本发明特别涉及式(I)的化合物其中A是-C(O)-或-CHCF3-；R1是丙基、吡啶基或R3；R2是(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)或(G)；R3是(H)；R4是氢、烷基或卤代烷基；R5是烷基、卤代烷基、环烷基、苯基、卤代苯基或烷氧基苯基；R6是卤代苯基；R7是卤代苯基；R8是烷基；R9是烷基、环烷基、卤代环烷基、苯基、卤代苯基、烷基硫烷基苯基、吡啶基、卤代吡啶基、噁烷基、氮杂螺[3.3]庚基、烷氧基羰基氮杂螺[3.3]庚基、氧杂环丁基、吡咯烷基、烷氧基羰基吡咯烷基、氮杂环丁烷基或烷基羰基氮杂环丁烷基；R10是苯基；R11是卤代苯基；R12是苯基或卤代苯基；R13是氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基烷氧基、苯基烷氧基、烷氧基烷氧基或氰基；R14是氢、卤素或卤代烷基；且R15是氢、卤素、氰基或卤代烷基；或其可药用盐或酯；条件是排除N-[(1S)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-[(1-氰基环丙基)氨基]-2-氧代乙基]-3-(1,1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺。非洲人类锥虫病(HAT)或非洲昏睡病是由属于锥虫属(genusTrypanosoma)的原生动物寄生虫引起的。这些寄生虫通过已经从人类或携带人类致病寄生虫的动物获得传染病的采采蝇(舌蝇属(Glossinagenus))叮咬传播给人类。已知有两种不同的寄生虫会导致该病：冈比亚布氏锥虫(Trypanosomabruceigambiense)和罗德西亚布氏锥虫(Trypanosomabruceirhodesiense)。人一旦感染寄生虫，经历该疾病的两个不同阶段。在第一阶段，锥虫在皮下组织、血液和淋巴中繁殖。这也被称为血-淋巴阶段，其牵涉发烧、头痛、关节疼痛和瘙痒的发作。在第二阶段，寄生虫穿过血脑屏障感染中枢神经系统(CNS)。这被称为神经病学或脑膜-脑阶段。一般而言，这是疾病出现更明显的体征和症状的阶段：行为改变、精神错乱、感觉障碍和协调不良。睡眠周期的紊乱是一个重要特征，由此命名了该疾病。不经治疗，昏睡病被认为是致命的，尽管已经报道了健康携带者的病例。目前的治疗方案包括用于疾病第一阶段的喷他脒和苏拉明。对于表现出中枢神经系统感染的疾病第二阶段，可以选择几种治疗方案。美拉胂醇(一种含胂(arsene)化合物)、依洛尼塞和硝呋替莫，尤其是后两种化合物的组合是当前一线治疗选择，特别是针对gambiense形式的HAT(锥虫病，人类非洲昏睡病；WHO；情况说明书(Factsheet)N°259；http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs259/en/)。所有这些药物由于效力差、施用途径不合需要、耐药性和不良副作用而不完全令人满意。毒性也是一个主要问题，例如，由于副作用，美拉胂醇伴有5％的死亡。2013年11月，世界卫生组织专家委员会认为，尽管HAT治疗取得了进展，但目前所有的选择都不是最理想的，开发针对疾病两个阶段均有效并且易于使用的新型安全化合物是高优先级事项(StellaLauraScarone&GloriaSerra,FutureMedicinalChemistry，第7卷，第3期，第355-382页(2015))。本发明提供了为HAT提供有效治疗选择的新型化合物。在本说明书中，单独或组合使用的术语“烷基”，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，且更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基的各异构体形式、己基的各异构体形式、庚基的各异构体形式和辛基的各异构体形式，特别是甲基、乙基、丙基、丁基和戊基，更特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基和异戊基。烷基的具体实例是甲基、丙基和叔丁基。单独或组合使用的术语“环烷基”，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基、环庚基和环辛基。“环烷基”的具体实例是环丙基、环丁基或环己基。单独或组合使用的术语“烷氧基”，表示式烷基-O-的基团，其中术语“烷基”具有前面给出的含义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。具体的“烷氧基”是甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。单独或组合使用的术语“氧基”，表示-O-基团。单独或组合使用的术语“卤素”或“卤代”，表示氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。术语“卤代”与另一基团组合表示该基团被至少一个卤素取代，特别是被一个至五个卤素、特别是一至四个卤素、即一个、两个、三个或四个卤素取代。单独或组合使用的术语“卤代烷基”，表示被至少一个卤素取代的烷基，特别是被1-5个卤素，特别是1-3个卤素取代的烷基。具体的“卤代烷基”是三氟甲基。单独或组合使用的术语“卤代烷氧基”，表示被至少一个卤素取代的烷氧基，所述卤素特别是被1-5个卤素，特别是1-3个卤素取代。具体的“卤代烷氧基”是三氟甲氧基。单独或组合使用的术语“羰基”，表示-C(O)-基团。单独或组合使用的术语“硫烷基”，表示-S-基团。术语“药学上可接受的盐”是指保留游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其不是生物学或其他方面不希望的。所述盐是与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、特别是盐酸、和有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸形成的。此外，这些盐可以通过向游离酸添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂、诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂的盐。式(I)的化合物还可以以两性离子的形式存在。