在一些人人生中的不同时期，他们的皮肤上(并且更尤其是在手和脸上)发展出更暗和/或更着色的瑕疵，这给予皮肤异质性。这些瑕疵尤其归因于位于皮肤表面的角质形成细胞中高浓度的黑色素。
为了治疗色素瑕疵的目的，最特别是寻求使用高效无害的局部脱色物质。
皮肤色素沉着的形成机制(即黑色素的形成机制)特别复杂，并且示意性地涉及以下主要步骤：
酪氨酸→多巴→多巴醌→多巴色素→黑色素
酪氨酸酶(单酚二羟基苯丙氨酸：氧氧化还原酶EC 1.14.18.1)是参与该反应序列的必需的酶。具体地，它通过其羟化酶活性来催化酪氨酸的转化反应以给出多巴(二羟基苯丙氨酸)，并且它通过其氧化酶活性来催化多巴的转化反应以给出多巴醌。这种酪氨酸酶只有当其在某些生物因子作用下处于成熟形式时才起作用。
如果一种物质直接作用于发生黑素生成的表皮黑素细胞的活力、和/或干扰黑色素生物合成的步骤之一(通过抑制参与黑素生成的酶之一、或通过插入自身作为黑色素合成链的化学化合物之一的结构类似物，然后可阻断该链，从而确保脱色)，则该物质被认为是可以脱色的。
熊果苷和曲酸作为皮肤脱色剂是已知的。
已经寻求具有有效脱色作用的物质，尤其是比熊果苷和曲酸具有更好脱色作用的物质。
然而，仍然需要用于人类皮肤的新颖漂白剂，其作用与已知试剂一样有效，但其不具有已知试剂的缺点(即其对皮肤无刺激性、无毒性和/或无过敏性)，而且同时在组合物中稳定，或者可替代地，具有增强的作用以便能够以较低的量使用，这显著减少了所观察到的副作用。
就此而言，本申请人出人意料地并且意外地发现，即使在低浓度下，某些间苯二酚化合物也具有良好的脱色活性而不显示任何细胞毒性。
就此而言，本申请人出人意料地并且意外地发现，即使在低浓度下，某些基于间苯二酚的化合物也具有良好的脱色活性。
现有技术中某些基于间苯二酚的化合物因其脱色活性已经为人所知。就此而言，可以特别提及来自Kuraray株式会社的JP 2007186445。
本发明的一个主题是如下所定义的针对其用于使皮肤脱色的皮肤病学用途的具有式(I)的化合物。
本发明的主题还是如下所定义的新颖的具有式(II)的化合物。
本发明的主题还是用于使角蛋白材料(尤其是皮肤)脱色、增亮和/或漂白的非治疗性化妆处理方法，该方法包括向皮肤施用至少一种如下所定义的具有式(I)的化合物。
本发明的主题还是一种组合物，该组合物包含在生理学上可接受的介质中的至少一种如下所定义的具有式(II)的化合物。
本发明的主题还是用于使角蛋白材料(尤其是皮肤)脱色、增亮和/或漂白的非治疗性化妆方法，该方法包括施用先前所述的组合物。
更优选地，它是用于使皮肤脱色、增亮和/或漂白的方法。
本发明还涉及至少一种如下所定义的具有式(I)的化合物作为用于使角蛋白材料(尤其是皮肤)漂白、增亮和/或脱色的试剂的非治疗性化妆用途。
根据本发明的化合物(即特别是如下所定义的具有式(I)或具有式(II)的化合物)使得能够使人类皮肤有效地脱色和/或增亮或甚至漂白。它们尤其旨在施用于带有褐色色素沉着瑕疵或肝斑的个体的皮肤，或施用于希望抵抗由黑素生成引起的褐色外观的个体的皮肤。
所述化合物还能够使身体毛发、睫毛、头发以及嘴唇和/或指甲脱色和/或增亮。
因此，本发明的一个主题是如下针对其用于使皮肤脱色、增亮和/或漂白的用途的具有式(I)的化合物：
其中：
R1和R2，可以是相同或不同的，表示：
a)氢，
b)基团COR5，其中R5表示直链C1-C10或支链C3-C10烷基基团、优选地直链C1-C6或支链C3-C6烷基基团、更优选地直链C1-C4烷基基团，
R3表示直链C1-C6或支链C3-C6烷基基团、优选地直链C1-C4或支链C3-C4烷基基团，
R4表示：
a)H，
b)直链C1-C6或支链C3-C6烷基基团，
c)基团COR5，
以及其盐、其溶剂合物和其光学异构体、及其外消旋体，单独或作为混合物。
