预防和治疗听力损失的方法和组合物与流程

文档序号：14644030发布日期：2018-06-08 20:43阅读：344来源：国知局

本申请要求于2015年6月18日提交的美国临时申请第62/181,755号的权益，其通过引用整体并入本文。

关于联邦资助研究的声明

本发明是依据海军研究办公室(ONR)授予的研究资助号N000140911014、N000141210191、N000141210775和N000141612315，以及美国国立卫生研究院(NIH)授予的研究资助号DC006471、DC013879、DC015010和CA21765，在美国政府的支持下做出的。美国政府拥有本发明的一定权利。

背景技术：

噪声性听力损失(NIHL)是最常见的感觉神经性听力损伤。世界卫生组织最近报道，世界各地有超过10亿的青少年和年轻人面临由喧闹的音乐引起的NIHL的风险(http：//www.cnn.com/2015/03/06/health/hearing-loss-loud-music/index.html)。急性或慢性过度声音刺激已经使超过四千万的美国劳工面临永久性听力损失的风险(Kopke等人(2007)听力研究226：114-125)。NIHL在军事环境中也很普遍，每年耗费的退伍军人(VA)赔偿金超过20亿美元。

取决于强度和持续时间，噪声性损伤引起两种类型的听力损失：永久性或暂时性阈移(PTS或TTS)。人可以在24-48小时内从TTS恹复，而PTS则是不可复原的。在机理上，过度声音刺激通过活性氧(ROS)的过量产生、线粒体损害、脂质过氧化作用、谷胱甘肽(GSH)损耗、再灌注损伤、谷氨酸盐的过度释放和/或通过细胞程序性死亡(PCD，细胞凋亡)和炎性途径的毛细胞损失和神经元损失引起听力损失(Kopke等人(2007)听力研究226：114-125)。这些细胞途径中的许多与涉及由顺铂化疗、抗生素和年龄引起的听力损失的那些重叠(Mukherjea等人(2011)药物发现的专家意见6：491-505；Schacht等人(2012)解剖学记录(Hoboken)295：1837-1850；Vu等人(2013)公共科学图书馆8：e54794。但是，不知道哪些已经确立的或新的途径是预防NIHL以及其它形式的耳毒性(例如顺铂引起的或化疗引起的听力损失、抗生素引起的听力损失和与年龄相关的听力损失)的关键。

已知顺铂对内耳的毛细胞表现出毒性作用。确实，已经报道在接受顺铂疗法的儿童中高频听力损失(＞8kHz)高达90％(Allen等人(1998年)耳鼻喉科头颈手术118：584-588)。其它临床上重要的和通常使用的药物也记录有耳毒性作用，包括髓袢利尿剂(Greenberg(2000)美国医学科学杂志319：10-24)、抗疟倍半萜内酯内过氧化物(例如青蒿素)(Toovey和Jamieson(2004)皇家热带医药和卫生学会事务98：261-267)、抗疟奎宁(Claessen等人(1998)热带医药和国际健康3：482-489)、水杨酸盐(Matz(1990)耳鼻喉科学年鉴副刊148：39-41)以及干扰素多肽(Formann等人(2004)美国肠胃病学杂志99：873-877)。

另外，对包括前庭和半规管的前庭系统的耳毒性表现为与平衡和方位相关的失调症。这些失调症包括(但不限于)诱导性或自发性眩晕、平衡失调、对晕动症的敏感性增加、恶心、呕吐、共济失调、内耳炎、振动幻视、眼球震颤、晕厥、头晕目眩、头昏眼花、跌倒增加、夜间行走困难、美尼尔氏症以及视觉跟踪和处理困难。

近些年大量的研究致力于鉴定可防止听力损失的小分子。所测试的小分子可基于它们的主要细胞功能被划分为3个不同的群组：1)抗氧化物和ROS清除剂，2)消炎药和3)细胞凋亡抑制剂。许多候选化合物目前处于临床前和临床试验中；大部分与抗氧化物、维生素和谷胱甘肽代谢相关，尽管它们的有效性仍不清楚。

尽管N-乙酰基半胱胺酸(NAC)在临床前和临床安全性研究中具有有希望的保护效果，但是在几个临床试验中它并未显示会预防NIHL(Kopke等人(2001)听力研究226：114-125；Tieu和Campbell(2013)耳鼻喉科学3：130)。D-蛋氨酸已经显示对NIHL的预防效果，但是仍需要在临床试验中进行测试(Muller和Barr-Gillespie(2015)药物发现的自然综述14：346-365；Oishi和Schacht(2011)急救药物的专家意见16235-245)。类似地，Ebelsen(SPI-1005)，一种通过谷胱甘肽过氧化酶类作用而具有抗氧化物活性的硒基有机化合物，已经在噪声引起的兴奋毒性研究中接受了针对TTS的测试，但是在临床试验中仍未被证实(参见“声音制药公司成功地完成了它的第一个SPI-1005的2期临床实验”(2013年11月5日)；Lynch和Kil(2005)当今药物发现10：1291-1298）。目前为止，尚未有药物经FDA批准用于防止NIHL和创伤性脑损伤(TBI)相关的听力损失。因此，仍存在对预防和治疗听力损失的组合物和方法的需要。

技术实现要素：

如本文所体现和广泛描述的，按照本发明的目的，本发明在一个方面涉及用于预防和治疗听力损伤的组合物和方法。

公开了治疗听力损伤的方法，所述方法包含给经诊断需要治疗听力损伤的对象施用治疗有效量的细胞周期依赖性激酶2(CDK2)抑制剂，或其药学上可接受的盐。

还公开了预防听力损伤的方法，所述方法包含以约0.001μM到约1.0x10⁴μM的量每三周至少给对象施用一次CDK2抑制剂或其药学上可接受的盐。

还公开了药物组合物，其包含：CDK2抑制剂或其药学上可接受的盐；以及以下群组中的一种或多种：(a)至少一种已知治疗听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；以及(b)至少一种已知预防听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。

还公开了药物组合物，其包含；CDK2抑制剂，其中所述CDK2抑制剂不是保罗酮衍生物，或其药学上可接受的盐；以及以下群组中的一种或多种：至少一种已知治疗听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；以及至少一种已知预防听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。

还公开了用于制造化合物的方法和用于制造用于药物组合物的化合物的方法。还公开了所述方法的产物。

还公开了制备药物组合物的方法，所述方法包含以下步骤：结合CDK2抑制剂或其药学上可接受的盐；以及以下群组中的一种或多种(a)至少一种已知治疗听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；(b)至少一种已知预防听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐，其中至少一种以有效量存在；以及药学上可接受的载体。

还公开了试剂盒，其包含CDK2抑制剂或其药学上可接受的盐；以及以下群组中的一种或多种；(a)至少一种已知治疗听力损伤的药剂；(b)至少一种已知预防听力损伤的药剂；(c)至少一种抗生素药剂；(d)至少一种化疗剂；(e)用于治疗听力损伤的说明书；以及(f)用于预防听力损伤的说明书。

还公开了试剂盒，其包含选自以下群组的化合物：

以及

或其药学上可接受的盐；以及以下群组中的一种或多种：(a)至少一种已知治疗听力损伤的药剂；(b)至少一种已知预防听力损伤的药剂；(c)至少一种抗生素药剂；(d)至少一种化疗剂；(e)用于治疗听力损伤的说明书；以及(f)用于预防听力损伤的说明书。

尽管可以用特定的法定类别(例如系统法定类别)对本发明的各方面进行描述和要求保护，但是这仅仅是为了方便起见，本领域技术人员将理解，可以用任何法定类别对本发明的每个方面进行描述和要求保护。除非清楚地另外指出，否则本文给出的任何方法或方面绝不应被理解为需要其步骤以特定的顺序进行。因此，在方法要求在权利要求书或说明书中没有明确地表明各步骤局限于特定顺序的情况下，在任何方面都绝不意在推断一个顺序。这对于任何可能的未表达的解释原则均成立，包括关于安排步骤或操作流程的逻辑主题、从语法组织或标点中得出的简单含义，或说明书中所述的多个方面的数量或类型。

附图说明

并入本说明书并构成本说明书一部分的附图说明几个方面，并且与说明书一起用来解释本发明的原理。

图1显示一个代表性的图示，其显示基于细胞的高通量筛选中生物活性化合物的活性百分比。

图2a-e显示使用Caspase-3/7 Glo分析和Promega Cell Titer Glo分析(CTG)确定的坎帕罗酮(化合物4)(图2a)、奥罗莫星II(化合物9)(图2b)、CDK2抑制剂II(化合物12)(图2c)、化合物3(图2d)以及化合物1(图2e)的代表性的剂量响应曲线。

图3A-G显示代表性的数据，该数据显示化合物4(图3A-E)、化合物g(奥罗莫星II或化合物9，图3F)和化合物12(CDK2抑制剂II或化合物12，图3G)防止耳蜗外植体中顺铂引起的毛细胞损失。

图4A-E显示代表性的数据，该数据显示化合物4防止斑马鱼侧线中顺铂引起的体内毛细胞损失。

图5显示坎帕罗酮防止小鼠中顺铂引起的体内毛细胞损失。5a区块显示实验示意图。同一个出生28天后的FVB野生型小鼠的任一耳朵以双盲方式经鼓膜注射(体积为5μL)化合物(坎帕罗酮250μM，在0.5％DMSO中)或者仅0.5％DMSO。2小时后，对小鼠用30mg/kg体重的顺铂进行腹膜内注射(IP)治疗，预期这会同样地损害两只耳朵中的OHC。5b区块表明，相对于DMSO对照物，经鼓膜注射14天后坎帕罗酮(Ken)在16kHz和32kHz显著降低顺铂(Cis)引起的ABR听力阈移。5c区块显示经鬼笔环肽和肌凝蛋白7a(其为耳蜗中的毛细胞特异性标记物)双重染色的代表性图像，并且表明经鼓膜注射14天后坎帕罗酮在32kHz区域防止顺铂引起的毛细胞损失。5d区块表明坎帕罗酮在32kHz区域显著增加所有11只小鼠中的外毛细胞(OHC)的存活率。

