胺碘酮杂质G的合成方法及胺碘酮杂质G的应用与流程

本发明涉及化学合成
技术领域：
，尤其是涉及一种胺碘酮杂质G的合成方法及胺碘酮杂质G的应用。
背景技术：
：胺碘酮，又称安碘达隆，其英文名称为Amiodarone。胺碘酮属于III类抗心律失常药，口服适用于房性早搏及室性早搏；对反复性阵发性室上性心动过速、心房颤动、心房扑动、室性心动过速及室颤可防止反复发作，也可防止预激综合征伴室上性心律失常的发作及心房颤动或心房扑动电转复后的维持治疗。胺碘酮的质量标准在多国药典中均中有所记载，英国药典更是明确指出了胺碘酮杂质G的具体结构。现有技术中，已经公开了多种胺碘酮质量控制的检测方法，以检测包括胺碘酮杂质G在内的多种杂质的含量。但是现有技术中，尚未公开胺碘酮杂质G的高效合成方法。胺碘酮杂质G是胺碘酮质量控制中非常重要的杂质，对胺碘酮杂质的相关研究意义重大。因此，提供一种胺碘酮杂质G的高效合成方法，能够弥补现有技术中的不足，为胺碘酮的质量控制提供合格、廉洁、易得的对照品，为安全用药提供重要的指导意义。因此，特提出本发明。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种胺碘酮杂质G的合成方法，以缓解现有技术中的不足，从而为胺碘酮杂质G的质量控制提供杂质对照品。本发明提供了一种胺碘酮杂质G的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：(1)在惰性气体保护下，式I所示结构的化合物和正丁基锂，在反应介质中进行第一反应；(2)待所述第一反应结束后，向所述第一反应的反应液中，加入式II所示结构的化合物，进行第二反应，得到式III所示结构的化合物，即胺碘酮杂质G，所述胺碘酮杂质为式III所示结构的化合物。进一步的，步骤(2)中，所述第二反应中还加入催化剂，所述催化剂为无水三氯化铁。进一步的，步骤(1)中，所述反应介质为四氢呋喃。进一步的，步骤(1)中，所述第一反应的反应温度为-70℃以下。进一步的，步骤(1)中，所述惰性气体为氮气或者氩气。进一步的，步骤(2)中，所述第二反应的反应温度为-70～25℃。进一步的，所述式I所示结构的化合物和所述式II所示结构的化合物的质量比为1.8～2.2:0.8～1.2，优选2:1。进一步的，步骤(1)中，所述第一反应的反应时间为10～30min。进一步的，步骤(2)中，所述第二反应的反应时间为2～6h。另外本发明的另一目的在于提供一种按照所述的合成方法合成的所述胺碘酮杂质G在制备胺碘酮杂质对照品中的应用，以为胺碘酮的质量控制提供杂质对照品。本发明提供的胺碘酮杂质G的合成方法以式I和式II所示结构的化合物为原料，制备得到纯度高、结构正确的胺碘酮杂质G。该合成方法成本低、产率高、操作简单。另外，本发明提供了按照所述方法合成的胺碘酮杂质G制备胺碘酮杂质对照品中的应用，为胺碘酮的质量控制提供了合格、廉价、易得的杂质对照品。附图说明为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为本发明实施例1合成的产物的氢谱图。具体实施方式下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明提供了一种胺碘酮杂质G的合成方法，包括以下步骤：(1)在惰性气体保护下，式I所示结构的化合物和正丁基锂，在反应介质中进行第一反应；(2)待第一反应结束后，向第一反应的反应液中，加入式II所示结构的化合物，进行第二反应，得到式III所示结构的化合物，即胺碘酮杂质G。其中，式I所示结构的化合物，化学名称为：3-溴-2-(1-甲氧基丁基)苯并呋喃；式II所示结构的化合物，化学名称为：4-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3,5-二碘苯甲酰氯。需要注意的是，本发明提供的合成方法需要在无水条件下进行。