雷美替胺中间体的制备方法与流程

本发明属于药物合成化学技术领域。

背景技术：

雷美替胺,化学名为(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基-)乙基]丙酰胺，其结构式为：

。

雷美替胺（Ramelteon, Rozerem^TM）是由日本武田公司研发，并于2005年7月22日通过美国FDA批准上市的口服催眠药物，是第1个应用于临床治疗失眠的褪黑激素受体激动剂，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。雷美替胺是近35年中首个新治疗作用机制的失眠，不具有成瘾性。目前，市场上的抗失眠药物主要有两种：苯二氮卓类药物和非苯二氮卓类药物。其中，苯二氮卓类药物主要有地西泮、氟西泮、三唑仑等，非苯二氮卓类药物主要有唑吡坦、扎来普隆等。虽然这些药物的临床效果明显，但是研究表明，这些药物的长期服用会导致药物依赖性和成瘾性的发生。所以，非成瘾性的抗失眠药物的研究成为失眠治疗领域的一个研究热点。

技术实现要素：

本发明是在大量实验的基础上开发出的一种常压制备雷美替胺中间体(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基-)乙胺盐酸盐的方法。本发明以6,7-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-酮为原料经witting反应和常压氢化后，得到外消旋的(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基-)乙胺盐酸盐，有效的避免高压氢化的危险性和对设备要求高的不足，适合工业化大规模生产。

本发明的具体技术方案如下：

。

所述步骤（a）中包括以下步骤：

将制得的（2）与溶剂混合，加入10%Pd/C和酸，在常温常压下反应5h得到外消旋的雷美替胺中间体；其中反应溶剂为甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种，优选甲醇。所用酸为浓盐酸、冰醋酸或三氟乙酸中的一种；优选浓盐酸，其与化合物（2）的比例为1:1～5:1。

本发明步骤简单，条件温和，收率较好，副产物少，产品纯度高，且不需要高温高压等难于控制的反应条件，适合工业化大规模生产。

说明书附图1：1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基-）乙胺盐酸盐的¹H NMR图谱。

具体实施方式：

实施例1

室温下，将50.0g 6,7-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-酮和1425ml的甲醇加入2000ml单口瓶中，再加入65.0g的无水甲酸钠，搅拌15min后，滴加2-(二乙氧基磷酸基)乙腈。TLC检测至化合物（1）反应完全，加入700ml去离子水，搅拌、抽滤，滤饼为化合物（2）。

实施例2

将4.0g化合物（2）和40ml甲醇加入100ml三口瓶中，在氮气份下，加入0.2g Raney Ni和4ml的冰醋酸。开启搅拌，改换通氢气；常温常压下反应约10h后，体系内气体经氮气置换后，过滤，滤液浓缩得4.3g中间体（3），收率：88.5%。[M+H]=204.2。

实施例3

将20.0g化合物（2）和400ml甲醇加入1L三口瓶中，在氮气份下，加入4.0g 10%Pd/C和20ml的浓盐酸。开启搅拌，改换通氢气；常温常压下反应约5h后，体系内气体经氮气置换后，过滤，滤液浓缩得22.8g中间体（3），收率：93.8%。[M+H]=204.2。