图6显示坎帕罗酮防止噪声性听力损失。6a区块是其中P28成年FVB小鼠曝露于噪声(8-16kHz，以100dB SPL进行2小时)的实验设计。之后立即将坎帕罗酮(250μM，在0.5％DMSO中)或0.5％DMSO递送(经鼓膜注射)到同一小鼠的任一耳朵。在噪声暴露前、噪声暴露7天后或噪声暴露14天后记录ABR阈值。在14天检查耳蜗组织结构。6b区块显示，噪声损害14天后，在总共19只小鼠中坎帕罗酮在8kHz和16kHz下显著防止噪声性听力损失。6c区块还显示，ABR在16kHz的波1振幅示出坎帕罗酮与DMSO对照耳朵之间的显著差别。6d区块显示螺旋器中经鬼笔环肽、Tuj1和肌凝蛋白7a三重染色的代表性图像。在16kHz区域没有毛细胞损失，并且没有能检测到的螺旋神经节神经元纤维差别。6e区块未经任何处理的对照物(Ctrl)、经鼓膜注射DMSO的噪声损害(DMSO+噪声)和经鼓膜注射坎帕罗酮的噪声损害(Ken+噪声)中的ctbp2点纹染色和定性的对比。与DMSO样品相比，坎帕罗酮显著防止ctbp2点纹损失。在6e区块顶部的图中通过虚线跟踪内毛细胞(IHC)。

图7显示坎帕罗酮抑制CDK2激酶的体外活性。使用从未经顺铂处理(7a区块)或经顺铂处理(7b区块)的HEI-OC细胞免疫沉淀的Cdk2对增加剂量的坎帕罗酮进行测试，并且将激酶活性定量为底物组蛋白HI的磷酸化水平。使用3个(N＝3)独立的实验来计算IC₅₀。

图8显示种系CDK2敲除(KO)耳蜗外植体赋予对顺铂处理的抗性，并且坎帕罗酮给药表型模拟CDK2敲除对顺铂耳毒性的抗性。8a-c区块显示WT中经肌动蛋白染色(鬼笔环肽-Alexa Flour568)的中间转弯螺旋器和CDK2 KO耳蜗，它们均未经任何处理(培养基，8a区块)、经50μM顺铂处理(8b区块)以及经50μM顺铂和5μM坎帕罗酮处理(8c区块)。对每160μM中间转弯耳蜗的肌动蛋白阳性细胞的外毛细胞(OHC)数量进行记数(8d区块)，数据为平均值±s.e.m。各柱中均显示每个条件下测试的外植体的数量。^＊＊＊P＜0.001，通过单向ANOVA，使用邦弗朗尼多重比较测试。

图9显示在成年FVB小鼠(～P28)中进行的坎帕罗酮体内毒性测试。经鼓膜注射给P28FVB小鼠施用各种浓度(310μM、155μM和77.5μM)的坎帕罗酮。经坎帕罗酮处理24小时后通过DAPI和小清蛋白可视化的基底转弯螺旋器显示，坎帕罗酮在310μM下是有毒的，但在更低的剂量下则是无毒的。箭头标记丢失的外毛细胞。对每个剂量测试2只独立的小鼠。

图10显示坎帕罗酮(在250μM下，经鼓室注射)不具有体内毒性。10a区块显示，将坎帕罗酮或DMSO经鼓膜注射7天、14天、28天、56天和84天后，在16kHz下没有显著的ABR阈移。10b区块表明，将坎帕罗酮或DMSO经鼓膜注射84天后，在8kHz、16kHz和32kHz下没有能检测到的ABR阈移。10c区块显示坎帕罗酮处理不会影响耳蜗的长度。10d区块呈现经坎帕罗酮(Ken)体内处理84天后的螺旋器，并且表明在体内处理84天后坎帕罗酮在250μM下没有耳毒性。

图11显示对顺铂杀死肿瘤的功能的干扰。对从小鼠髓母细胞瘤(MB)得到的4个神经球系和2个人成神经细胞瘤(NB)细胞系进行了测试。对作为对照物的HEI-OC1细胞系进行了测试。在使用或不使用顺铂(23μM，针对所有7个细胞系的IC_90±10)和每种被测试的化合物(锥形，3xIC₅₀)将细胞处理48小时后使用存活率分析(Cell Titer Glo)。＊和＊＊分别表示p＜0.05和0.01。

本发明另外的优点将在随后的描述中部分阐明，并且部分从说明书来看是显而易见的，或者通过实施本发明即可知晓。通过所附权利要求书中具体指出的元素和组合将实现并获得本发明的优点。应理解，以上的总体描述和以下详述都仅是示范性的和解释性的，并不对所要求保护的本发明进行限制。

具体实施方式

通过参考以下详述和包括在其中的实例可以更容易地理解本发明。

在公开和描述本发明的化合物、组合物、制品、系统、装置和/或方法之前，应理解，它们并不局限于特定的合成方法(除非另外指出)，也不局限于特定的试剂(除非另外指出)，这是由于这些当然是可以变化的。还应理解，本文所用术语仅用于描述特定方面的目的，并不旨在进行限制。尽管与本文所述的那些类似或等价的任何方法和材料均可用于本发明的实践或测试，但是并未描述实例方法和材料。

尽管可以用特定的法定类别(例如系统法定类别)对本发明的各方面进行描述和要求保护，但是这仅仅是为了方便起见，本领域技术人员将理解，可以用任何法定类别对本发明的每个方面进行描述和要求保护。除非清楚地另外指出，否则本文给出的任何方法或方面绝不应被理解为需要其步骤以特定的顺序进行。因此，在方法要求在权利要求书或说明书中没有明确地表明各步骤局限于特定顺序的情况下，在任何方面都绝非意在推断一个顺序。这对于任何可能的未表达的解释原则均成立，包括关于安排步骤或操作流程的逻辑主题、从语法组织或标点中得出的简单含义，或说明书中所述的各方面的数量或种类。

在整个申请中提到了各种出版物。这些出版物公开的全部内容在此通过引用并入本申请，以更全面地描述本发明所涉及的领域的现状。所公开的参考资料也通过引用分别且特定地并入本文，用于其包含的、在引用其的句子中讨论的材料。本文的任何内容都不应被理解为承认本发明没有权利先于现有发明的这类出版物。此外，本文提供的公开日期可能与实际公开日期不同，这可能需要独立确认。

A.定义

如在说明书和所附权利要求书中所使用的那样，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数个指示对象，除非上下文清楚地另外指出。因此，例如，对“一个官能团”、“一个烷基”或“一个残基”的引用包括两个或更多个这种官能团、烷基，或残基等的混合物，等等。

如在说明书和权利要求书中所使用的那样，术语“包含”可包括“由...组成”和“基本上由...组成”这两方面。

本文可将范围表示为从“约”一个特定值和/或到“约”另一个特定值。当表达这种范围时，另一方面包括从所述特定的值和/或到所述另一个特定的值。类似地，当通过使用先行词“约”将数值表示为近似值时，应理解该特定值形成另一方面。还应进一步理解，每一范围的端点相对于另一个端点和独立于另一个端点而言都是重要的。还应理解，本文公开了多个数值，每一个数值除其本身外也公开了“约”该特定值。例如，如果公开了数值“10”，那么也公开了“约10”。还应理解，也公开了两个特定数值之间的每个数值。例如，如果公开了10和15，那么也公开了11、12、13和14。

如本文所使用，术语“约”和“在或约”意思是正在讨论的数量或数值可以是指定为近似或约相同的其它数值的数值。如本文所使用，一般理解±10％的变化是正常数值，除非另外指出或推断。该术语旨在表达类似数值会获得权利要求书中所述的同样结果或效果。即，应理解数量、尺寸、配方、参数，以及其它量和特征不是也不需要是精准的，而是根据需要可以是近似的和/或是更大的或更小的，以反映容许偏差、转换因子、数值修约、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其它因素。一般而言，无论是否明确地如此指出，数量、尺寸、配方、参数或其它量或特征都是“约”或“近似”的。应理解，在数量值前使用“约”时，所述参数还包括特定的数量值本身，除非具体另外指出。

说明书及权利要求提及组合物中的特定元素或组分的重量份表示针对其表达重量份的组合物或制品中的元素或组分与任何其它元素或组分之间的重量关系。因此，在包含2重量份的组分X和5重量份的组分Y的化合物中，X和Y以2∶5的重量比存在，并且不管化合物中是否包含额外组分都以这种比例存在。

除非清楚地相反指出，否则组分的重量百分比(wt.％)基于其中包括所述组分的制剂或组合物的总重。

如本文所使用，术语“任选的”或“任选地”意思是随后描述的事件或情形可发生或可不发生，并且该描述包括所述事件或情形发生的情况和其不发生的情况。

如本文所使用，术语“对象”可以是脊椎动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文所公开的方法的对象可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、母牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语并不表示特定的年龄或性别。因此，不管雄性还是雌性的成年和新生对象以及胎儿都包括在内。在一个方面，对象是哺乳动物。患者是指患有疾病或病患的对象。术语“患者”包括人和兽医学对象。

如本文所使用，术语“治疗”是指旨在治愈、减轻、稳定或预防疾病、病理状况或疾患而对患者进行的医疗管理。该术语包括积极治疗，即特别涉及改善疾病、病理状况或病患的治疗，还包括病因治疗，即涉及消除相关疾病、病理状况或病患的病因的治疗。此外，该术语还包括缓解性治疗，即设计成缓解症状而不是治愈疾病、病理状况或病患的治疗；预防性治疗，即涉及最小化或者部分或完全抑制相关疾病、病理状况或病患的发生的治疗；以及支持性治疗，即用来对涉及改善相关疾病、病理状况，或病患的另一种特定治疗进行补充的治疗。在各个方面，该术语包括针对对象(包括哺乳动物(例如人))的任何治疗，并且包括：(i)预防疾病在可能易患疾病但尚未被诊断为患有疾病的对象中发生；(ii)抑制疾病，即阻碍其发展；或(iii)缓解疾病，即导致疾病退化。在一个方面，对象为像灵长类动物这样的哺乳动物，并且在又一方面，对象为人。术语“对象”还包括家养动物(例如猫、狗等)、家畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊等)以及实验室动物(例如小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蝇等)。