在一个优选的实施方式中，步骤(2)还包括对反应生成的式III所示结构的化合物的纯化，具体为：第二反应结束后，将反应液过滤，滤液减压浓缩，将浓缩物用HPLC纯化，纯化后的物质继续浓缩干燥得到的物质即为式III所示结构的化合物，即胺碘酮杂质G。在另一个优选的实施方式中，式I所示结构的化合物和式II所示结构的化合物的质量比为1.8～2.2:0.8～1.2，优选2:1。在另一个优选的实施方式中，式I所示结构的化合物、四氢呋喃、式II所示结构的化合物、无水三氯化铁的质量体积比为27～33:300～600:12～18:0.5～1.5(g:mL:g:g)，例如可以为27:300:12:0.5(g:mL:g:g)、33:600:18:1.5(g:mL:g:g)、28:400:14:0.8(g:mL:g:g)、32:500:16:1.2(g:mL:g:g)或者30:450:15:1(g:mL:g:g)，其中优选为30:450:15:1(g:mL:g:g)。在另一个优选的实施方式中，正丁基锂为正丁基锂的四氢呋喃溶液。另外，本发明中涉及的化合物的中英文对照如表1所示：表1化合物缩写对照表英文缩写中文名称THF四氢呋喃MTBE甲基叔丁基醚n-BuLi正丁基锂PE石油醚EA乙酸乙酯NaH氢化钠DCM二氯甲烷ACN乙腈HAc醋酸H5IO6高碘酸Cs2CO3碳酸铯DMFN,N-二甲基甲酰胺SOCl2氯化亚砜原料合成本发明所用的原料：式I所示结构的化合物及式II所示结构的化合物，均由发明人自主合成，合成方法如下。1.式I所示结构的化合物的合成路线步骤一：将30g2,3-苯并呋喃加入到100ml三口瓶中，加入300mlTHF，冷却到-65℃，滴加100ml2.5M的正丁基锂，控温小于-60℃，加完控温小于65℃反应1h。然后滴加9g正丁醛的THF溶液，控温小于-60℃，加完反应半小时。TLC点板显示反应完全，其中TLC展开剂为PE：EA＝3：1。将反应液倒入到300ml水中，用MTBE萃取(500mlMTBE萃取两次)，有机相干燥旋干，得到40g棕色油，即为式M1-1所示结构的化合物，收率为83％。步骤二：将40g式M1-1所示结构的化合物，加入到1L三口瓶中，加入500mlDMF，冷却到10℃，分批次加入10g氢化钠，控温小于20℃，加完后，在20℃反应20min，滴加44g碘甲烷，控温小于20℃，加完20℃反应0.5h。TLC点板显示反应完全，其中TLC展开剂为PE：EA＝10：1。将反应液倒入到2L水中，用MTBE萃取(500mlMTBE萃取两次)，有机相干燥选干，得到40g棕色油，即为式M1-2所示结构的化合物，收率为93％。步骤三：将40g式M1-2所示结构的化合物，加入到1L三口瓶中，加入200mlDCM和200ml乙腈，加入40gN-溴代琥珀酰亚胺，室温反应过夜。TLC点板显示反应完全，其中TLC展开剂为PE：EA＝10：1。反应液加硅胶旋干过柱(PE)，得到40g淡黄色固体，即为式I所示结构的化合物，收率为72％。2.式II所示结构的化合物的合成路线步骤一：将30.4g对羟基苯甲酸甲酯，加入到2L单口瓶中，加入1L醋酸、500ml水、42.8g高碘酸和66.4g碘化钾，60℃反应过夜。TLC点板显示反应完全，其中TLC展开剂为PE：EA＝5：1。将反应液冷却到室温，加入到2L水中，过滤，固体用红外灯干燥，得到80g黄色固体，即为式M2-1所示结构的化合物，收率为99％。步骤二：将20.8g式M2-1所示结构的化合物，加入到1L三口瓶中，加入500mlDMF和40.6g碳酸铯，室温反应10min，然后分批次加入11.1gN,N-二乙基氯乙胺盐酸盐，加完后室温反应过夜。TLC点板显示反应完全，其中TLC展开剂为PE：EA＝0：1。将反应液倒入到2L水中，加入500mlEA，搅拌10min过滤，滤液分液，有机相用醋酸水溶液洗一遍，所得水相再用碳酸钾调PH＝8，然后用EA萃取(200mlEA萃取两次)，有机相选干，得到5g浅棕色油，即为式M2-2所示结构的化合物，收率为20％。