、复合、脱醇和精制各步骤中涉及的溶剂选择、加料顺序、反应温度控制、后处理步骤等进行了大量的实验研究和创造性劳动，提供一种制备格列本脲的新工艺，通过该法和得到纯度高、成本低、易于工业化大生产的格列本脲原料药。
技术实现要素：
：
本发明的目的在于，提供一种格列本脲原料药的合成新工艺，其具体包括如下步骤：
(1)二缩工艺：以有机溶媒为溶剂，依次投入磺酰胺和氯甲酸乙酯，然后滴加氨水，滴毕后，甩滤，滤饼酸化，得类白色胺脂；
(2)复合工艺：以有机溶媒为溶剂，搅拌投入胺酯，加入活性炭，缓慢升温，计时保温40分钟，趁热过滤，过滤完毕，再升温至回流搅拌0.5小时，再缓慢滴加环己胺，保温反应0.5小时，然后甩滤，得复盐；
(3)脱醇工艺：向甲苯中投入复盐，缓慢升温至110℃，在回流一段时间后，温度自行下降，此时即排放低沸物；当温度再回升至108℃时停放，这样可反复几次将低沸点放净为止，从停放低沸物开始记时，维持温度为109-110℃反应2小时；反应完毕，放冷至25℃，进行离心甩滤，得白色或类白色格列本脲粗品；
(4)精制工艺：将上述格列本脲粗品投入乙醇中，搅拌，待粗品分散开来，再缓慢加入液态碱使其全部溶解，再加活性炭，开始升温，待温度升至60℃，趁热压滤，压滤完毕，开始加液态酸析出结晶，中和完毕，降温至10℃，开始甩滤，甩滤后干燥得到格列本脲成品。
合成路线如下：
其中，
(1)二缩工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃罐内抽入96kg有机溶媒，再投入50Kg磺酰胺，再抽入10kg氯甲酸乙酯，然后滴加氨水时温度逐渐上升。滴毕，开始甩滤，母液抽入转移罐内，待回收有机溶媒，滤饼再进行酸化。
酸化：向500L搪玻璃罐内加入水400L，启动搅拌，将滤饼投入罐内搅拌0.5小时，待全部溶解或分散后，于0℃-50℃缓慢地向酸化罐内滴加硫酸。滴加完毕后进行甩滤，滤饼用水冲洗得类白色胺脂。
(2)复合工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃缸内抽入100kg有机溶媒，启动搅拌，投入50kg胺酯，加入0.8kg活性炭，封闭投料口，缓慢升温，计时保温40分钟，趁热过滤至复合罐内，过滤完毕，再升温至回流搅拌0.5小时，再缓慢滴加环己胺，保温反应0.5小时，然后甩滤。
(3)脱醇工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃罐内抽入150kg甲苯启动搅拌，投入50kg复盐，封闭投料口，打开回流冷凝器冷水截门，缓慢升温至110℃，在回流一段时间后，温度自行下降，此时即排放低沸物。当温度再回升至108℃时停放，这样可反复几次将低沸点放净为止，从停放低沸物开始记时，维持温度为109-110℃反应。反应完毕，放冷至25℃，进行离心甩滤。得白色或类白色格列本脲粗品。
(4)精制工艺过程：
在干燥洁净的500L搪玻璃罐内抽入300kg乙醇，启动搅拌，投入粗品50kg，待粗品分散开来，再缓慢加入液态碱使其全部溶解，再加活性炭，封闭投料口，开始升温，待温度升至60℃，趁热压滤。压滤完毕，开始加液态酸析出结晶。中和完毕，降温至10℃，开始甩滤，甩滤后干燥得到成品。
优选的，
步骤(1)或(2)所述有机溶媒选自丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氧六环或乙酸乙酯。
步骤(2)所述复合工艺中，甩滤温度为58℃。
步骤(3)所述脱醇工艺中，维持温度为109-110℃反应2小时。
步骤(4)所述精制工艺中，液态碱可以是氢氧化钠或氨水；液态酸可以是冰醋酸或甲酸。
本发明的有益效果在于：
1、二缩工艺：