式(I)的化合物的特别优选的药学上可接受的盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。“药学上可接受的酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团上衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。此类化合物的实例包括生理学上可接受的和代谢不稳定的酯衍生物，例如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于能够在体内产生通式(I)的母体化合物的代谢不稳定酯的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等同物都在本发明的范围内。如果一种原料或式(I)的化合物含有一个或多个不稳定或在一个或多个反应步骤的反应条件下具有反应性的官能团，则可以在应用本领域熟知的方法的关键步骤之前引入适当的保护基(例如“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有机化学中的保护基)”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley，纽约)。使用文献中描述的标准方法，可以在合成的后期除去这些保护基团。保护基的实例为叔丁氧基羰基(Boc)、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯(Teoc)、苄氧基羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。式(I)的化合物可以含有数个不对称中心，并且可以以旋光纯对映体、对映体混合物例如外消旋体、非对映异构体混合物、非对映异构的外消旋体(diastereoisomericracemates)或非对映异构的外消旋体混合物的形式存在。术语“不对称碳原子”是指具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog规则，不对称碳原子可以是“R”或“S”构型。因此，本发明特别涉及式(I)的化合物，其中A是-C(O)-；式(I)的化合物，其中R1是R3；式(I)的化合物，其中R2是(D)或(E)；式(I)的化合物，其中R4是氢、甲基或二氟乙基；式(I)的化合物，其中R5是甲基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、苯基、氯苯基、氟苯基或甲氧基苯基；式(I)的化合物，其中R6是氟苯基；式(I)的化合物，其中R7是氯苯基；式(I)的化合物，其中R8是甲基；式(I)的化合物，其中R9是烷基、苯基、卤代苯基、吡啶基或卤代吡啶基；式(I)的化合物，其中R9是甲基、丙基、叔丁基、苯基、氟苯基、氯苯基、吡啶基或氟吡啶基；式(I)的化合物，其中R11是氯苯基或氟苯基；式(I)的化合物，其中R12是苯基或溴苯基；式(I)的化合物，其中R13是卤素、卤代烷氧基或烷氧基烷氧基；式(I)的化合物，其中R13是氯、三氟甲氧基或甲氧基乙氧基；式(I)的化合物，其中R14是卤素；式(I)的化合物，其中R14是氯；和式(I)的化合物，其中R15是氢。本发明还涉及式(I)的化合物，其选自(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；(S)-3-叔丁基-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺；(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酰胺；(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺,(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-苯基异噁唑-5-甲酰胺；(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-5-甲基-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-5-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；(2S)-2-[[1-[5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,2,2-三氟乙基]氨基]-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-N-(1-氰基环丙基)丙酰胺；(2S)-2-(1-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基氨基)-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(1-氰基环丙基)丙酰胺；(2S)-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基氨基)丙酰胺；(2S)-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(1-氰基环丙基)-2-((2,2,2-三氟-1-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)氨基)丙酰胺；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-甲硫基苯基)三唑-4-甲酰胺；2-(4-氯苯基)-N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-吡啶-3-基三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代-3-苯基丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(6-氟吡啶-3-基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代-3-(4-苯基甲氧基苯基)丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-4