步骤三：将5gM4加入到250ml单口瓶中，加入30ml浓盐酸，100℃反应过夜，将反应液冷却到室温，加入20mlEA，搅拌10min，过滤，固体用红外灯干燥。将所得酸加入到250ml单口瓶中，加入50ml二氯乙烷，然后加入8g氯化亚砜和0.5mlDMF，升温到80℃回流反应三小时。反应液直接选干，加入20mlEA打浆，过滤，固体用旋转蒸发仪蒸干，得到4g浅棕色固体，即为式II所示结构的化合物，收率为80％。为了有助于更清楚的理解本发明的内容，现结合具体实施例及对比例详细介绍如下：如未明确指出，本发明所用的试剂为常用试剂，购自于市场，所涉及的室温为25℃。实施例1向250mL三口瓶中加入90mL四氢呋喃和6g式I所示结构的化合物加入，氮气保护，冷却到-70℃，滴加10mL2.5mol/L的正丁基锂溶液，滴加时需保证控制温度小于-65℃，加完后在-70℃反应10min。然后加入3g式II所示结构的化合物和0.2g无水氯化铁，然后回到室温反应2h。对反应结束后的反应液进行纯化，用旋转蒸发仪减压浓缩干，设置压强为0.09Mpa，浓缩温度为35℃，浓缩后的溶液用HPLC分离纯化，HPLC的具体参数设置如下：色谱柱：DAC100-10C18流动相：A相，0.1％甲酸；B相，甲醇流速：150mL/min检测波长：240nm梯度设置：时间(min)0105080B相(％)204090100产物的出峰时间在50min左右，取产物峰对应的溶液用旋转蒸发仪减压浓缩，设置压强为0.09Mpa，浓缩温度为40℃，最终得到3.1g浅棕色油状物，即为胺碘酮杂质G，产率为77.7％。图1所示为实施例1得到的胺碘酮杂质G的氢谱图，确定了目标产物。实施例2向250mL三口瓶中加入67mL四氢呋喃和6g式I所示结构的化合物加入，氮气保护，冷却到-70℃，滴加10mL2.5mol/L的正丁基锂溶液，滴加时需保证控制温度小于-65℃，加完后在-70℃反应10min。然后加入2.7g式II所示结构的化合物和0.1g无水氯化铁，然后回到室温反应2h。按照实施例1中提供的纯化方法，对反应液进行HPLC纯化、减压浓缩，最终得到2.7g浅棕色油状物，即为胺碘酮杂质G，产率为75％。实施例3向250mL三口瓶中加入109mL四氢呋喃和6g式I所示结构的化合物加入，氮气保护，冷却到-70℃，滴加10mL2.5mol/L的正丁基锂溶液，滴加时需保证控制温度小于-65℃，加完后在-70℃反应10min。然后加入3.3g式II所示结构的化合物和0.27g无水氯化铁，然后回到室温反应2h。按照实施例1中提供的纯化方法，对反应液进行HPLC纯化、减压浓缩，最终得到3.3g浅棕色油状物，即为胺碘酮杂质G，产率为75.2％。对比例1向250mL三口瓶中加入40mL四氢呋喃和6g式I所示结构的化合物加入，氮气保护，冷却到-70℃，滴加10mL2.5mol/L的正丁基锂溶液，滴加时需保证控制温度小于-65℃，加完后在-70℃反应10min。然后加入1g式II所示结构的化合物和0.2g无水氯化铁，然后回到室温反应2h。按照实施例1中提供的纯化方法，对反应液进行HPLC纯化、减压浓缩，最终得到0.4g浅棕色油状物，即为胺碘酮杂质G，产率为30％。对比例2向500mL三口瓶中加入180mL四氢呋喃和3g式I所示结构的化合物加入，氮气保护，冷却到-70℃，滴加5mL2.5mol/L的正丁基锂溶液，滴加时需保证控制温度小于-65℃，加完后在-70℃反应10min。然后加入6g式II所示结构的化合物和0.03g无水氯化铁，然后回到室温反应2h。按照实施例1中提供的纯化方法，对反应液进行HPLC纯化、减压浓缩，最终得到4.6g浅棕色油状物，即为胺碘酮杂质G，产率为32.2％。