如本文所使用，术语“预防”或“预防”是指阻止、避免、排除、防止、制止或限制某事情发生，特别通过预先动作来进行。应理解，除明确地另外指出，否则当本文使用减少、抑制或预防时其它两个词的使用也被清楚地公开。

如本文所使用，术语“诊断”意思是已经过技术人员(例如医师)进行的身体检查并发现具有可被诊断的或可被本文公开的化合物、组合物或方法治疗的病情。

如本文所使用，术语“施用/给药”是指给对象提供药物制剂的任何方法。这种方法对于本领域技术人员是众所周知的，并且包括(但不限于)口服给药、透皮给药、通过吸入给药、鼻腔给药、局部给药、阴道内给药、眼部给药、耳内给药、脑内给药、直肠给药、舌下给药、口腔含化给药以及肠胃外给药，包括可注射给药，例如静脉内给药、动脉内给药、肌内给药和皮下给药。给药可以是连续性的或间歇性的。在各个方面，制剂可被治疗性施用；即被施用以治疗存在的疾病或病情。在进一步的各个方面，制剂可被预防性施用；即被施用以预防疾病或病情。

如本文所使用，术语“有效量”和“有效的量”是指足以获得期望的结果或足以对不希望的病情起作用的量。例如，“治疗有效量”是指足以获得期望的治疗结果或足以对不希望的症状起作用但通常又不足以导致不良副作用的量。对于任何特定的患者特定的治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括：正在接受治疗的疾病和所述疾病的严重程度；所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间；给药途径；所使用的特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所使用的特定化合物组合使用或同步使用的药物；以及医疗领域众所周知的类似因素。例如，本领域技术人员已知，化合物的剂量从比获得期望的治疗效果需要的剂量更低的剂量开始，并逐渐增加剂量直到获得期望的效果为止。如果需要，出于给药目的，有效的日剂量可被分成多个剂量。因此，单剂量组合物可包含这样的量或其约数，以构成日剂量。如果有任何禁忌症，剂量可由个人的医生调节。剂量可以变化，并且每天可以一个或多个剂量施用，进行1天或几天。对于给定类别的药学产品的适当剂量的指导可在文献中找到。在进一步的各个方面，制剂可以“预防有效量”施用；即对于预防疾病或病情有效的量。

如本文所使用，“剂型”意思是适合给对象施用的介质、载体、运载体或装置中的药学活性物质。剂型可包含本发明公开的化合物、所公开的制造方法的产物，或其盐、溶剂化物或多晶型物，还包括药学上可接受的赋形剂，比如防腐剂、缓冲剂、盐水或磷酸盐缓冲盐水。剂型可使用常规药物制造技术和复合技术来制造。剂型可包含无机或有机缓冲剂(例如磷酸盐、碳酸盐、乙酸盐或柠檬酸盐的钠盐或钾盐)和pH调节剂(例如盐酸、氢氧化钠或氢氧化钾、柠檬酸盐或乙酸盐的盐、氨基酸及其盐)、抗氧化物(例如抗坏血酸、α-生育酚)、表面活化剂(例如聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚氧乙烯9-10壬基苯酚、脱氧胆酸钠)、溶液和/或冷沉淀/溶解稳定剂(例如蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖)、渗透压调节剂(例如盐或糖)、抗菌剂(例如苯甲酸、苯酚、庆大霉素)、消泡剂(例如聚二甲基硅氧烷)、防腐剂(例如噻汞撒、2-苯氧基乙醇、EDTA)、聚合物稳定剂和粘度调节剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆488、羧甲基纤维素)以及助溶剂(例如甘油、聚乙二醇、乙醇)。配制成注射用途的剂型可具有所公开的化合物、所公开制造方法的产物，或其盐、溶剂化物或多晶型物，悬浮于无菌盐水溶液中，以用于与防腐剂一起注射。

如本文所使用，“试剂盒”意思是构成试剂盒的至少两种组分的集合。各组分一起构成针对给定目的的功能单元。各单独成员组分可被物理封装到一起或者被分别封装。例如，包含使用试剂盒的说明书的试剂盒物理上可包括或可不包括其它单独成员组分的说明书。相反，说明书可作为纸件形式或者电子形式的独立成员组成提供，电子形式可在计算机可读的内存装置上提供，或从互联网站下载，或者作为被记录的情况介绍。

如本文所使用，“说明书”意思是描述关于试剂盒的相关材料或方法的文件。这些材料可包括以下各项的任意组合：背景信息、组分清单和它们的可获性信息(购买信息等)、使用试剂盒的简单方案或详细方案、故障查找、参考资料、技术支持以及任何其它相关文件。说明书可与试剂盒一起提供，或者作为纸件形式或电子形式的单独成员组成提供，电子形式可在计算机可读的内存装置上提供，或从互联网站下载，或者作为被记录的情况介绍。说明书可包含一个或多个文件，并且会包括未来的更新。

如本文所使用，术语“CDK2抑制剂”是指一种与从耳蜗细胞和耳蜗外植体分离的CDK2蛋白结合的小分子化学化合物，抑制CDK2激酶活性或其它活性，IC50＜10μM，从而预防顺铂引起的毛细胞损失，IC₅₀＜10μM。可参见图3、图7和图8。

如本文所使用，术语“治疗剂”包括任何合成的或天然存在的生物活性化合物或物质组合物，在将其施用给生物体(人或非人动物)时，通过局部作用和/或全身性作用引起所期望的药理学效果、免疫原性效果和/或生理学效果。因此该术语包括传统上被看作药物、疫苗和生物药物(包括像蛋白、肽、荷尔蒙、核酸、基因构建物等这样的分子)的那些化合物或化学品。在像《默克索引》(第14版)、《医生案头参考》(第64版)和《治疗学的药理学基础》(第12版)这样众所周知的文献参考中描述了治疗剂的实例，它们包括(但不限于)医药制剂；维他命；矿物质补充剂；用来治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或病痛的物质；影响身体结构或机能的物质或者前药，其在置于生理环境中后会变得具有生物活性或活性更高。例如，术语“治疗剂”包括用于所有主要治疗领域的化合物或组合物，包括(但不限于)佐剂；抗感染剂，比如抗生素和抗病毒剂；止痛剂和止痛剂组合、食欲抑制剂、消炎剂、抗癫痫剂、局部和全身麻醉剂、安眠剂、镇定剂、抗精神病药、精神抑制药、抗忧郁剂、抗焦虑剂、拮抗剂、神经元阻断剂、抗胆碱能药物和拟胆碱药物、抗蕈毒碱剂和蕈毒碱剂、抗肾上腺素药、抗节律不剂药、抗高血压药、激素和营养剂、抗关节炎药、止喘药、抗惊厥药、抗组胺药、抗恶心药、抗肿瘤药、止痒药、退烧药；镇痉药、心血管制剂(包括钙通道阻断剂、β阻断剂、β激动剂和抗心律失常药)、抗高血压药、利尿剂、血管扩张剂；中枢神经系统刺激剂；咳嗽感冒制剂；减充血剂；诊断剂；激素；骨生长刺激剂和骨再吸收抑制剂；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；精神兴奋剂；镇静剂；镇定剂；蛋白、肽、及其片段(不管天然存在的、化学合成的还是重组产生的)；以及核酸分子(聚合形式的两种或更多种核苷酸，核糖核苷酸(RNA)或脱氧核糖核苷酸(DNA)，包括双链或单链分子两者)、基因构建物、表达载体、反义分子等)、小分子(例如阿霉素)以及像(例如)蛋白和酶这样的其它生物活性大分子。药剂可以是用于医疗(包括兽医)应用和农业(例如植物)以及其它领域的生物活性药剂。术语“治疗剂”还包括(但不限于)医药制剂；维他命；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或病痛的物质；或者影响身体结构或机能的物质；或前药，其在置于预定的生理环境中后会变得具有生物活性或活性更高。

术语“药学上可接受的”描述在生物上或其它方面不是不希望的物质，即不会导致不希望的、有不可接受的水平的生物作用，也不会以有害的方式相互作用。

如本文所使用，术语“衍生物”是指化合物，其具有的结构衍生自母化合物(例如本文公开的化合物)的结构，其结构与本文公开的那些足够相似，并且基于该相似性，本领域技术人员可预期到，衍生物会表现出与所要求保护的化合物相同或相似的活性和功效，或者作为前体会引起与所要求保护的化合物相同或相似的活性和功效。示范性的衍生物包括母化合物的盐、酯、酰胺、酯的盐或酰胺的盐以及N-氧化物。

如本文所使用，术语“药学上可接受的载体”是指无菌的水性或非水性的溶液、分散剂、悬浮剂或乳剂，以及无菌粉剂，用来在临近使用前重建成无菌的可注射溶液或分散剂。合适的水性和非水性的载体、稀释剂、溶剂或运载体的实例包括水、乙醇、多元醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(比如橄榄油)以及可注射有机酯(比如油酸乙脂)。可通过(例如)使用像卵磷脂这样的包衣物质，通过在分散剂的情况下维持需要的粒径以及通过使用表面活化剂来保持适当的流动性。这些组合物还可包含佐剂，比如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包括各种抗菌剂和抗真菌剂(比如对羟基苯甲酸盐或对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)确保能预防微生物作用。还希望包括等渗剂，比如糖、氯化钠等。可通过包括延迟吸收的、像单硬脂酸铝和凝胶这样的药剂来引起对可注射药物剂型的延长吸收。通过形成在像聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酐)这样的可生物降解聚合物中的药物的微胶囊基体来制造可注射储库剂型。可根据药物与聚合物的比例和所采用的颗粒聚合物的性质来控制药物释放速率。还通过将药物包裹在与体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备可注射储库剂型。可(例如)在临近使用前通过截留细菌过滤器过滤或通过以可溶解于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物的形式与消毒剂结合对可注射剂型进行消毒。合适的惰性载体可包括像乳糖这样的糖。理想的是，以重量计至少95％的活性成分颗粒具有范围为0.01到10微米的有效粒径。