-甲基-1-氧代戊-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-丙-2-基三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-甲基三唑-4-甲酰胺；2-(4-溴苯基)-N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺；2-叔丁基-N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(环丁基甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代-3-吡啶-4-基丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-(4-氯苯基)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-吡啶-4-基三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-环丁基三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(噁烷-4-基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代丙-2-基]-2-(噁烷-4-基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-环己基三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-3-(2-氰基苯基)-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-(2-氯苯基)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代丙-2-基]-2-(3,3-二氟环丁基)三唑-4-甲酰胺；6-[4-[[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]三唑-2-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁基酯；N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代丙-2-基]-2-环丁基三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(3,3-二氟环丁基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代丙-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基)三唑-4-甲酰胺；2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]三唑-4-甲酰胺；3-[4-[[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]三唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-吡咯烷-3-基三唑-4-甲酰胺；2-(氮杂环丁烷-3-基)-N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]三唑-4-甲酰胺；和N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代-3-吡啶-2-基丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺。本发明还涉及式(I)的化合物，其选自(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-苯基异噁唑-5-甲酰胺；(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；2-(4-氯苯基)-N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-吡啶-3-基三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(6-氟吡啶-3-基)三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-丙-2-基三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-甲基三唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-[3-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺；和2-叔丁基-N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]三唑-4-甲酰胺。式(I)的化合物可以根据以下方法制备。流程1通式A2的非市售L-氨基酸可以在保护胺官能团后得到。当保护基团(PG)＝Boc时，用二碳酸二叔丁酯和碱如NaOH或iPr2NEt在溶剂如1,4-二噁烷或CH2Cl2中、更特别是用NaOH在1:1的1,4-二噁烷/H2O中处理A1后，获得化合物A2。当PG＝Fmoc时，将通式A1的商购可得的L-氨基酸用芴基甲氧基羰基氯和碱如iPr2NEt处理，得到中间体A2。通式A2的化合物包括商购可得的被保护的L-氨基酸，其中PG＝Boc或PG＝Fmoc，或由上述化合物A1制备的L-氨基酸。通式A3的化合物可以由中间体A2制备。典型地，用胺、最特别是1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐、偶联剂例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、3-[双(二甲基氨基)碳鎓]-3H-苯并三唑-1-氧化物六氟磷酸盐(HBTU)或3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺(EDCI)、最特别是HATU、在非亲核性碱如iPr2Net的存在下、在极性非质子溶剂如N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMA)、最特别是DMF中、在0℃或22℃优选在0℃处理中间体A2。