为了更清楚的比较，将实施例1-3和对比例1-2的变量和实验结果列于表2：表2实施例1-3及对比例1-2的变量及产率式I所示结构的化合物：四氢呋喃：式II所示结构的化合物：无水三氯化铁产率实施例130:450:15:1(g:mL:g:g)77.7％实施例227:300:12:0.5(g:mL:g:g)75％实施例333:600:18:1.5(g:mL:g:g)75.2％对比例130:200:5:1(g:mL:g:g)30％对比例210:600:20:0.1(g:mL:g:g)32.2％实施例4向250mL三口瓶中加入90mL四氢呋喃和6g式I所示结构的化合物加入，氮气保护，冷却到-70℃，滴加10mL2.5mol/L的正丁基锂溶液，滴加时需保证控制温度小于-65℃，加完后在-75℃反应10min。然后加入3g式II所示结构的化合物和0.2g无水氯化铁，然后回到室温反应2h。按照实施例1中提供的纯化方法，对反应液进行HPLC纯化、减压浓缩，最终得到3.1g浅棕色油状物，即为胺碘酮杂质G，产率为80.2％。对比例3向250mL三口瓶中加入90mL四氢呋喃和6g式I所示结构的化合物加入，氮气保护，冷却到-70℃，滴加10mL2.5mol/L的正丁基锂溶液，滴加时需保证控制温度小于-65℃，加完后在-60℃反应10min。然后加入3g式II所示结构的化合物和0.2g无水氯化铁，然后回到室温反应2h。按照实施例1中提供的纯化方法，对反应液进行HPLC纯化、减压浓缩，最终得到3.1g浅棕色油状物，即为胺碘酮杂质G，产率为10.0％。为了更清楚的比较，将实施例1、4和对比例3的变量和实验结果列于表3：表3实施例1、4及对比例3的变量及产率第一反应温度产率实施例1-70℃77.7％实施例4-75℃80.2％对比例3-60℃10.0％对比例4向250mL三口瓶中加入90mL乙醚和6g式I所示结构的化合物加入，氮气保护，冷却到-70℃，滴加10mL2.5mol/L的正丁基锂溶液，滴加时需保证控制温度小于-65℃，加完后在-60℃反应10min。然后加入3g式II所示结构的化合物和0.2g无水氯化铁，然后回到室温反应2h。按照实施例1中提供的纯化方法，对反应液进行HPLC纯化、减压浓缩，最终得到0.2g浅棕色油状物，即为胺碘酮杂质G，产率为5.0％。对比例5向250mL三口瓶中加入90mL环己烷和6g式I所示结构的化合物加入，氮气保护，冷却到-70℃，滴加10mL2.5mol/L的正丁基锂溶液，滴加时需保证控制温度小于-65℃，加完后在-60℃反应10min。然后加入3g式II所示结构的化合物和0.2g无水氯化铁，然后回到室温反应2h。按照实施例1中提供的纯化方法，对反应液进行HPLC纯化、减压浓缩，最终得到0.3g浅棕色油状物，即为胺碘酮杂质G，产率为7.5％。为了更清楚的比较，将实施例1和对比例4、5的变量和实验结果列于表4：表4实施例1及对比例4、5的变量及产率溶剂产率实施例1四氢呋喃77.7％对比例4乙醚5.0％对比例5环己烷7.5％对比例6向250mL三口瓶中加入90mL四氢呋喃和6g式I所示结构的化合物加入，氮气保护，-70℃反应10min。然后加入3g式II所示结构的化合物和0.2g无水氯化铁，然后回到室温反应2h。按照实施例1的HPLC方法对反应液进行处理，HPLC结果显示，并没有明显的产物峰出现，表明按照对比例1提供的方法，不能合成目标产物。为了更清楚的比较，将实施例1和对比例6的变量和实验结果列于表5：表5实施例1及对比例6的变量及产率试剂产率实施例1正丁基锂77.7％对比例6—0％以上实验表明，本发明提供的胺碘酮杂质G的合成方法，在正丁基锂的作用下，以式I所示结构的化合物及式II所示结构的化合物为原料，选用合适的反应介质、反应条件及反应剂量，高效的合成了结构正确的胺碘酮杂质G。本发明提供的合成方法操作简单、产率高，具有极大的商业价值和市场前景。另外，按照本发明提供的合成方法获得的胺碘酮杂质G能够用于制备胺碘酮杂质对照品，为胺碘酮的质量控制提供了廉价、易得的对照品。最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。当前第1页1 2 3