一种米力农的制备方法与流程

本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种米力农的制备方法及应用。

背景技术：

米力农(Milrinone)是2-甲基-6-氧-1，6-二氢-3，4′双吡啶-5甲腈的通用名称，其结构如下：

米力农最早由美国Sterling公司研制开发成功，1987年首次在美国被FDA批准，1992年在美国正式上市，随后在英国、法国、德国、荷兰和比利时等国家上市销售。

本品是磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农(Amrinone)的同系药物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。但其作用较氨力农强10～30倍。耐受性较好。本品正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷(CAMP)浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。

目前已有多篇文献和专利报道米力农的合成工艺，现有工艺总体来说是可分为两类方法：第一类方法是以4-甲基吡啶为起始原料，制备出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，然后通过“一锅煮”的方法先后和原甲酸三乙酯、氰基乙酰胺反应得到米力农粗品，再通过重结晶得到注射级的精品米力农。此类方法如反应路线1，其第一步可以通过2条路径实现，第1条路径是使用的苯基锂，但其对水要求严格，反应条件苛刻，生产成本高，而且在反应过程中有生成毒性较大的苯的风险，因此不适合工业化生产。第2条路径和乙酰氯在室温下反应16小时，虽然反应条件较温和，但是反应时间过长。同时后处理中用饱和碳酸钠调节体系pH值，发现需要消耗大于10倍量反应体积的水相，致使操作困难，整个反应后处理中用到3次萃取、减压浓缩，后处理较繁琐。

第二类方法如路线2，同样以4-甲基吡啶为起始原料，制备出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，然后再以丙二腈和原甲酸三乙酯为原料制备出乙氧基亚甲基丙二腈，最后将1-(4-吡啶基)-2-丙酮和乙氧基亚甲基丙二腈反应制备出米力农粗品，同样通过重结晶得到精品米力农。此方法需要3步反应制备出米力农，并且最后一步反应收率较低只有34％，相对于其他路线的70％的收率而言没有任何竞争优势可言，且制得的米力农带色发红，精制不能清除。

技术实现要素：

本发明的目的是在现有技术的基础上克服不足之处，提供一种新的米力农制备工艺。该工艺操作简单高效，反应条件温和，安全性强，易于控制，收率较高，适于工业化生产。

本发明的制备方法，包括如下步骤：

(1)氮气保护下，4-甲基吡啶(SM)与二异丙胺、正丁基锂的溶液混合后，加入乙酸乙酯和六甲基磷酰三胺(HMPA)，低温下反应完毕，经盐酸淬灭、萃取浓缩后精馏得到结构式Ⅰ所示的化合物1-(4-吡啶基)-2-丙酮，具体反应式如下：

(2)式Ⅰ的化合物与乙酸、原甲酸三乙酯混合后，加入乙酸酐，室温反应后减压浓缩得到结构式Ⅱ所示的化合物1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮，具体反应式如下：

(3)式Ⅱ的化合物和氰基乙酰胺在碱性条件下环合，得到结构式Ⅲ所示的的化合物米力农，具体反应式如下：

所述的步骤(1)中的溶剂为四氢呋喃或乙醚。

所述的步骤(1)中的反应温度为0～25℃，反应时间为2～4h。

所述的步骤(1)中的精馏收集温度段为110～180℃。

所述的步骤(1)中的4-甲基吡啶(SM)、二异丙胺、正丁基锂、乙酸乙酯和六甲基磷酰三胺(HMPA)的重量体积比为17ml：24ml：74g：25ml：2ml，其中正丁基锂为2.0M正丁基锂溶液。

所述的步骤(2)中的反应温度为15～30℃，反应时间为12～24h。

所述的步骤(2)中的1-(4-吡啶基)-2-丙酮、乙酸、原甲酸三乙酯和乙酸酐的重量体积比为9g：16ml：16ml：17ml。

所述的步骤(3)中反应温度为回流反应。

所述的步骤(3)中的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾。

所述的步骤(3)中的氰基乙酰胺与1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮的重量比为1：10或1：12。

本发明是针对现有米力农制备路线的工艺进行改进，克服了原有的合成路线中-78℃的苛刻反应条件以及产生苯的风险，反应后处理中需要用到大量的饱和碳酸钠来调节体系pH值，同时萃取减压浓缩次数太多，操作繁琐，不利于其工业化生产等问题，本工艺将第一步反应缩短到2～4h。第二步反应直接在室温下进行，反应条件温和，反应完毕直接减压蒸馏得到产物，革除了价格昂贵的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，以原甲酸三乙酯为缩合反应物，降低了原料成本，所得产物也无须提纯。第三步在碱性条件下与氰基乙酰胺环合，直接能够制备白色至微黄色的米力农，经一次精制即可得到符合注射用的米力农原料药(HPLC纯度：99.9％)。本发明的工艺节省了劳动力成本和原料成本，提高了效率，同时简便了操作上的难度，且没有降低目标产物的纯度和收率，可以很方便得实现工业化生产。