通式A4的胺可以通过化合物A3的脱保护来制备。当PG＝Boc时，氨基甲酸酯通常可以在22℃用酸如三氟乙酸(TFA)或HCl、最特别是用甲酸来裂解。当PG＝Fmoc时，氨基甲酸酯通常在22℃下用哌啶在CH2Cl2中裂解。通式(I)的化合物由中间体A4和B5以酰胺偶联的方式制备。典型地，将中间体A4与通式B5的羧酸用偶联剂例如HATU、HBTU或EDCI、最特别HATU、在非亲核性碱如iPr2NEt的存在下、在极性非质子溶剂如DMF或DMA、最特别是DMF中、在0℃或22℃、优选在0℃处理，得到化合物I。通式B5的中间体可以商购或者可以如流程2中所述制备。流程2三唑B3可以通过三甲基硅烷基叠氮化物(B1)与丙炔酸乙酯(B2)的1,3-偶极环加成来制备。先前的报道(J.HeterocyclicChem.2009,46,131)在MW照射下(60W，10min)进行反应而不加入其他物质，以83％的收率得到三唑B3。然而，由于安全相关的考虑和该方法可扩展性有限，我们开发了三唑B3的流式合成。使用乙腈作为系统溶剂，并将两种商购可得的原料本身注入并在140℃处理30分钟，以81％的收率得到所需的三唑，为白色固体。该方法的生产率为8.7g/h。中间体B3的衍生化按照五种不同的方法进行：当X＝Br时，进行Buchwald-Hartwig偶联，如SatoshiUeda,MingjuanSu和StephenBuchwald在Ang.Chem.Int.Ed.2011,50,8944-8947中所报道。当X＝B(OH)2时，使用吡啶或KOtBu作为碱、Cu(OAc)2作为铜源、DMF或DMA、优选DMA作为溶剂进行Chan-Lam偶联。当X＝I且R9＝甲基或异丙基时，使用K2CO3作为碱和乙腈作为溶剂进行取代。当X＝OH且R9＝叔丁基时，在22℃用三氟乙酸(TFA)和硫酸处理混合物。当X＝OH且R9＝环丁基、氧杂环丁烷基或不是甲基、异丙基和叔丁基的任何其它饱和化合物时，中间体B4可通过Mitsunobu反应、使用例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦，更特别是在甲苯中的2-(三丁基亚膦基)乙腈、在80℃获得。中间体B5通过中间体B6的皂化、通常使用碱如NaOH或LiOH、更特别LiOH、在2:2:1的THF/MeOH/H2O中、在22℃获得。当R9＝6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯、3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯或2-氮杂环丁烷-3-基叔丁酯时，将化合物A4用甲酸在22℃酸处理，得到通式I的胺。在流程3中，描述了合成通式(I)的化合物，其中R1＝2-氯-4-甲酚。流程3R’是苯基、环烷基(例如环丙基、环丁基)或甲氧基甲基。中间体C2可以由商购可得的酪氨酸衍生物C1和通式为R’CH2Br的烷基溴化物与无机碱例如K2CO3或Cs2CO3(通常为Cs2CO3)在极性非质子溶剂例如DMA、DMF或ACN、优选DMF中制备，得到中间体C2。通式C3的羧酸可以通过使用碱例如NaOH或LiOH、优选LiOH在2:2:1的THF/MeOH/H2O中皂化中间体C2来获得。通式C3的羧酸也可以定义为中间体A2，其中PG＝Boc，且R1＝2-氯-1-(R’-甲氧基)-4-甲基-苯)。从中间体C3开始，合成遵循流程1的路线从通式A2进行。流程4描述了通式II化合物的合成。流程4通式D2的中间体可以从商购可得的通式D1的1,3,4-噁二唑开始，通过用三氟乙酸酐(TFAA)和二甲基氨基吡啶(DMAP)处理后获得。通过用在CH2Cl2中的还原剂如TiCl4或氰基硼氢化钠(优选氰基硼氢化钠)处理，经过中间体D2和中间体A4之间的还原胺化，得到通式II的化合物，为非对映体混合物，可以获得通式II的化合物。这些非对映异构体通常可以通过快速色谱(FC)分离。因此，本发明还涉及制备式(I)的化合物的方法，其包括以下步骤之一：(a)式(A)的化合物在式R2COOH的化合物、偶联剂和碱的存在下的反应；或(b)如上文定义的式(II)的化合物在R2C(O)CF3和还原剂的存在下的反应。在步骤(a)中，偶联剂为例如HATU、HBTU或EDCI，特别是HATU。在步骤(a)中，碱特别是非亲核碱，更特别是iPr2Net。步骤(a)可以在极性非质子溶剂中，特别是DMF或DMA中，尤其是DMF中进行。步骤(a)特别可以在0℃或22℃，尤其是0℃进行。在步骤(b)中，还原剂为例如TiCl4或氰基硼氢化钠，特别是氰基硼氢化钠。步骤(b)可以特别是在二氯甲烷中完成。因此，本发明还涉及根据上述方法制备时的式(I)的化合物。本发明还涉及：用作治疗活性物质的式(I)的化合物；药物组合物，其包含式(I)的化合物和治疗惰性载体；式(I)的化合物在制备用于治疗或预防非洲人类锥虫病或非洲昏睡病的药物中的应用；用于治疗或预防非洲人类锥虫病或非洲昏睡病的式(I)的化合物；和治疗或预防非洲人类锥虫病或非洲昏睡病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物。本发明的另一个实施方案提供含有本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)的化合物可以通过在环境温度在适合的pH并以期望的纯度与生理上可接受的载体(即在使用的剂量和浓度对受体无毒的载体)混合，配制为盖仑制剂施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但优选范围为约3至约8。在一个实例中，式(I)的化合物被配制在乙酸盐缓冲液中，pH5。在另一个实施流程中，式(I)的化合物是无菌的。化合物可以作为例如固体或无定形组合物、作为冻干制剂或水溶液的形式储存。组合物以符合良好医疗实践的方式配制、服用和施用。在这种情况下考虑的因素包括被治疗的具体病症、被治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病症的原因、药物递送部位、施用方法、施用时间表以及医师已知的其他因素。