优选地，R1和R2是相同的。
优选地，R4表示H或直链C1-C4烷基基团、支链C3-C4烷基基团或基团COR5、更优选地H或基团COR5。
优选地，具有式(I)的化合物选自以下那些，其中：
R1和R2，可以是相同或不同的，表示H或COCH3基团，并且优选地，R1和R2是相同的，
R3表示甲基、乙基或异丙基，并且
R4表示H或COCH3基团，
以及其盐、其溶剂合物和其光学异构体、及其外消旋体，单独或作为混合物。
更优选地，具有式(I)的化合物是这样的：
R1和R2，可以是相同或不同的，表示H或COCH3基团，并且优选地，R1和R2是相同的，
R3表示甲基，并且
R4表示H或COCH3基团，
以及其盐、其溶剂合物和其光学异构体、及其外消旋体。
仍然在本发明的背景下，如下所定义的具有式(I)的化合物的盐包括所述化合物的常规无毒盐，例如由酸或碱形成的那些。
作为具有式(I)的化合物的盐，可以提及：
通过将具有式(I)的化合物(当其包含酸基时)添加到无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铵、氢氧化镁、氢氧化锂，和例如碳酸钠、碳酸钾、或碳酸钙，或碳酸氢钠、碳酸氢钾、或碳酸氢钙)；
或添加到有机碱(例如伯烷基胺、仲烷基胺或叔烷基胺，例如三乙胺或丁胺)获得的盐。该伯烷基胺、仲烷基胺或叔烷基胺可以包含一个或多个氮和/或氧原子，并且因此可以包含例如一个或多个醇官能团；可以特别提及2-氨基-2-甲基丙醇、乙醇胺、三乙醇胺、2-二甲基氨基丙醇、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇和3-(二甲基氨基)丙基胺。
还可以提及氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸、胍、谷氨酸和天冬氨酸)的盐。有利地，具有式(I)的化合物(当其包含酸基时)的盐可以选自碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐；铵盐。
本发明中所描述的化合物的可接受的溶剂合物包括常规溶剂合物，例如由于溶剂的存在而在制备所述化合物期间形成的那些。可以提及的实例包括由于水或直链或支链醇(例如乙醇或异丙醇)的存在而形成的溶剂合物。
光学异构体尤其是对映异构体和非对映异构体。
仍然在本发明的背景下：
除非另有说明，“(Cx-Cy)烷基”表示包含从x至y个碳原子的饱和直链烷基。
优选地，直链饱和或支链烷基可以选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
特别优选的具有式(I)的化合物选自
以及其盐、其溶剂合物和其光学异构体、及其外消旋体，单独或作为混合物。
具有式(I)的化合物是新颖的并且构成本发明的另一个主题，含有它们的组合物(特别是化妆品组合物)也是如此。
本发明的具有式(I)的化合物可以根据以下方案1制备。
方案1
根据该方案1，化合物(I)的合成经由二氢香豆素类型D(其合成尤其描述于WO 2005/085 169中)的关键中间体进行。本领域技术人员可以根据基团R3来调整策略。
间苯二酚A可以在β-酮酸酯B的存在下反应，以给出香豆素C。该香豆素在本领域技术人员已知的条件下通过催化氢化还原给出D。
D还可以在α，β-不饱和酯E的存在下由间苯二酚A获得。然后，在通过本领域技术人员已知的反应(例如保护/脱保护反应)对酚官能团进行任选的事先修饰之后，用氢化物还原D的内酯官能团。