如本文所使用的术语“听力损伤”是指一种神经疾病，在性质上是耳神经性的，通常是感觉神经性的，但是包括组合损失(感觉神经性和传导性损失两者)，优选感官或神经(与第八脑神经相关)听力损失，最优选感官损失(与耳蜗相关)，其中患者会显示、抱怨或被诊断患有听力损失。传导性听力损失通常与外耳或中耳相关。对于本发明重要的这些损伤是与毛细胞损害相关的那些。更不优选地，这种损伤可与听觉系统神经元的传导性听力损失损害或损害、损失或退化一起发生。毛细胞是具有微小突出的上皮细胞，位于听斑和螺旋器中。

听力损伤以及其中可发生这种听力损伤的状况(所述状况包括在如本文所使用的术语“听力损伤”中)的实例包括由于终末器官损伤(例如听觉损伤、病毒性内淋巴内耳炎和美尼尔氏症)引起的感官听力损失。所述损伤还可以是由于包括第八脑神经的小脑桥脑角瘤在内的事件引起的神经听力损失。听力损伤包括耳鸣，这是在不存在听觉刺激的情况下感知到的声音，并且可以是间歇性的或连续性的，其中诊断有感觉神经性损失。听力损失可能由于第八脑神经神经节的细菌感染或病毒感染引起，比基尼如在以下疾病中；耳带状疱疹、由急性中耳炎引起的化脓性内耳炎、化脓性脑膜炎、慢性中耳炎、突发性耳聋(包括病毒起源的那种，例如由病毒(包括腮腺炎病毒、麻疹病毒、流感病毒、水痘病毒、单核细胞增多症病毒和腺病毒)引起的病毒性内淋巴内耳炎)。听力损失可以是先天性的，比如由于以下情况引起的听力损失；风疹、出生时缺氧症、由于分娩时损伤引起血流入内耳、给母亲施用耳毒性药物、胎儿成红细胞增多，以及包括瓦登伯格综合症和赫尔勒氏综合症的遗传性状况。听力损失可以是噪声引起的，通常是损害内耳的、大于85分贝(db)SPL(声压级)的噪声。听力损失包括老年性耳聋(一种感觉神经性听力损失，其作为正常的衰老部分而发生)、延伸到中耳中并使鼓膜破裂且可能使听骨链断裂的颞骨断裂、影响耳蜗的断裂以及听神经鞘瘤，通常起源于许旺氏细胞肿瘤，其由第八脑神经的听觉部分或前庭部分引起)。在各个方面，听力损失由影响内耳听觉部分(特别是螺旋器)的耳毒性药物引起。听力损失可能由化疗或顺铂引起。听力损失可能与前庭障碍相关，前庭障碍包括眩晕、平衡失调、对晕动症敏感性的增加、恶心、呕吐、共济失调、内耳炎、振动幻视、眼球震颤、晕厥、头晕目眩、头昏眼花、跌倒增加、夜间行走困难、美尼尔氏症以及视觉跟踪和处理困难。新泽西州默克夏普&多姆研究实验室的第14版(1982)《默克索引》第196章、第197章、第198章和第199章，以及最新版与听力损伤的描述和诊断相关的相关章节通过引用并入本文。

诊断听力损伤的测试是已知的且可用的。可使用神经耳科检查、神经眼科检查、神经系统检查和眼电图(Wennmo等人，耳鼻喉科学学报1982，94，507)。可使用敏感措施和特别措施来确认有听觉损伤的患者。例如，可使用音叉测试将传导性听力损失与感觉神经性听力损失区分，并确定损失是否为单边的。使用听力计对听力损失进行定量，以分贝为单位进行测量。使用该装置测量每个耳朵的听力，通常从125到8000Hz，并绘成听力图。还可以进行言语测听法。言语识别阈(强度，按此强度言语被识别为有意义的符号)可在各种言语频率下被确定。还可确定言语或音素区别并将其用作感觉神经性听力损失的指标，这是由于语音分析依赖于内耳和第八脑神经。可使用鼓室测量法来诊断传导性听力损失，并帮助经诊断具有感觉神经性听力损失的那些患者。耳蜗电描记术(测量第八脑神经的耳蜗微音反应和作用电位)和诱发反应测听法(测量脑干和听觉皮层对听觉刺激的诱发反应)可用于患者，特别是婴儿和儿童或者有病因不明的感觉神经性听力损失的患者。听觉脑干反应(ABR)或畸变产物耳声发射(DPOAE)是最常用的测听法。这些测试在评估对治疗的反应中提供诊断功能和临床功能。

如说明书和最后的权利要求书所使用，化学物质的残基是指所述化学物质在特定反应流程中的所得产物或随后的制剂或化学产物的部分，不管所述部分实际上是否从所述化学物质得到。因此，聚酯中的乙二醇残基是指聚酯中的一个或多个-OCH₂CH₂O-单元，不管是否使用乙二醇来制备聚酯。类似地，聚酯中的癸二酸残基是指一个或多个聚酯中的-CO(CH₂)₈CO-部分，不管是否通过使癸二酸或其酯起反应获得聚酯来得到所述残基。

如本文所使用，术语“被取代的”被设想包括所有有机化合物允许的取代基。在广义上，允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状的、支化和非支化的、碳环和杂环，以及芳香族和非芳香族的取代基。示例性的取代基包括(例如)以下所述的那些。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个，相同或不同。为了本公开的目的，像氮这样的杂原子可具有氢取代基和/或任何允许的、本文所述的有机化合物的取代基，所述取代基符合杂原子的价态。本公开并不旨在以任何方式被允许的有机化合物取代基所限制。另外，术语“取代”或“被...取代”包括这样的隐含附带条件；这种取代符合被取代的原子和取代基允许的价态，并且该取代产生稳定化合物，例如不自动进行转化(例如通过重排、环合、消除等)的化合物。还可以设想，在某些方面，除非明确地相反指出，否则单独的取代基可任选地被进一步取代(即被进一步取代或未被取代)。

在定义各种术语时，“A¹”、“A²”、“A³”和“A⁴”在本文用作通用符号来表示各种特定的取代基。这些符号可以是任何取代基，不限于本文所公开的那些，并且当在一种情况下它们被定义为某些取代基时，它们在另一种情况下可被定义为其它一些取代基。

如本文所使用的术语“脂族的”或“脂族基团”表示可以是直链的(即非支化的)、支化的或环状的(包括稠环、桥环和螺环稠合的多环)烃部分，可以是完全饱和的或者可包含一个或多个不饱和单元，但不是芳香族的。除非另外指出，否则脂族基团包含1-20个碳原子。脂族基团包括(但不限于)直链或支化的烷基、烯基和炔基，以及它们的杂合物，比如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

如本文所使用的术语“烷基”为具有1到24个碳原子的支化的或非支化的饱和烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基可以是环状的或非环状的。烷基可以是支化的或非支化的。烷基还可以是被取代的或未被取代的。例如，烷基可被一个或多个基团取代，包括(但不限于)如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。“低级烷基”是包含1到6个(例如1到4个)碳原子的烷基。术语烷基还可以是Cl烷基、C1-C2烷基、C1-C3烷基、C1-C4烷基、C1-C5烷基、C1-C6烷基、C1-C7烷基、C1-C8烷基、C1-C9烷基、C1-C10烷基等，直到C1-C24烷基，并且包括C1-C24烷基。

在整个说明书中，“烷基”通常用来指未被取代的烷基和被取代的烷基两者；但是，本文还通过确认烷基上特定的取代基来特指被取代的烷基。例如，术语“卤化烷基”或“卤代烷基”特指被一个或多个卤化物(例如氟、氯、溴或碘)取代的烷基。作为替代，术语“单卤代烷基”特指被单个卤化物(例如氟、氯、溴或碘)取代的烷基。术语“多卤代烷基”特指独立地被两个或更多个卤化物取代的烷基，即每个卤化物取代基不需要是与另一个卤化物取代基相同的卤化物，卤化物取代基的多个实例也不需要在同一个碳上。术语“烷氧基烷基”特指被一个或多个烷氧基取代的烷基，如下所述。术语“氨基烷基”特指被一个或多个氨基取代的烷基。术语“羟基烷基”特指被一个或多个羟基取代的烷基。当在一个情况下使用“烷基”，而在另一个情况下使用像“羟基烷基”这样的特定术语时，并非表明术语“烷基”也不指像“羟基烷基”等这样的特定术语。

本实践也适用于本文所述的其它基团。即，尽管像“环烷基”这样的术语是指未被取代的和被取代的环烷基部分，但是另外本文还可特别确认被取代的部分；例如，一个特定的被取代的环烷基可称作(例如)“烷基环烷基”。类似地，一个被取代的烷氧基可特别称作(例如)“卤代烷氧基”，一个特定的被取代的烯基可以是(例如)“烯基醇”等。再一次，使用像“环烷基”这样的通用术语和像“烷基环烷基”这样的特定术语的实践并不表明所述通用术语也不包括所述特定术语。

如本文所使用的术语“环烷基”是由至少3个碳原子构成的、非芳香族的、基于碳的环。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片等。术语“杂环烷基”是一类如上所定义的环烷基，并且包括在术语“环烷基”的含义内，其中所述环的至少一个碳原子被像(但不限于)氮、氧、硫或磷这样的杂原子替代。环烷基和杂环烷基可以是被取代的或未被取代的。环烷基和杂环烷基可被一个或多个基团取代，包括(但不限于)如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤代物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。

如本文所使用的术语“聚亚烷基”是具有相互连接到一起的两个或更多个CH₂基的基团。聚亚烷基可由化学式-(CH₂)_a-表示，其中“a”为2到500的整数。

如本文所使用的术语“烷氧基”和“烷氧基”是指通过醚键结合的烷基或环烷基；即，“烷氧基”可定义为-OA¹，其中A¹为如上所定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包括如刚才所述的烷氧基的聚合物；即，烷氧基可以是像-OA¹-OA²或-OA¹-(OA²)_a-OA³这样的聚醚，其中“a”为1到200的整数，并且A¹、A²和A³为烷基和/或环烷基。

如本文所使用的术语“烯基”为2到24个碳原子的烃，具有包含至少一个碳-碳双键的结构式。像(A¹A²)C＝C(A³A⁴)这样的不对称结构旨在包括E式异构体和Z式异构体两者。在其中存在不对称烯烃的本文的结构式中可假设如此，或者它可通过键符号C＝C明确表明。烯基可被一个或多个基团取代，包括(但不限于)如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。