传统的方法，是在强碱如氢氧化钠下进行缩合，加入氢氧化钠水溶液时会剧烈放热，温度高则生成的胺酯容易降解，必须严格可控制缩合反应温度，而在工业生产中需要对反应罐夹套使用冷水进行降温，这无疑增加了生产成本，且也不易于车间工人的操作，经常出现温度忽高忽低，从而严重影响反应收率和产品质量。
2、复合反应
从复合反应数据可以看出，58℃甩滤时得量少，母液降温到10℃时析出微量物料，降至0℃时有大量物料析出，液相检测无法区分胺酯和复盐，所以没有对其进行液相检测。
通过试验，验证了复合反应中的甩滤温度对后期质量的影响。为了降低成品中杂质的残留，将复合工序甩滤温度设为58℃，来除去胺酯。
3、脱醇反应
用第二组复盐投料
从上面的数据可以看出，反应时间相同时，用58℃甩滤的复盐投脱醇反应，得量要少。从反应时间上看，反应2h的得量和含量要高，胺酯(杂质II)剩余少。
脱醇反应分别做了保温2小时、1小时的验证试验进行了对比，在保温2小时与1小时的实验中，保温2小时的要好于保温1小时的。物料反应的比较完全，得量较高。由此证明保温时间长的得量高于保温时间短的得量，剩余的杂质也少于保温时间短的剩余。
4、精制工艺：
传统的格列本脲合成工艺中，由于二缩、复合、脱醇步骤带入了较多的副产物和杂质，一般需要多次精制才能获得合格的产品，而本申请通过对于前三步合成工艺的控制，大大提高了中间体的纯度和质量，加之精制步骤的工艺优化和控制(如，将温度升至60℃，趁热压滤；中和完毕后，降温至10℃)，仅需一次精制即可得到符合药用标准的格列本脲产品，这无疑缩短了生产周期，降低了生产成本。
传统工艺中，常采用甲醇作为格列本脲精制的溶剂，其具有是格列本脲粗品快速溶解的效果，但是甲醇作为二类溶剂，属于药品溶剂残留中限制使用的溶剂，在原料药合成工艺的最后一步使用甲醇，需严格控制该溶剂残留量，否则将会对人体产生危害。而本申请使用乙醇为溶剂，既保证了格列本脲在精制溶解过程中不降解，同时其作为三类溶剂的安全性更好，更符合药品生产的相关规定。并且，乙醇溶剂回收套用时，更便于操作，对环境污染和人体伤害较小。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
(1)二缩工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃罐内抽入96kg丙酮，再投入50Kg磺酰胺，再抽入10kg氯甲酸乙酯，然后滴加氨水时温度逐渐上升。滴毕，开始甩滤，母液抽入转移罐内，待回收丙酮，滤饼再进行酸化。
酸化：向500L搪玻璃罐内加入水400L，启动搅拌，将滤饼投入罐内搅拌0.5小时，待全部溶解或分散后，于10℃缓慢地向酸化罐内滴加硫酸，滴加完毕后进行甩滤，滤饼用水冲洗得类白色胺脂。
(2)复合工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃缸内抽入100kg丙酮，启动搅拌，投入50kg胺酯，加入0.8kg活性炭，封闭投料口，缓慢升温，计时保温40分钟，趁热过滤至复合罐内，过滤温度为58℃，过滤完毕，再升温至回流搅拌0.5小时，再缓慢滴加环己胺，保温反应0.5小时，58℃即可甩滤。
(3)脱醇工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃罐内抽入150kg甲苯启动搅拌，投入50kg复盐，封闭投料口，打开回流冷凝器冷水截门，缓慢升温至110℃，在回流一段时间后，温度自行下降，此时即排放低沸物，当温度再回升至108℃时停放，这样可反复几次将低沸点放净为止，从停放低沸物开始记时，维持温度为109-110℃反应2小时，反应完毕，放冷至25℃，进行离心甩滤，得白色或类白色格列本脲粗品。
(4)精制工艺过程：