本发明化合物可以通过任何合适的方式施用，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、经皮、非肠道、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外以及鼻内施用，并且如果需要的话，对于局部治疗而言包括病灶内施用。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。本发明的化合物可以特别通过玻璃体内施用来施用。本发明化合物可以以任何方便的施用形式施用，例如片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。该组合物可以包含药物制剂的常规组分，例如稀释剂、载体、pH修饰剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。典型的制剂通过混合本发明化合物和载体或赋形剂而制得。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员众所周知的，并且详述于例如Ansel,HowardC.等人,Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,AlfonsoR.等人,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.HandbookofPharmaceuticalExcipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，以提供药物(drug)(即，本发明化合物或其药物组合物)的良好存在形式或有助于药物产品(即药物(medicament))的制备。提供以下实施例用于说明本发明。它们不应被认为是限制本发明的范围，而仅仅是作为其代表。实施例NMR:在BrukerAC-300或AC-600分光光度计上在25℃用TMS(四甲基硅烷)或给定氘化溶剂的残余1H作为内标物记录1HNMR谱。MS：在Perkin-ElmerSCIEXAPI300上用离子喷雾正离子或负离子(ISP或ISN)方法或在FinniganMATSSQ7000分光计上用电子碰撞方法(EI,70eV)测量质谱(MS)。在配备有WatersAcquity、CTCPAL自动采样器和WatersSQD单四极质谱仪的WatersUPLC-MS系统上使用ES电离模式(正和/或负)记录LC-MS(ESI，正离子或负离子)数据。在50℃在ZorbaxEclipsePlusC181,7μm2.1×30mm柱上进行分离；A＝0.01％甲酸水溶液，B＝乙腈，流量1；梯度：0分钟3％B，0.2分钟3％B，2分钟97％B，1.7分钟97％B，2.0分钟97％B。注射体积为2μL。MS(ESI，正离子或负离子)：在AppliedBiosystemAPI150质谱仪上记录FIA(流动注射分析)-MS。用CTCPAL自动取样器和ShimadzuLC-10ADVP泵进行样品引入。将样品直接冲洗至质谱仪的ESI源，流速为50μL/min的乙腈和10mM乙酸铵(1：1)的混合物，不用柱。进样量为2μL。缩写:CAN乙腈Ar氩b.bruceiBoc氨基甲酸叔丁氧基酯CAS化学文摘服务社DEAD偶氮二甲酸二乙酯DMA二甲基乙酰胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DMF二甲基甲酰胺EDCI3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺Eq当量ESI电喷射离子化Et乙基EtOAc乙酸乙酯eV电子伏特FC快速色谱Fmoc9-芴基甲氧基羰基g克h小时HATU1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐HBTU3-[双(二甲基氨基)碳鎓]-3H-苯并三唑-1-氧化物六氟磷酸盐HEPES2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸IC50半最大抑制浓度LC液体色谱法M摩尔浓度(Molar)Me甲基MEM最小必需培养基MeOH甲醇mg毫克min分钟mL毫升mmol毫摩尔MPLC中压液相色谱法MS质谱法MW微波N当量浓度(Normal)nm纳米OAc乙酸基PG保护基团RP-HPLC反相高压液相色谱法T.锥虫属(Trypanosoma)tBu叔丁基TLC薄层色谱法TFA三氟乙酸TFAA三氟乙酸酐THF四氢呋喃TMS四甲基硅烷W瓦特(s)实施例1(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺a)(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]丙酸在22℃将(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐(3g，9.37mmol，Eq:1)在1:1的二噁烷中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(20.6ml，20.6mmol，Eq:2.2)和二碳酸二叔丁酯(2.25g，10.3mmol，Eq:1.1)处理。将该混合物在该温度搅拌18h。随后，将该混合液在真空下浓缩以除去二噁烷。将得到的水溶液用1NHCl水溶液酸化至pH5，并加入EtOAc。分离水相，并将水相用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物，为白色粘稠的油状物(3.52g；98％)。MS(ESI):m/z＝382.1[M-H]-。b)N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯在0℃在氩气氛下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)-苯基)丙酸(实施例1a；3.52g，9.17mmol，Eq:1)在DMF(40ml)中的溶液中加入1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(1.31g，11mmol，Eq:1.2)、HATU(6.98g，18.3mmol，Eq:2)和iPr2Net(4.15g，5.61ml，32.1mmol，Eq:3.5)。将该混合物搅拌3h，随后将该混合液温至25℃。随后将该混合物用EtOAc稀释。