如本文所使用的术语“环烯基”是包括至少3个碳原子并包含至少一个碳碳双键(即C＝C)的、非芳香族的、基于碳的环。环烯基的实例包括(但不限于)环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯等。术语“杂环烯基”是一类如上所定义的环烯基，并且包括在术语“环烯基”的含义内，其中所述环的至少一个碳原子被像(但不限于)氮、氧、硫或磷这样的杂原子替代。环烯基和杂环烯基可以是被取代的或未被取代的。环烯基和杂环烯基可被一个或多个基团取代，包括(但不限于)如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。

如本文所使用的术语“炔基”是2到24个碳原子的烃，具有包含至少一个碳碳三键的结构式。炔基可以是未被取代的，或者被一个或多个基团取代，包括(但不限于)如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。

如本文所使用的术语“环炔基”是由至少7个碳原子构成并且包含至少一个碳碳三键的、非芳香族的、基于碳的环。环炔基的实例包括(但不限于)环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基等。术语“杂环炔基”是一类如上所定义的环烯基，并且包括在术语“环炔基”的含义内，其中至少一个环碳原子被像(但不限于)氮、氧、硫或磷这样的杂原子替代。环炔基和杂环炔基可以是被取代的或未被取代的。环炔基和杂环炔基可以被一个或多个基团取代，包括(但不限于)如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。

如本文所使用的术语“芳香族基团”是指在分子平面的上下具有离域的π电子的环状云的环结构，其中所述π云包含(4n+2)个π电子。对芳香性的进一步讨论可在Morrison和Boyd的《有机化学》(第5版，1987年)中命名为“芳香性”的第13章477-497页找到，其通过引用并入本文。术语“芳香族基团”包括芳基和杂芳基两者。

如本文所使用的术语“芳基”包含任何基于碳的芳香族基团，包括(但不限于)苯、萘、苯基、联苯、蒽等。芳基可以是被取代的或未被取代的。芳基可以被一个或多个基团取代，包括(但不限于)如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、-NH₂、羧酸、酯、醚、卤代物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。术语“联芳”是特定类型的芳基，并且包括在“芳基”的定义内。此外，芳基可以是单环结构，或者包含多个环结构，所述多个环结构是稠环结构，或者通过一个或多个像碳-碳键这样的桥连基团附接。例如，联芳可以是如在萘中通过稠环结构结合到一起的两个芳基，或者如在联苯中通过一个或多个碳-碳键附接。

如本文所使用的术语“醛”由式-C(O)H表示。在整篇说明书中，“C(O)”是羰基(即C＝O)的简写符号。

如本文所使用的术语“胺”或“氨基”由式-NA¹A²表示，其中A¹和A²可独立地是氢或者如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。氨基的特定实例是-NH₂。

如本文所使用的术语“烷基氨基”由式-NH(-烷基)表示，其中烷基如本文所述。代表性的实例包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、(仲丁基)氨基、(叔丁基)氨基、戊基氨基、异戊基氨基、(叔戊基)氨基、己基氨基等。

如本文所使用的术语“二烷基氨基”由式-N(-烷基)₂表示，其中烷基如本文所述。代表性的实例包括(但不限于)二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二异戊基氨基、二(叔戊基)氨基、二己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-正丙基氨基、N-乙基-正丙基氨基等。

如本文所使用的术语“羧酸”由式-C(O)OH表示。

如本文所使用的术语“酯”由式-OC(O)A¹或-C(O)OA¹表示，其中A¹可以是如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“聚酯”由式-(A¹O(O)C-A²-C(O)O)_a-或-(A¹O(O)C-A²-OC(O))_a-表示，其中A¹和A²可独立地是本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”是1到500的整数。“聚酯”是用来描述通过具有至少两个羧酸基团的化合物与具有至少两个羟基的化合物之间反应产生的基团的术语。

如本文所使用的术语“醚”由式A¹OA²表示。其中A¹和A²可独立地是本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“聚醚”表示为式-(A¹O-A²O)_a-，其中A¹和A²可独立地是本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”为1到500的整数。聚醚的实例包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。

如本文所使用的术语“卤代”、“卤素”或“卤化物”可互换使用，并且是指F、Cl、Br或I。

如本文所使用的术语“假卤化物”、“假卤素”或“假卤代”可互换使用，并且是指表现基本上与卤素类似的官能团。这种官能团包括(例如)氰基、氰硫基、叠氮基、三氟甲基、三氟甲氧基、全氟烷基和全氟烷氧基。

如本文所使用的术语“杂烷基”是指包含至少一个杂原子的烷基。合适的杂原子包括(但不限于)O、N、Si、P和S，其中氮原子、磷原子和硫原子任选地被氧化，并且氮杂原子任选地被季铵化。杂烷基可如以上针对烷基所定义的那样被取代。

如本文所使用的术语“杂芳基”是指芳香族基团的环内包含至少一个杂原子的芳香族基团。杂原子的实例包括(但不限于)氮、氧、硫和磷，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是容许的杂原子取代物。杂芳基可以是被取代的或未被取代的。杂芳基可被一个或多个基团取代，该基团包括(但不限于)如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。杂芳基可以是单环的环系统，或者作为替代，可以是稠环系统。杂芳基包括(但不限于)呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、三唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻二唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。杂芳基的其它非限制性实例包括(但不限于)吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯并[d]恶唑基、苯并[d]噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、苯并[c][1，2，5]恶二唑基和吡啶并[2，3-b]吡嗪基。

如本文所使用的术语“杂环”或“杂环基”可互换使用，并且是指单环或多环芳香环或非芳香环系统，其中至少一个环成员不是碳。因此，该术语包括(但不限于)“杂环烷基”、“杂芳基”、“二环杂环”和“多环杂环”。杂环包括吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异恶唑、异噻唑、吡唑、恶唑、噻唑、咪唑、恶唑(包括1，2，3-恶二唑、1，2，5-恶二唑和1，3，4-恶二唑)、噻二唑(包括1，2，3-噻二唑、1，2，5-噻二唑和1，3，4-噻二唑)、三唑(包括1，2，3-三唑、1，3，4-三唑)、四唑(包括1，2，3，4-四唑和1，2，4，5-四唑)、哒嗪、吡嗪、三嗪(包括1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪)、四嗪(包括1，2，4，5-四嗪)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二氧六环等。术语杂环基还可以是C2杂环基、C2-C3杂环基、C2-C4杂环基、C2-C5杂环基、C2-C6杂环基、C2-C7杂环基、C2-C8杂环基、C2-C9杂环基、C2-C10杂环基、C2-C11杂环基等，直到C2-C18杂环基，并包括C2-C18杂环基。例如，C2杂环基包含具有两个碳原子和至少一个杂原子的基团，包括(但不限于)吖丙啶基、二氮杂环丁烷基、二氢二乙酰基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基等。作为替代，例如C5杂环基包含具有五个碳原子和至少一个杂原子的基团，包括(但不限于)哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基、吡啶基等。应理解，杂环基可通过环中的杂原子(在化学上可行的情况下)或者包含杂环基环的碳中的一个连接。

如本文所使用的术语“二环杂环”或“二环杂环基”是指其中环成员中的至少一个不是碳的环系统。二环杂环基包括其中一个芳香族环与另一个芳香族环稠合的环系统，或者其中一个芳香族环与一个非芳香族环稠合的环系统。二环杂环基包括其中苯环与包含1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的环系统，或者其中吡啶环与包含1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的环系统。二环杂环基团包括(但不限于)吲哚基、吲唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二恶英基、3，4-二氢-2H-苯并吡喃基、1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基和1H-吡唑并[3，2-b]吡啶-3-基。

如本文所使用的术语“杂环烷基”是指脂族的、部分不饱和或完全饱和的3元到14元环系统，包括3到8个原子的单环，以及二环和三环系统。杂环烷基的环系统包括1到4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，其中杂原子氮和硫可任选地被氧化，并且杂原子氮可任选地被取代。代表性的杂环烷基包括(但不限于)吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、恶唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。

如本文所使用的术语“羟基”或“羟基”由式-OH表示。

如本文所使用的术语“酮”由式A¹C(O)A²表示，其中A¹和A²可独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。

如本文所使用的术语“叠氮化物”或“叠氮基”由式-N₃表示。

如本文所使用的术语“硝基”由式-NO₂表示。

如本文所使用的术语“腈”或“氰基”由式-CN表示。

如本文所使用的术语“甲硅烷基”由式-SiA¹A²A³表示，其中A¹、A²和A³可独立地为氢或者如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。

如本文所使用的术语“磺基氧基”由式-S(O)A¹、-S(O)₂A¹、-OS(O)₂A¹或-OS(O)₂OA¹表示，其中A¹可以是氢或者如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。在整篇说明书中，“S(O)”是S＝O的简写符号。术语“磺酰基”在本文中用来指由式-S(O)₂A¹表示的磺基氧基。其中A¹可以是氢或者如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“砜”为由式A¹S(O)₂A²表示，其中A¹和A²可独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“亚砜”由式A¹S(O)A²表示，其中A¹和A²可独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。

如本文所使用的术语“巯基”由式-SH表示。

如本文所使用的“R¹”、“R²”、“R³”、“Rⁿ”(其中n为整数)可独立地具有以上所列基团中的一个或多个。例如，如果R¹是直链烷基，那么该烷基的氢原子中的一个可任选地被羟基、烷氧基、烷基、卤化物等取代。取决于所选基团，第一个基团可结合到第二个基团中，作为替代，第一个基团可悬挂到(即附接到)第二个基团。例如，对于短语“包含氨基的烷基”，氨基可结合到烷基骨架中。作为替代，氨基可与烷基骨架附接。所选基团的性质会确定将第一个基团嵌入第二个基团还是附接到第二个基团。

如本文所述，本发明化合物可包含“任选被取代的”部分。一般而言，不管前面是否有术语“任选地”，术语“被取代的”意思是所指定的部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。除非另外指出，否则“任选被取代的”基团在该基团的每个可取代位置可具有合适的取代基，并且当任何给定结构中超过一个位置可被超过一个选自特定基团的取代基取代时，所述取代基在每个位置可以是相同的或不同的。本发明设想的取代基的组合优选是促使形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。还可设想，在某些方面，除非明确地相反指出，否则单独的取代基可任选地被进一步取代(即被进一步取代或未被取代)。