附图说明

图1为实施例1米力农HPLC纯度；

图2为实施例2米力农HPLC纯度。

具体实施方式

现结合实施例，对本发明作进一步阐述。

实施例1

本实施例中，米力农的制备方法包括如下步骤：

1)氮气保护下，将120ml四氢呋喃和24ml二异丙胺加入反应瓶中，降温至20℃以下，加入74g的2.0M正丁基锂溶液，加毕，0～5℃搅拌20min。逐滴加入17ml 4-甲基吡啶，然后再加入2ml六甲基磷酰三胺，加毕，0～5℃搅拌1h。再加入25ml乙酸乙酯，升温至25℃搅拌1.5h，降温至0℃，滴加盐酸32ml，滴毕，40℃减压浓缩除去溶剂，加入适量水和二氯甲烷，提取有机相，萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去有机溶剂得棕色液体，进行蒸馏，收集110～180℃的馏分，称重9.2g，收率39％，即1-(4-吡啶基)-2-丙酮。

2)1-(4-吡啶基)-2-丙酮9g，乙酸16ml，原甲酸三乙酯16ml加入反应瓶中，降温至0～5℃后，加入17ml乙酸酐30℃下搅拌12h，40℃下减压蒸馏至无液体流出，称重12.1g，收率95％，浓缩物即为1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮。

3)将210ml甲醇和50g 30％甲醇钠混合加热至溶解，加入氰基乙酰胺1g，再加入1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮12g，加热回流1.5h。冷却至0～5℃搅拌析晶，过滤，滤饼用适量甲醇打浆得淡黄色固体，淡黄色固体溶于水中，乙酸调节pH至中性，抽滤，水、乙醇洗滤饼，80℃真空干燥得类白色米力农粗品9.4g，收率71％。

9g米力农粗品溶于90ml N,N-二甲基甲酰胺中，加热至全溶，加入0.45g活性炭，趁热过滤，滤液中加入90ml热水，缓慢降至室温，抽滤，水、乙醇洗滤饼，80℃真空干燥得类白色米力农精品7.5g，收率83％。

实施例2

本实施例中，米力农的制备方法包括如下步骤：

1)制备1-(4-吡啶基)-2-丙酮，包括以下步骤：

氮气保护下，将120ml乙醚和24ml二异丙胺加入反应瓶中，降温至20℃以下，加入74g的2.0M正丁基锂溶液，加毕，0～5℃搅拌20min。逐滴加入17ml 4-甲基吡啶，然后再加入2ml六甲基磷酰三胺，加毕，0～5℃搅拌1h。再加入25ml乙酸乙酯，升温至20℃搅拌2.5h，降温至0℃，滴加盐酸32ml，滴毕，40℃减压浓缩除去溶剂，加入适量水和乙酸乙酯，提取有机相，萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去有机溶剂得棕色液体，进行蒸馏，收集110～180℃的馏分，称重9.5g，收率40％，即1-(4-吡啶基)-2-丙酮。

2)1-(4-吡啶基)-2-丙酮9g，乙酸16ml，原甲酸三乙酯16ml加入反应瓶中，降温至0～5℃后，加入17ml乙酸酐15℃下搅拌24h，40℃下减压蒸馏至无液体流出，称重11.9g，收率93％，浓缩物即为1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮。

3)将180ml甲醇和50g 30％乙醇钠混合加热至溶解，加入氰基乙酰胺1g，再加入1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮10g，加热回流1.5h。冷却至0～5℃搅拌析晶，过滤，滤饼用适量甲醇打浆得淡黄色固体，淡黄色固体溶于水中，乙酸调节pH至中性，抽滤，水、乙醇洗滤饼，80℃真空干燥得类白色米力农粗品7.5g，收率68％。

7g米力农粗品溶于70ml N,N-二甲基甲酰胺中，加热至全溶，加入0.35g活性炭，趁热过滤，滤液中加入70ml热水，缓慢降至室温，抽滤，水、乙醇洗滤饼，80℃真空干燥得类白色米力农精品5.6g，收率80％。