通过(A和B)或(A和E)之间的反应来产生衍生物C和D可以尤其在有机溶剂(其可以选自甲苯、四氢呋喃、庚烷、异辛烷、甲基四氢呋喃、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和异十二烷、及其混合物)的存在下，尤其是在15℃和200℃的温度下，任选地在催化剂(酸性的或碱性的)的存在下进行，如以下公开物中所描述的：Synthesis of 7-hydroxycoumarins by Pechmann reaction using Nafion resin/silica nanocomposites as catalysts[使用Nafion树脂/二氧化硅纳米复合材料作为催化剂通过Pechmann反应的7-羟基香豆素的合成：Laufer M.C.，Hausmann H.，W.F.，J.of Catalysis[催化杂志]，2003，218，315-320；Synthesis of 7-hydroxycoumarins catalysed by solid acid catalysts[由固体酸催化剂催化的7-羟基香豆素的合成]：Hoefnagel A.，Gunnewegh E.，Downing R.，van Bekkum H.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.[化学学会杂志·化学通讯]，1995，225-226；因此，衍生物C和D可以特别在酸催化剂(例如硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或对甲苯磺酸、磺酸型树脂(例如或树脂(由奥德里奇公司(Aldrich)出售))的存在下获得。
具有式(I)的化合物(其中R1和/或R2表示基团COR5)可以通过乙酰化/酯化获得。尤其是在非质子溶剂(例如甲苯、吡啶或四氢呋喃)的存在下，乙酰化/酯化反应可以用乙酸酐(当R5表示甲基基团(或更一般地酸酐R5COOCOR5))或乙酰氯(当R5表示甲基基团(或更一般地酰基氯R5COCl)时)进行。根据已知的有机合成技术，乙酰化/酯化反应可以通过在官能团(其不被乙酰化/酯化)上使用保护基团和通过在乙酰化/酯化后进行脱保护反应而具有选择性。
用氢化物还原内酯D以给出衍生物G的反应可以任选地在非质子有机溶剂(尤其是四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯)的存在下，在0℃和200℃之间(尤其是在20℃和60℃之间)的温度下进行。
根据基团的性质，所有这些步骤还可以涉及有机化学中通常使用的且编入出版物“Protecting Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]”Greene，Wuts，Wiley Interscience中的保护/脱保护策略，以便使用化合物G选择性地放置如先前所定义的基团R1、R2和/或R4。
通过说明上述通用合成方案，例如根据以下方案2或4(或者对应地根据方案3)能够合成具有式(I)的化合物，其中R1＝R2＝R4＝H并且R3＝甲基，或者对应地，R3＝乙基)：
在这些方案中，“rt”意指室温。
方案2
化合物3(7-羟基-4-甲基香豆素)是可商购的。
方案3
根据方案3，试剂丙酰乙酸乙酯5和间苯二酚如以上方案1中反应以给出化合物6，其可以用氢化物还原以给出相应的具有式(I)的化合物。以下文件中可以找到这种化学方法的描述：Asian Journal of Chemistry[亚洲化学杂志]，2010，22(7)，5694-5698。
方案4
根据方案4，间苯二酚与巴豆酸甲酯在过量的MSOH的存在下反应，以给出7-羟基-4-甲基-3，4-二氢香豆素2，其在用氢化物还原后给出相应的具有式(I)的化合物。
根据本发明的具有式(I)的化合物在化妆品领域中具有最特别的应用。
根据本发明的组合物包含在生理学上可接受的介质中的如先前所述的具有式(I)的化合物。