将有机相用水(2x)和盐水(3x)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将该混合液经快速色谱纯化(SiO2；CH2Cl2/EtOAc，梯度从100:0至0:100，40min内)，得到标题化合物(3.14g；76.4％)，为黄色固体。MS(ESI):m/z＝446.1[M-H]-。c)(2S)-2-氨基-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-N-(1-氰基环丙基)-丙酰胺将(S)-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((1-氰基环丙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例1b；3.12g，6.97mmol，Eq:1)在甲酸(18g，15ml，391mmol，Eq:56.1)中的溶液在25℃搅拌6h，随后用50mL水稀释，并用CH2Cl2萃取(1x)。然后用NaOH颗粒将水相碱化至pH＝9，并将水相用CH2Cl2萃取(3x)，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物(2.09g；86.3％)，为粗制的黄色油状物。MS(ESI):m/z＝348.1[M+H]+。d)(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺在22℃、在Ar下向1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(35mg，143μmol，Eq:1.00)在DMF(842μl)中的溶液中加入HATU(109mg，287μmol，Eq:2)、iPr2Net(64.9mg，87.6μl，502μmol，Eq:3.5)和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(1-氰基环丙基)丙酰胺(实施例1c；59.8mg，172μmol，Eq:1.2)。将该混合物在该温度搅拌1h，随后用饱和的NaHCO3溶液(3mL)淬灭，并在25mLH2O和50mLEtOAc之间分配。分离水相。将水层用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用饱和的NaCl(3x20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。FC(SiO2；40g，0％至50％在庚烷中的EtOAc，40ml/min.，254nm)，得到标题化合物(50mg；60.8％)，为淡黄色固体。MS(ESI):m/z＝572.2[M-H]-。实施例2(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺以类似于实施例1a-d)中所述的方法从1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸和(2S)-2-氨基-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-N-(1-氰基环丙基)-丙酰胺(实施例1c)制备实施例2，得到标题化合物，为白色固体(60mg；80％)。MS(ESI):m/z＝524.1[M+H]+。实施例3(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺以类似于实施例1a-d)中所述的方法从1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐制备实施例3，得到标题化合物，为白色粉末(38mg；47％)。MS(ESI):m/z＝470.1[M+H]+。实施例4(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺以类似于实施例1a-d)中所述的方法从3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐制备实施例4，得到标题化合物，为白色固体(41mg；49％)。MS(ESI):m/z＝496.2[M+H]+。实施例5(S)-3-叔丁基-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺以类似于实施例1a-d)中所述的方法从3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐制备实施例5，得到标题化合物，为白色粉末(32mg；36％)。MS(ESI):m/z＝512.2[M+H]+。实施例6(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺以类似于实施例1a-d)中所述的方法从1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐制备实施例6，得到标题化合物，为白色粉末(40mg；43％)。MS(ESI):m/z＝536.1[M+H]+。实施例7(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺以类似于实施例1a-d)中所述的方法从1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐制备实施例7，得到标题化合物，为白色粉末(44mg；48％)。MS(ESI):m/z＝532.1[M+H]+。实施例8(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酰胺以类似于实施例1a-d)中所述的方法从2-(4-氯苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酸和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐制备实施例8，得到标题化合物，为类白色固体(47mg；48％)。MS(ESI):m/z＝567.1[M+H]+。实施例9(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺以类似于实施例1a-d)中所述的方法从2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐制备实施例9，得到标题化合物，为白色粉末(42mg；46％)。