如本文所使用的术语“稳定的”是指化合物在经受各种条件(其允许该化合物的产生、检测，及在某些方面允许为了本文所公开的目的中的一个或多个而对该化合物进行回收、纯化和使用)时未实质改变。

“任选被取代的”基团的可取代碳原子上合适的单价取代基独立地为卤素；-(CH₂)_0-4R^o；-(CH₂)_0-4OR^o；-O(CH₂)_0-4R^o；-O-(CH₂)_0-4C(O)OR^o；-(CH₂)_0-4CH(OR^o)₂；-(CH₂)_0-₄SR^o；-(CH₂)_0-4Ph，其可被R^o取代；-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph，其可被R^o取代；-CH＝CHPh，其可被R^o取代；-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-吡啶基，其可被R^o取代；-NO₂；-CN；-N₃；-(CH₂)_0-4N(R^o)₂；-(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)C(S)R^o；-(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)NR^o₂；-N(R^o)C(S)NR^o₂；-(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)OR^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o₂；-N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o；-(CH₂)_0-4C(O)R^o；-C(S)R^o；-(CH₂)_0-4C(O)OR^o；-(CH₂)_0-4C(O)SR^o；-(CH₂)_0-4C(O)OSiR^o₃；-(CH₂)_0-4OC(O)R^o；-OC(O)(CH₂)_0-4SR-；SC(S)SR^o；-(CH₂)_0-4SC(O)R^o；-(CH₂)_0-4C(O)NR^o₂；-C(S)NR^o₂；-C(S)SRo；-(CH₂)_0-₄OC(O)NR^o₂；-C(O)N(OR^o)R^o；-C(O)C(O)R^o；-C(O)CH₂C(O)R^o；-C(NOR^o)R^o；-(CH₂)_0-4SSR^o；-(CH₂)_0-4S(O)₂R^o；-(CH₂)_0-4S(O)₂OR^o；-(CH₂)_0-4OS(O)₂R^o；-S(O)₂NR^o₂；-(CH₂)_0-4S(O)R^o；-N(R^o)S(O)₂NR^o₂；-N(R^o)S(O)₂R^o；-N(OR^o)R^o；-C(NH)NR^o₂；-P(O)₂R^o；-P(O)R^o₂；-OP(O)R^o₂；-OP(O)(OR^o)₂；SiR^o₃；-(C_1-4直链或支化亚烷基)O-N(R^o)₂；或-(C_1-4直链或支化亚烷基)C(O)O-N(R^o)₂，其中每个R^o可如下所定义被取代，并且独立地为氢、C_1-6脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph、-CH₂-(5-6元杂芳基环)，或者具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或者，尽管已有上述定义，但是两个独立出现的R^o与它们的居间原子合起来一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和单环或双环、部分不饱和单环或双环，或芳基单环或双环，其可如下定义被取代。

R^o(或由两个独立出现的R^o与它们的居间原子合起来形成的环)上合适的单价取代基独立地为卤素、-(CH₂)_0-2R^●、-(卤代R^●)、-(CH₂)_0-2OH、-(CH₂)_0-2OR^●、-(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂、-O(卤代R^●)、-CN、-N₃、-(CH₂)_0-2C(O)R^●、-(CH₂)_0-2C(O)OH、-(CH₂)_0-2C(O)OR^●、-(CH₂)_0-2SR^●、-(CH₂)_0-2SH、-(CH₂)_0-2NH₂、-(CH₂)_0-2NHR^●、-(CH₂)_0-2NR^●₂、-NO₂、-SiR^●₃、-OSiR^●₃、-C(O)SR^●、-(C_1-4直链或支化亚烷基)C(O)OR^●或-SSR^●，其中每个R^●是未被取代的，或者当前面有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C_1-4脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或者具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。R^o的饱和碳原子上合适的二价取代基包括＝O和＝S。

“任选被取代的”基团的饱和碳原子上合适的二价取代基包括以下各项：＝O、＝S、＝NNR^＊₂、＝NNHC(O)R^＊、＝NNHC(O)OR^＊、＝NNHS(O)₂R^＊、＝NR^＊、＝NOR^＊、-O(C(R^＊₂))_2-3O-或-S(C(R^＊₂))_2-3S-，其中每个独立出现的R^＊选自氢、可如下所定义被取代的C_1-6脂族或者具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、未被取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。与“任选被取代的”基团的临近可取代的碳结合的合适的二价取代基包括：-O(CR₂)_2-3O-，其中每个独立出现的R^＊选自氢、可如下所定义被取代的C_1-6脂族，或者具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、未被取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。

R^＊的脂族基团上合适的取代基包括卤素、-R^●、-(卤代R^●)、-OH、-OR^●、-O(卤代R^●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^●、-NH₂、NHR^●、-NR^●₂或-NO₂，其中每个R^●是未被取代的，或者当前面有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C_1-4脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或者具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。

“任选被取代的”基团的可取代的氮上合适的取代基包括或；其中各自独立地为氢、可如下所定义被取代的C1-6脂族、未被取代的-OPh或者具有0-4个独立地选自氮、氧，或硫的杂原子的、未被取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或者尽管已有上述定义，但是两个独立出现的与它们的居间原子合起来一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、未被取代的3-12元饱和单环或双环、部分不饱和单环或双环或芳基单环或双环。

的脂族基团上合适的取代基独立地为卤素、-R^●、-(卤代R^●)、-OH、-OR^●、-O(卤代R^●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^●、-NH₂、-NHR^●、-NR^●₂或-NO₂，其中每个R^●是未被取代的，或者当前面有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C_1-4脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或者具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。

术语“离去基团”是指具有吸电子能力的一个原子(或一组原子)，其可与成键电子一起被替换为稳定的基团。合适的离去基团的实例包括卤代物和磺酸酯，包括(但不限于)三氟甲磺酸酯、甲磺酰酯、对甲苯磺酸酯和对溴苯磺酸酯。

术语“可水解基团”和“可水解部分”是指能够在(例如)碱性或酸性条件下进行水解的官能团。可水解残基的实例包括(但不限于)酰氯、活化羧酸以及本领域已知的各种保护基团(参见(例如)《有机合成中的保护基团》，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，威利跨学科，1999)。

术语“有机残基”定义包含碳的残基，即包含至少一个碳原子的残基，并且包括(但不限于)本文以上所定义的包含碳的基团、残基或基团。有机残基可包含各种杂原子，或者通过杂原子(包括氧、氮、硫、磷等)与另一个分子结合。有机残基的实例包括(但不限于)烷基或被取代的烷基、烷氧基或被取代的烷氧基、被单取代或二取代的氨基、酰胺等。有机残基优选可包含1到18个碳原子、1到15个碳原子、1到12个碳原子、1到8个碳原子、1到6个碳原子或1到4个碳原子。在又一方面，有机残基可包含2到18个碳原子、2到15个碳原子、2到12个碳原子、2到8个碳原子、2到4个碳原子或2到4个碳原子。

术语“残基”的非常接近的同义词为术语“基团”，如在说明书和最后的权利要求书中所使用，它是指本文所述分子的片段、基团或亚结构，不管所述分子是如何制备的。例如，特定化合物中的2，4-噻唑烷二酮基团具有以下结构：

不管是否使用噻唑烷二酮来制备所述化合物。在一些实施方式中，基团(例如烷基)可被与其结合的一个或多个“取代基”进一步修饰(即取代的烷基)修饰。给定基团中的原子的数量对本发明不重要，除非本文别处相反指出。

如本文定义和便用的术语“有机基团”包含一个或多个碳原子。有机基团可具有(例如)1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子。在又一方面，有机基团可具有2-26个碳原子、2-18个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子或2-4个碳原子。有机基团经常具有与有机基团的碳原子中的至少一部分结合的氢。不包含无机原子的有机基团的一个实例是5，6，7，8-四氢-2-萘基。在一些实施方式中，有机基团可包含结合至其或其中的1-10个无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机基团的实例包括(但不限于)烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、被单取代的氨基、被二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、被取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、被取代的二烷基甲酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、杂环基或被取代的杂环被，其中对各术语在本文别处进行了定义。包括杂原子的有机基团的几个非限制性实例包括烷氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、二甲基氨基等。

如本文定义和使用的术语“无机基团”不包含碳原子，且因此仅包含碳之外的原子。无机基团包含选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒和卤素(比如氟、氯、溴和碘)的原子的键合组合，所述原子可以单独存在或以其化学上稳定的组合键合在一起。无机基团具有10个或更少，或优选1到6个或者1到4个如上列出的、键合在一起的无机原子。无机基团的实例包括(但不限于)氨基、羟基、卤素、硝基、巯基、硫酸根、磷酸根以及通常已知的类似无机基团。无机基团不具有其中键合的元素周期表的金属元素(比如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属)，尽管对于阴离子无机基团(比如硫酸根、磷酸根或类似阴离子无机基团)而言，这种金属离子有时可用作药学上可接受的阳离子。无机基团不包含像硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲这样的类金属元素或惰性气体元素，除非本文别处明确地另外指出。

本文所述化合物可包含一个或多个双键，并且因此可能产生顺/反(E/Z)异构体以及其它构象异构体。除非相反指出，否则本发明包括所有这种可能的异构体，以及这种异构体的混合物。

除非相反指出，否则具有仅显示为实线而非楔形或虚线的化学键的化学式涵盖每种可能的异构体，例如每个对映异构体和非对映异构体，以及异构体的混合物，比如外消旋或非外消旋混合物。本文所述化合物可包含一个或多个不对称中心，并且因此可能产生非对映异构体和光学异构体。除非相反指出，否则本发明包括所有这种可能的非对映异构体，以及它们的外消旋混合物、它们基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体、及其药学上可接受的盐。立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体也包括在内。在用来制备这种化合物的合成步骤过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化步骤中，这种步骤的产物可以是立体异构体的混合物。