在干燥洁净的500L搪玻璃罐内抽入300kg乙醇，启动搅拌，投入粗品50kg，待粗品分散开来，再缓慢加入氨水使其全部溶解，再加活性炭，封闭投料口，开始升温，待温度升至60℃，趁热压滤。压滤完毕，开始加冰醋酸析出结晶，中和完毕，降温至10℃，开始甩滤，甩滤后干燥得到成品。
实施例2
(1)二缩工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃罐内抽入96kg丙酮，再投入50Kg磺酰胺，再抽入10kg氯甲酸乙酯，然后滴加氨水时温度逐渐上升，滴毕，开始甩滤，母液抽入转移罐内，待回收丙酮，滤饼再进行酸化。
酸化：向500L搪玻璃罐内加入水400L，启动搅拌，将滤饼投入罐内搅拌0.5小时，待全部溶解或分散后，于50℃缓慢地向酸化罐内滴加硫酸，滴加完毕后进行甩滤，滤饼用水冲洗得类白色胺脂。
(2)复合工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃缸内抽入100kg丙酮，启动搅拌，投入50kg胺酯，加入0.8kg活性炭，封闭投料口，缓慢升温，计时保温40分钟，趁热过滤至复合罐内，过滤完毕，再升温至回流搅拌0.5小时，再缓慢滴加环己胺，保温反应0.5小时，58℃即可甩滤。
(3)脱醇工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃罐内抽入150kg甲苯启动搅拌，投入50kg复盐，封闭投料口，打开回流冷凝器冷水截门，缓慢升温至110℃，在回流一段时间后，温度自行下降，此时即排放低沸物，当温度再回升至108℃时停放，这样可反复几次将低沸点放净为止，从停放低沸物开始记时，维持温度为109-110℃反应2小时，反应完毕，放冷至25℃，进行离心甩滤，得白色或类白色格列本脲粗品。
(4)精制工艺过程：
在干燥洁净的500L搪玻璃罐内抽入300kg乙醇，启动搅拌，投入粗品50kg，待粗品分散开来，再缓慢加入氨水使其全部溶解，再加活性炭，封闭投料口，开始升温，待温度升至60℃，趁热压滤，压滤完毕，开始加冰醋酸析出结晶，中和完毕，降温至10℃，开始甩滤，甩滤后干燥得到成品。
实施例3
(1)二缩工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃罐内抽入96kg丙酮，再投入50Kg磺酰胺，再抽入10kg氯甲酸乙酯，然后滴加氨水时温度逐渐上升，滴毕，开始甩滤，母液抽入转移罐内，待回收丙酮，滤饼再进行酸化。
酸化：向500L搪玻璃罐内加入水400L，启动搅拌，将滤饼投入罐内搅拌0.5小时，待全部溶解或分散后，于25℃缓慢地向酸化罐内滴加硫酸，滴加完毕后进行甩滤，滤饼用水冲洗得类白色胺脂。
(2)复合工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃缸内抽入100kg丙酮，启动搅拌，投入50kg胺酯，加入0.8kg活性炭，封闭投料口，缓慢升温，计时保温40分钟，趁热过滤至复合罐内，过滤温度为58℃，过滤完毕，再升温至回流搅拌0.5小时，再缓慢滴加环己胺，保温反应0.5小时，58℃即可甩滤。
(3)脱醇工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃罐内抽入150kg甲苯启动搅拌，投入50kg复盐，封闭投料口，打开回流冷凝器冷水截门，缓慢升温至110℃，在回流一段时间后，温度自行下降，此时即排放低沸物，当温度再回升至108℃时停放，这样可反复几次将低沸点放净为止，从停放低沸物开始记时，维持温度为109-110℃反应2小时，反应完毕，放冷至25℃，进行离心甩滤，得白色或类白色格列本脲粗品。
(4)精制工艺过程：