术语“生理学上可接受的介质”意指与人类角蛋白材料(例如身体的或面部的皮肤、嘴唇、粘膜、睫毛、指甲、头皮和/或毛发)相容的介质。
化合物(I)可以按以下量存在于根据本发明的组合物中：相对于该组合物的总重量，该量可以按重量计在0.01％和10％之间、优选地按重量计在0.1％至5％之间、尤其是按重量计从0.5％至3％。
根据本发明的组合物有利地是化妆品组合物：它可以包含通常用于化妆品领域中的佐剂。
尤其可以提及水；有机溶剂，尤其是C2-C6醇；油，尤其是基于烃的油和硅油；蜡、颜料、填料、染料、表面活性剂、乳化剂；化妆品活性剂、UV遮避剂、聚合物、增稠剂、防腐剂、香料、杀菌剂、神经酰胺、气味吸附剂、抗氧化剂。
这些任选的化妆品佐剂可以按以下比例存在于组合物中：相对于该组合物的总重量，按重量计从0.001％到80％，并且尤其是按重量计从0.1％到40％。在任何情况下，这些佐剂及其比例将由本领域技术人员选择，使得根据本发明的化合物的有利性质不受、或基本不受所设想的添加的不利影响。
作为活性剂，向根据本发明的组合物中引入至少一种选自以下的化合物将是有利的：脱屑剂(desquamating agent)；镇静剂、有机或无机光保护剂、保湿剂；脱色剂；抗糖基化剂；NO合酶抑制剂；用于刺激真皮或表皮大分子的合成和/或用于防止其降解的试剂；用于刺激成纤维细胞和/或角质形成细胞增殖或用于刺激角质形成细胞分化的试剂；肌肉松弛剂和/或皮肤去角质剂；拉紧剂(tensioning agent)；抗污染剂和/或自由基清除剂；作用于毛细血管循环的试剂；作用于细胞的能量代谢的试剂；及其混合物。
根据本发明的组合物可以处于通常用于化妆品领域中的任何呈现形式，并且尤其是处于以下形式：任选地凝胶化的水溶液或水-醇溶液、任选地是两相洗液的洗液型的分散体、水包油或油包水或多重(例如W/O/W或O/W/O)乳液、水性凝胶、通过小球(这些小球可能是聚合物纳米颗粒(例如纳米球和纳米胶囊)、或者仍更好地离子型和/或非离子型的脂质囊泡)的水相中的油的分散体；水性凝胶或油性凝胶。这些组合物根据通常方法来制备。根据本发明，优选使用乳液(特别是水包油乳液)形式的组合物。
根据本发明的组合物可以构成护肤组合物，并且尤其是用于脸、手、脚、主要解剖学褶皱或身体的洁肤霜、保护霜、治疗霜或护理霜(例如日霜、晚霜、卸妆霜、粉底霜或防晒霜)；粉底液、卸妆乳、防护乳或护体乳或防晒乳；护肤水、凝胶或摩丝，如洁肤水。
本发明通过以下非限制性实例进行更详细的说明。
实例1：化合物1的合成：
试剂：
- 7-羟基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-酮：5.7g
- LiAlH4粉末(3当量)：3.7g
- 无水THF：250ml
程序：
将LiAlH4和THF(部分)置于圆底烧瓶中，然后滴加溶液中的香豆素。将混合物在室温下搅拌过夜。
将反应介质冷却至0℃，并且小心添加20ml水，然后小心添加250ml 1N HCl。将THF蒸发掉，然后将残余物用乙醚萃取三次。将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
回收5g对应于预期的化合物的略带粉红色的粉末(86％产率)。
1HNMR和质谱符合结构。
熔点：128.8℃-129.4℃(毛细管)
实例2：化合物2的合成：
试剂：
- 4-(4-羟基丁-2-基)苯-1，3-二醇：0.8g
- 乙酸酐(3当量)：1.2ml
- 吡啶：5ml
程序：
将4-(4-羟基丁-2-基)苯-1，3-二醇置于圆底烧瓶中，然后将吡啶置于圆底烧瓶中。将介质冷却至0℃，然后添加乙酸酐。将混合物在室温下搅拌过夜。
添加50ml乙酸乙酯和50ml 1N HCl。将有机相用50ml 1N HCl洗涤两次，然后用50ml水和50ml饱和NaCl溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