许多有机化合物以能够旋转平面偏振光的平面的光学活性形式存在。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和I或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转标记，(-)或意思是化合物为左旋的。以(+)或d为前缀的化合物为右旋的。对于给定的化学结构，被称为立体异构体的这些化合物是相同的，只是它们为彼此不能重叠的镜像。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，这种异构体的混合物经常被称为对映异构体混合物。50∶50的对映体混合物被称为外消旋混合物。本文所述化合物中的许多可具有一个或多个手性中心，并因此可以不同的对映异构体形式存在。如果需要，手性碳可以用星号(＊)指定。应理解，当将至手性碳的键描述为在所公开的化学式中的直线时，手性碳的(R)构型和(S)构型两者以及因此两者的对映异构体及其混合物均包括在化学式中。如本领域所使用，当需要指定关于手性碳的绝对构型时，与手性碳连接的键中的一个可以被描绘为楔形(在平面以上连接到原子的键)，而另一个可以被描绘为一系列或楔形的短平行线(在平面以下连接到原子的键)。可使用Cahn-Inglod-Prelog系统来将所述(R)构型或(S)构型指定到手性碳。

本文所述化合物包含在其天然同位素丰度和非天然丰度两者中的原子。所公开的化合物可以为同位素标记的或同位素取代的、与所述的那些化合物相同的化合物，但是一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，比如分别是²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。化合物进一步包含其前药，并且包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐都在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如引入像³H和¹⁴C这样的放射性同位素的那些，用于药物和/或底物组织分布的分析。氚化(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素是特别优选的，这是由于它们易于制备，并且具有可检测性。此外，经像氘(即²H)这样的较重同位素取代，可以提供由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如体内半衰期延长或对剂量的需要量减少)，并且因此在一些情况下可以是优选的。经同位素标记的本发明化合物及其前药通常可通过进行以下步骤来制备：用易于获得的、经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂。

本发明所述的化合物可作为溶剂化物而存在。在一些情况下，用来制备溶剂化物的溶剂为水溶液，然后通常将该溶剂化物称作水合物。化合物可作为水合物而存在，其可通过(例如)从溶剂或从水溶液结晶获得。在这方面，一个、两个、三个或任意数目的溶剂或水分子可以与根据本发明的化合物结合以形成溶剂化物和水合物。除非相反指出，否则本发明包括所有这种可能的溶剂化物。

术语“共晶”意思是两个或多个分子的物理缔合，这些分子通过非共价相互作用获得它们的稳定性。该分子复合物的一种或多种组分提供晶格中稳定的骨架。在某些情况下，客体分子作为脱水物或溶剂化物并入晶格中，参见(例如)《药学阶段组合物的晶体工程化。药学共晶是否代表改进药物的新途径？》Almarasson，O.等人，皇家化学学会，1889-1896，2004年。共晶的实例包括对甲苯磺酸和苯磺酸。

还应该认识到，本文所述的某些化合物可作为互变异构体的平衡而存在。例如，具有α-氢的酮可以酮式和烯醇式的平衡存在。

类似地，具有N-氢的酰胺可以酰胺式和亚氨酸式的平衡存在。作为另一个实例，吡唑可以两种互变异构形式存在，即如下所示的N¹-未被取代的3-A³和N¹-未被取代的5-A³。

除非相反指出，否则本发明包括所有这种可能的互变异构体。

已知化学物质形成固体，所述固体以被称为多晶型形式或变型的不同有序状态存在。不同变型的多晶型物质可以在其物理性质上有很大的不同。根据本发明的化合物可以不同的多晶型形式存在，对于特定变型可能是亚稳的。除非相反指出，否则本发明包括所有这种可能的多晶型形式。

在一些方面，化合物结构可由下式表示：

可理解为等价于下式：

其中n通常是一个整数。即，Rⁿ应被理解为表示5个独立的取代基：R^n(a)、R^n(b)、R^n(c)、Rⁿ^(d)、R^n(e)。“独立的取代基”意指每个R取代基可被独立地定义。例如，如果在一种情况下R^n(a)为卤素，那么R^n(b)在此情况下不一定为卤素。

本文公开的某些物质、化合物、组合物以及组分可以商购获得，或者使用本领域技术人员通常已知的技术容易地合成。例如，用于制备所公开的化合物和组合物的起始物质和试剂可以获自商业供应商，例如奥德里奇化学公司(威斯康辛州密尔沃基)、阿克洛斯有机物公司(新泽西州莫里斯普莱恩斯)、飞世尔科技公司(宾夕法尼亚州匹斯堡)或西格玛公司(密苏里州圣路易斯)，或者通过本领域技术人员已知的方法按照如下文献阐述的步骤制备：《飞赛尔和飞赛尔有机合成试剂》，第1-17卷(约翰威立国际出版公司，1991年)；《罗德的碳化合物化学》，第1-5卷和补充卷(爱思维尔科学出版社，1989年)；《有机反应》，第1-40卷(约翰威立国际出版公司，1991年)；《马奇高等有机化学》，(约翰威立国际出版公司，第4版)；以及《拉洛克综合有机转化》(VCH出版公司，1989年)。

除非清楚地另外指出，否则决非意图将本文所列出的任何方法解释为要求其步骤以特定顺序来进行。因此，当方法权利要求实际上并未陈述其步骤要遵循的顺序时或者当权利要求书或说明书中没有明确说明步骤限于特定顺序时，在任何方面都决非意图推断某一顺序。这对于任何可能的未表达的解释原则均成立，包括：关于安排步骤或操作流程的逻辑主题、从语法组织或标点中得出的简单含义，以及说明书中所述的实施方式的数量或类型。

公开了用来制备本发明组合物的组分，以及用于本文公开的方法的组合物本身。本文公开了这些和其它材料，并且应理解，当这些材料的组合、子集、相互作用、群组等被公开时，尽管特定提及的这些化合物的每个不同单独的和共同的组合和排列不能被明确地公开，但是本文明确地考虑和描述每一种。例如，如果公开且讨论了特定的化合物并且讨论了可对许多分子(包括所述化合物)进行的许多变型，那么明确考虑化合物的每种组合和排列以及可能的变型，除非明确地相反指出。因此，如果一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F被公开，并且组合分子的实例A-D被公开，那么即使没有单独陈述每个是单独地和共同地考虑的含义组合，A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F也被看做被公开了。类似地，这些的任何子集或组合也被公开了。因此，例如，亚组A-E、B-F和C-E将被看作被公开了。该概念适用于本申请的所有方面，包括(但不限于)制备和使用本发明组合物的方法中的步骤。因此，如果存在多种可以进行的另外的步骤，那么应理解，可以用本发明方法的任何特定实施方式或实施方式的组合进行这些另外的步骤中的每一个。

应理解，本文公开的组合物具有某些功能。本文公开了执行所公开功能的某些结构要求，并且应理解，存在多种可以执行与所公开结构相关的相同功能的结构，并且这些结构通常将会实现相同结果。

B.化合物

在一个方面，公开了可用于治疗或预防听觉障碍的化合物。在又一方面，所公开的化合物表现出对CDK2的抑制。在再一方面，所公开的化合物表现出对CDK2的拮抗作用。

在一个方面，如本文进一步所描述，本发明的化合物可用于治疗或预防与CDK2功能障碍相关的听觉障碍以及涉及CDK2的其它疾病。

可以设想，所公开的每种衍生物可任选被进一步取代。还可以设想，本发明可任选地忽略任何一种或多种衍生物。应理解，所公开的化合物可通过所公开的方法提供。还应理解，可在所公开的使用方法中使用所公开的化合物。

1.保罗酮衍生物

在各个方面，所述化合物为保罗酮衍生物，或其药学上可接受的溶剂化物、盐或多晶型物。保罗酮是一系列苯并氮杂卓酮，其特征是由以下结构表示的核心框架：

保罗酮构成沿用已久的一类细胞周期素依赖性激酶(CDK)抑制剂。CDK是已知在真核细胞的正常生长和生存周期中发挥中心作用的一系列丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。CDK抑制剂可潜在用作治疗像癌症、牛皮癣和再狭窄症这样的增殖疾病的药剂(Sharma，V.M.等人(2008)印度生物化学与生理学杂志45，416；Leost，M.等人(2000)欧洲生物化学杂志267，5983-5994)。

保罗酮衍生物之前已经在以下文献中进行了描述：例如US2003/0181439 Al；US7,232,814 B2；Kunick，C.等人(2005)化学与生物化学6，541-549；Zaharevitz，D.等人(1999)癌症研究59，2566-2569；Leost，M.等人(2000)欧洲生物化学杂志267，5983-5994；WO2006/117212 A2；WO2009/010298 A2；Sharma，V.M.等人(2008)印度生物化学与生理学杂志45，416；Pies，T.(2003)毕业论文，汉堡大学，汉堡，德国，它们通过引用并入本文。

在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的保罗酮衍生物：

其中R¹选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、-(S＝O)R³、-SO₂R³、C1-C6烷基、C1-C6单卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6单烷基氨基和C1-C6二烷基氨基；其中R³(当存在时)选自氢、-CH₃、-CFH₂、-CF₂H、-CF₃、-NH₂、-NH(CH₃)和-N(CH₃)₂；其中R²选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、-(S＝O)R⁴、-SO₂R⁴、C1-C6烷基、C1-C6单卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6单烷基氨基和C1-C6二烷基氨基；并且其中R⁴(当存在时)选自氢、-CH₃、-CFH₂、-CF₂H、-CF₃、-NH₂、-NH(CH₃)和-N(CH₃)₂，或其药学上可接受的盐。

在又一方面，保罗酮衍生物具有由选自以下群组的化学式表示的结构：

或其药学上可接受的盐。

在又一方面，保罗酮衍生物具有由选自以下群组的化学式表示的结构：

或其药学上可接受的盐。

在又一方面，保罗酮衍生物具有由下式表示的结构：

或其药学上可接受的盐。

在又一方面，保罗酮衍生物具有由选自以下群组的化学式表示的结构：

或其药学上可接受的盐。

在又一方面，保罗酮衍生物具有由下式表示的结构：

或其药学上可接受的盐。

在又一方面，保罗酮衍生物具有由下式表示的结构：

或其药学上可接受的盐，

a. R¹基团

在一个方面，R¹选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、-(S＝O)R³、-SO₂R³、C1-C6烷基、C1-C6单卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6单烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。在又一方面，R¹选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、-(S＝O)R³、-SO₂R³、C1-C3烷基、C1-C3单卤代烷基、C1-C3多卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氰基烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3单烷基氨基和C1-C3二烷基氨基。