在干燥洁净的500L搪玻璃罐内抽入300kg乙醇，启动搅拌，投入粗品50kg，待粗品分散开来，再缓慢加入液碱使其全部溶解，再加活性炭，封闭投料口，开始升温，待温度升至60℃，趁热压滤，压滤完毕，开始加液酸冰醋酸析出结晶。中和完毕，降温至10℃，开始甩滤，甩滤后干燥得到成品。
实施例4
(1)二缩工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃罐内抽入96kg丙酮，再投入50Kg磺酰胺，再抽入10kg氯甲酸乙酯，然后滴加氨水时温度逐渐上升。滴毕，开始甩滤，母液抽入转移罐内，待回收丙酮，滤饼再进行酸化。
酸化：向500L搪玻璃罐内加入水400L，启动搅拌，将滤饼投入罐内搅拌0.5小时，待全部溶解或分散后，于40℃缓慢地向酸化罐内滴加硫酸。滴加完毕后进行甩滤，滤饼用水冲洗得类白色胺脂。
(2)复合工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃缸内抽入100kg丙酮，启动搅拌，投入50kg胺酯，加入0.8kg活性炭，封闭投料口，缓慢升温，计时保温40分钟，趁热过滤至复合罐内，过滤完毕，再升温至回流搅拌0.5小时，再缓慢滴加环己胺，保温反应0.5小时，58℃即可甩滤。
(3)脱醇工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃罐内抽入150kg甲苯启动搅拌，投入50kg复盐，封闭投料口，打开回流冷凝器冷水截门，缓慢升温至110℃，在回流一段时间后，温度自行下降，此时即排放低沸物，当温度再回升至108℃时停放，这样可反复几次将低沸点放净为止，从停放低沸物开始记时，维持温度为109-110℃反应2小时，反应完毕，放冷至25℃，进行离心甩滤，得白色或类白色格列本脲粗品。
(4)精制工艺过程：
在干燥洁净的500L搪玻璃罐内抽入300kg乙醇，启动搅拌，投入粗品50kg，待粗品分散开来，再缓慢加入氨水使其全部溶解，再加活性炭，封闭投料口，开始升温，待温度升至60℃，趁热压滤，压滤完毕，开始加甲酸析出结晶，中和完毕，降温至10℃，开始甩滤，甩滤后干燥得到成品。
实施例5
(1)二缩工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃罐内抽入96kg四氢呋喃，再投入50Kg磺酰胺，再抽入10kg氯甲酸乙酯，然后滴加氨水时温度逐渐上升。滴毕，开始甩滤，母液抽入转移罐内，待回收四氢呋喃，滤饼再进行酸化。
酸化：向500L搪玻璃罐内加入水400L，启动搅拌，将滤饼投入罐内搅拌0.5小时，待全部溶解或分散后，于40℃缓慢地向酸化罐内滴加硫酸。滴加完毕后进行甩滤，滤饼用水冲洗得类白色胺脂。
(2)复合工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃缸内抽入100kg丙酮，启动搅拌，投入50kg胺酯，加入0.8kg活性炭，封闭投料口，缓慢升温，计时保温40分钟，趁热过滤至复合罐内，过滤完毕，再升温至回流搅拌0.5小时，再缓慢滴加环己胺，保温反应0.5小时，58℃即可甩滤。
(3)脱醇工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃罐内抽入150kg甲苯启动搅拌，投入50kg复盐，封闭投料口，打开回流冷凝器冷水截门，缓慢升温至110℃，在回流一段时间后，温度自行下降，此时即排放低沸物，当温度再回升至108℃时停放，这样可反复几次将低沸点放净为止，从停放低沸物开始记时，维持温度为109-110℃反应2小时，反应完毕，放冷至25℃，进行离心甩滤，得白色或类白色格列本脲粗品。
(4)精制工艺过程：
在干燥洁净的500L搪玻璃罐内抽入300kg乙醇，启动搅拌，投入粗品50kg，待粗品分散开来，再缓慢加入氨水使其全部溶解，再加活性炭，封闭投料口，开始升温，待温度升至60℃，趁热压滤，压滤完毕，开始加甲酸析出结晶，中和完毕，降温至10℃，开始甩滤，甩滤后干燥得到成品。