回收1g对应于预期的化合物的黄色油(77％产率)。
1H NMR和质谱符合结构。
实例3：化合物3的合成：
试剂：
- 4-[4-(乙酰氧基)丁-2-基]苯-1，3-二基二乙酸酯：0.4g
- 碳酸氢钾(2当量)260mg
- 水：1ml
- 乙醇：2ml
程序：
将4-[4-(乙酰氧基)丁-2-基]苯-1，3-二基二乙酸酯和乙醇置于圆底烧瓶中，然后添加水和KHCO3。
将混合物在室温下放置1小时。将乙醇蒸发掉，将残余物用乙酸乙酯萃取。将有机相用Na2SO4干燥，然后过滤并蒸发。
回收0.25g对应于预期的化合物的黄色油(86％产率)。
1H NMR和质谱符合预期的结构。
实例4：对组成型黑素生成的活性的证实
基于以下测试证实了功效：
为了评估防止或减少皮肤色素沉着和/或增亮该皮肤的作用，用以下方式进行了实例。
具有式(I)的化合物的脱色活性(减少黑色素产生)的测量如下通过体外测定正常人类黑素细胞来进行。
首先，将正常人类黑素细胞进行培养并分配到384个孔中。在24小时后，用含有待评估的具有式(I)的化合物的介质代替培养基。将细胞孵育72小时，然后测量最终的光密度，其测量由黑素细胞产生的黑色素的量。使用评估的化合物的广泛浓度范围进行剂量效应。因此，通过使浓度和黑色素测量相对应，能够确定以μM表示的IC50：实现黑色素合成减少50％的浓度。
具有式(I)的化合物显示强脱色作用。
将这些结果与现有技术(来自Kuraray株式会社的专利JP 2007186445)中所描述的最接近的化合物所获得的结果相比较
对于该化合物(A)，IC50值为23.4μM：测试的最大浓度为200μM。
本发明的化合物具有比本发明之外的化合物(A)大得多的黑素生成减少活性。
实例5：化妆品组合物
制备皮肤脱色组合物，其包含(以克表示)：
化合物1 2g
PEG400 68g
乙醇 30g
施用于皮肤的组合物能够减弱褐斑。
实例6：凝胶
制备皮肤脱色凝胶，其包含(％按重量计)：
化合物2 0.25％
卡波姆(Carbomer)(来自路博润公司(Lubrizol)的卡波姆981) 1％
防腐剂； 适量
水 适量至100％
施用于皮肤的组合物能够减弱褐斑。
实例7：对色素沉着重建表皮的脱色活性的证实
该测试的目的是在“全身性”施用产品后评估色素沉着重建表皮中黑素生成的调节。
- 化合物在DMSO中以30μM进行测试。
- 使用接种在底物BPER(Episkin公司)上的欧洲来源的角质形成细胞和黑素细胞重建色素沉着表皮。在接种细胞和培养基的所有更换后立即将测试产品添加到培养基中。
色素沉着重建表皮标准研究模型由以下公开：
Regnier M.，Duval C.，Galey J.B.，Philippe M.，Lagrange A.，Tuloup R.，Schmidt R.，Cellular and Molecular Biology[细胞与分子生物学]，1999，45，7，969-980：“Keratinocyte-melanocyte co-cultures and pigmented reconstructed human epidermis：models to study modulation of melanogenesis[角质形成细胞-黑素细胞共培养物和色素沉着重建的人类表皮：研究黑素生成调节的模型]”。
在用Fontana-Masson染色显示后，通过对组织切片进行图像分析来对黑色素进行定量。使用连接到显微镜的相机对每个染色的表皮在其整个长度上进行拍摄。
结果整理在下表中：
相对于溶剂(DMSO)来评估黑色素的量的减少
所获得的结果表明，根据本发明的化合物1具有比lucinol更大的脱色活性。