在又一方面，R¹选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、C1-C6烷基、C1-C6单卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6单烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。在再一方面，R¹选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、C1-C3烷基、C1-C3单卤代烷基、C1-C3多卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氰基烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3单烷基氨基和C1-C3二烷基氨基。在另外又一方面，R¹选自氢、-F、-Cl、-B_r、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、-CH₃、-CFH₂、-CF₂H、-CF₃、-OCH₃、-NH(CH₃)和-N(CH₃)₂。

在又一方面，R¹选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6单卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6单烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。在再一方面，R¹选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3单卤代烷基、C1-C3多卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氰基烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3单烷基氨基和C1-C3二烷基氨基。在另外又一方面，R¹选自氢、-F、-Cl、-B_r、-CH₃、-CFH₂、-CF₂H、-CF₃、-OCH₃、-NH(CH₃)和-N(CH₃)₂。

在又一方面，R¹选自氢、C1-C6单卤代烷基和C1-C6多卤代烷基。在再一方面，R¹选自氢、C1-C3单卤代烷基和C1-C3多卤代烷基。在另外又一方面，R¹选自氢、-CC1H₂、-CC1₂H、-CC1₃、-CFH₂、-CF₂H和-CF₃。在更进一步的方面，R¹选自氢、-CFH₂、-CF₂H和-CF₃。

在又一方面，R¹选自氢和C1-C6烷基。在再一方面，R¹选自氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基和正丁基。在另外又一方面，R¹选自氢、甲基、乙基、异丙基和正丙基。在更进一步的方面，R¹选自氢、甲基和乙基。在再一方面，R¹选自氢和甲基。在另外又一方面，R¹选自氢和乙基。在更进一步的方面，R¹为氢。在再一方面，R¹为甲基。在另外又一方面，R¹为乙基。

在又一方面，R¹选自氢和卤素。在再一方面，R¹选自氢、-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R¹选自氢、-F和-Cl。在更进一步的方面，R¹选自氢和-F。在再一方面，R¹选自氢和-Cl。

在又一方面，R¹为卤素。在再一方面，R¹选自-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R¹选自-F和-Cl。在更进一步的方面，R¹为-Br。在再一方面，R¹为-Cl。在另外又一方面，R¹为-F。

b. R²基团

在一个方面，R²选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、-(S＝O)R⁴、-SO₂R⁴、C1-C6单卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6单烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。在又一方面，R²选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、-(S＝O)R⁴、-SO₂R⁴、C1-C3单卤代烷基、C1-C3多卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氰基烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3单烷基氨基和C1-C3二烷基氨基。

在又一方面，R²选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、C1-C6烷基、C1-C6单卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6单烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。在再一方面，R²选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、C1-C3烷基、C1-C3单卤代烷基、C1-C3多卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氰基烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3单烷基氨基和C1-C3二烷基氨基。在另外又一方面，R²选自氢、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、-CH₃、-CFH₂、-CF₂H、-CF₃、-OCH₃、-NH(CH₃)和-N(CH₃)₂。

在又一方面，R²选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6单卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6单烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。在再一方面，R²选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3单卤代烷基、C1-C3多卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氰基烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3单烷基氨基和C1-C3二烷基氨基。在另外又一方面，R²选自氢、-F、-Cl、-Br、-CH₃、-CFH₂、-CF₂H、-CF₃、-OCH₃、-NH(CH₃)和-N(CH₃)₂。

在又一方面，R²选自氢、C1-C6单卤代烷基和C1-C6多卤代烷基。在再一方面，R²选自氢、C1-C3单卤代烷基和C1-C3多卤代烷基。在另外又一方面，R²选自氢、-CClH₂、-CCl₂H、-CCl₃、-CFH₂、-CF₂H和-CF₃。在更进一步的方面，R²选自氢、-CFH₂、-CF₂H和-CF₃。

在又一方面，R²选自氢和C1-C6烷基。在再一方面，R²选自氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基和正丁基。在另外又一方面，R²选自氢、甲基、乙基、异丙基和正丙基。在更进一步的方面，R²选自氢、甲基和乙基。在再一方面，R²选自氢和甲基。在另外又一方面，R²选自氢和乙基。在更进一步的方面，R²为氢。在再一方面，R²为甲基。在另外又一方面，R²为乙基。

在又一方面，R²选自氢和卤素。在再一方面，R²选自氢、-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R²选自氢、-F和-Cl。在更进一步的方面，R²选自氢和-F。在再一方面，R²选自氢和-Cl。

在又一方面，R²为卤素。在再一方面，R²选自-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R²选自-F和-Cl。在更进一步的方面，R²为-Br。在再一方面，R²为-Cl。在另外又一方面，R²为-F。

c.R³基团

在一个方面，R³(当存在时)选自氢、-CH₃、-CFH₂、-CF₂H、-CF₃、-NH₂、-NH(CH₃)和-N(CH₃)₂。在又一方面，R³(当存在时)选自氢、-CH₃、-CFH₂、-CF₂H、-NH₂、-NH(CH₃)和-N(CH₃)₂。在再一方面，R³(当存在时)选自氢、-CH₃、-CFH₂、-NH₂和-NH(CH₃)。在另外又一方面，R³(当存在时)选自氢、-CH₃和-NH₂。在更进一步的方面，R³(当存在时)选自氢和-CH₃。在再一方面，R³(当存在时)选自氢和-NH₂。在另外又一方面，R³(当存在时)为氢。

d. R⁴基团

在一个方面，R⁴(当存在时)选自氢、-CH₃、-CFH₂、-CF₂H、-CF₃、-NH₂、-NH(CH₃)和-N(CH₃)₂。在又一方面，R⁴(当存在时)选自氢、-CH₃、-CFH₂、-CF₂H、-NH₂、-NH(CH₃)和-N(CH₃)₂。在再一方面，R⁴(当存在时)选自氢、-CH₃、-CFH₂、-NH₂和-NH(CH₃)。在另外又一方面，R⁴(当存在时)选自氢、-CH₃和-NH₂。在更进一步的方面，R⁴(当存在时)选自氢和-CH₃。在再一方面，R⁴(当存在时)选自氢和-NH₂。在另外又一方面，R⁴(当存在时)为氢。

2.嘌呤衍生物

在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的嘌呤衍生物：

其中R^5a和R^5b各自独立地选自氢、C1-C8烷基、(CH₂)_qR⁸和C＝O(CH₂)_qR⁸，并且其中R^5a和R^5b各自独立地被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；其中q(当存在时)为选自1、2、3和4的整数；其中R⁸(当存在时)选自氢、-OH、-SH、-NH₂、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、C1-C4烷基氨基和C1-C4二烷基氨基；其中R⁶选自卤素、OR⁹和NR^10aR^10b；其中R⁹(当存在时)选自C1-C8烷基、(CH₂)_pCy¹和(CH₂)_pAr¹，并且其中R⁹(当存在时)被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；其中p(当存在时)为选自0、1、2和3的整数；其中Cy¹(当存在时)选自C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；其中Ar¹(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；其中R^10a和R^10b(当存在时)各自独立地选自C1-C8烷基、Cy²、Ar²、(CH₂)_rCy²和(CH₂)_rAr²，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；其中r(当存在时)为选自0、1、2和3的整数；其中Cy²(当存在时)选自C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；其中Ar²(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；并且其中R7(当存在时)选自氢和C1-C8烷基，或其药学上可接受的盐。

在一个方面，q(当存在时)为选自1、2、3和4的整数。在又一方面，q(当存在时)为选自1、2和3的整数。在再一方面，q(当存在时)为选自2、3和4的整数。在另外又一方面，q(当存在时)为选自1、2和4的整数。在更进一步的方面，q(当存在时)为选自1、3和4的整数。在再一方面，q(当存在时)为选自1和2的整数。在另外又一方面，q(当存在时)为选自1和3的整数。在更进一步的方面，q(当存在时)为选自1和4的整数。在再一方面，q(当存在时)为选自2和3的整数。在另外又一方面，q(当存在时)为选自2和4的整数。在更进一步的方面，q(当存在时)为选自3和4的整数。在再一方面，q(当存在时)为1。在另外又一方面，q(当存在时)为2。在更进一步的方面，q(当存在时)为3。在再一方面，q(当存在时)为4。

在一个方面，p(当存在时)为选自0、1、2和3的整数。在又一方面，p(当存在时)为选自0、1和2的整数。在再一方面，p(当存在时)为选自0、1和3的整数。在另外又一方面，p(当存在时)为选自0、2和3的整数。在更进一步的方面，p(当存在时)为选自1、2和3的整数。在再一方面，p(当存在时)为选自0和1的整数。在另外又一方面，p(当存在时)为选自0和2的整数。在更进一步的方面，p(当存在时)为选自0和3的整数。在再一方面，p(当存在时)为选自1和2的整数。在另外又一方面，p(当存在时)为选自1和3的整数。在更进一步的方面，p(当存在时)为选自2和3的整数。在再一方面，p(当存在时)为0。在另外又一方面，p(当存在时)为1。在更进一步的方面，p(当存在时)为2。在再一方面，p(当存在时)为3。

在一个方面，r(当存在时)为选自0、1、2和3的整数。在又一方面，r(当存在时)为选自0、1和2的整数。在再一方面，r(当存在时)为选自0、1和3的整数。在另外又一方面，r(当存在时)为选自0、2和3的整数。在更进一步的方面，r(当存在时)为选自1、2和3的整数。在再一方面，r(当存在时)为选自0和1的整数。在另外又一方面，r(当存在时)为选自0和2的整数。在更进一步的方面，r(当存在时)为选自0和3的整数。在再一方面，r(当存在时)为选自1和2的整数。在另外又一方面，r(当存在时)为选自1和3的整数。在更进一步的方面，r(当存在时)为选自2和3的整数。在再一方面，r(当存在时)为0。在另外又一方面，r(当存在时)为1。在更进一步的方面，r(当存在时)为2。在再一方面，r(当存在时)为3。