实施例6
(1)二缩工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃罐内抽入96kg丙酮，再投入50Kg磺酰胺，再抽入10kg氯甲酸乙酯，然后滴加氨水时温度逐渐上升。滴毕，开始甩滤，母液抽入转移罐内，待回收丙酮，滤饼再进行酸化。
酸化：向500L搪玻璃罐内加入水400L，启动搅拌，将滤饼投入罐内搅拌0.5小时，待全部溶解或分散后，于40℃缓慢地向酸化罐内滴加硫酸。滴加完毕后进行甩滤，滤饼用水冲洗得类白色胺脂。
(2)复合工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃缸内抽入100kg乙酸乙酯，启动搅拌，投入50kg胺酯，加入0.8kg活性炭，封闭投料口，缓慢升温，计时保温40分钟，趁热过滤至复合罐内，过滤完毕，再升温至回流搅拌0.5小时，再缓慢滴加环己胺，保温反应0.5小时，58℃即可甩滤。
(3)脱醇工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃罐内抽入150kg甲苯启动搅拌，投入50kg复盐，封闭投料口，打开回流冷凝器冷水截门，缓慢升温至110℃，在回流一段时间后，温度自行下降，此时即排放低沸物，当温度再回升至108℃时停放，这样可反复几次将低沸点放净为止，从停放低沸物开始记时，维持温度为109-110℃反应2小时，反应完毕，放冷至25℃，进行离心甩滤，得白色或类白色格列本脲粗品。
(4)精制工艺过程：
在干燥洁净的500L搪玻璃罐内抽入300kg乙醇，启动搅拌，投入粗品50kg，待粗品分散开来，再缓慢加入氨水使其全部溶解，再加活性炭，封闭投料口，开始升温，待温度升至60℃，趁热压滤，压滤完毕，开始加甲酸析出结晶，中和完毕，降温至10℃，开始甩滤，甩滤后干燥得到成品。
实施例7
(1)二缩工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃罐内抽入96kg二氧六环，再投入50Kg磺酰胺，再抽入10kg氯甲酸乙酯，然后滴加氨水时温度逐渐上升，滴毕，开始甩滤，母液抽入转移罐内，待回收二氧六环，滤饼再进行酸化。
酸化：向500L搪玻璃罐内加入水400L，启动搅拌，将滤饼投入罐内搅拌0.5小时，待全部溶解或分散后，于25℃缓慢地向酸化罐内滴加硫酸，滴加完毕后进行甩滤，滤饼用水冲洗得类白色胺脂。
(2)复合工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃缸内抽入100kg四氢呋喃，启动搅拌，投入50kg胺酯，加入0.8kg活性炭，封闭投料口，缓慢升温，计时保温40分钟，趁热过滤至复合罐内，过滤温度为58℃，过滤完毕，再升温至回流搅拌0.5小时，再缓慢滴加环己胺，保温反应0.5小时，58℃即可甩滤。
(3)脱醇工艺过程：
向干燥洁净的200L搪玻璃罐内抽入150kg甲苯启动搅拌，投入50kg复盐，封闭投料口，打开回流冷凝器冷水截门，缓慢升温至110℃，在回流一段时间后，温度自行下降，此时即排放低沸物，当温度再回升至108℃时停放，这样可反复几次将低沸点放净为止，从停放低沸物开始记时，维持温度为109-110℃反应2小时，反应完毕，放冷至25℃，进行离心甩滤，得白色或类白色格列本脲粗品。
(4)精制工艺过程：
在干燥洁净的500L搪玻璃罐内抽入300kg乙醇，启动搅拌，投入粗品50kg，待粗品分散开来，再缓慢加入液碱使其全部溶解，再加活性炭，封闭投料口，开始升温，待温度升至60℃，趁热压滤，压滤完毕，开始加液酸冰醋酸析出结晶。中和完毕，降温至10℃，开始甩滤，甩滤后干燥得到成品。