MS(ESI):m/z＝537.2[M+H]+。实施例10(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺以类似于实施例1a-d)中所述的方法从3-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐制备实施例10，得到标题化合物，为白色固体(8mg；8％)。MS(ESI):m/z＝552.1[M+H]+。实施例11(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺以类似于实施例1a-d)中所述的方法从3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐制备实施例11，得到标题化合物，为白色固体(19mg；21％)。MS(ESI):m/z＝536.2[M+H]+。实施例12(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺以类似于实施例1a-d)中所述的方法从3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐制备实施例12，得到标题化合物，为白色固体(6mg；6％)。MS(ESI):m/z＝548.2[M+H]+。实施例13(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-苯基异噁唑-5-甲酰胺以类似于实施例1a-d)中所述的方法从3-苯基异噁唑-5-甲酸和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐制备实施例13，得到标题化合物，为类白色固体(27mg；30％)。MS(ESI):m/z＝519.1[M+H]+。实施例14(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-5-甲基-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺以类似于实施例1a-d)中所述的方法从5-甲基-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐制备实施例14，得到标题化合物，为白色固体(31mg；34％)。MS(ESI):m/z＝533.1[M+H]+。实施例15(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺从5-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例1a-d)中所述的方法制备实施例15，得到标题化合物，为白色固体(11mg；12％)。MS(ESI):m/z＝536.2[M-H]-。实施例16(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺从2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例1a-d)中所述的方法制备实施例16，得到标题化合物，为白色固体(38mg；42％)。MS(ESI):m/z＝519.2[M+H]+。实施例17(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺从3-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例1a-d)中所述的方法制备实施例17，得到标题化合物，为淡黄色固体(71mg；87％)。MS(ESI):m/z＝566.2[M+H]+。实施例18(S)-N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-5-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺从5-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例1a-d)中所述的方法制备实施例18，得到标题化合物，为白色固体(52mg；73％)。MS(ESI):m/z＝552.2[M-H]-。实施例19(2S)-2-[[1-[5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,2,2-三氟乙基]氨基]-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-N-(1-氰基环丙基)丙酰胺；1个差向异构体,实体Ba)1-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2,2-三氟乙酮在22℃在Ar下将2-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑(100mg，444μmol，Eq:1.00)在CH2Cl2(5.00ml)中的溶液用三氟乙酸酐(233mg，157μl，1.11mmol，Eq:2.5)和DMAP(27.1mg，222μmol，Eq:0.5)处理。将该混合物在该温度搅拌40h。通过TLC监测反应进程(SiO2；己烷/EtOAC1:1)，显示反应不完全，原料剩余。将该反应混合物蒸发，并将粗制的残余物经FC纯化(硅胶，12g，庚烷/EtOAc，梯度从100:0至80:20，30min内)，得到标题化合物(35mg；25％)，为黄色固体。MS(ESI):m/z＝321.0[M-H]-。b)(2S)-2-[[1-[5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,2,2-三氟乙基]氨基]-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-N-(1-氰基环丙基)丙酰胺；1个差向异构体,实体B将(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(1-氰基环丙基)丙酰胺(实施例1c)(20mg，57.5μmol，Eq:1.00)、1-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(18.5mg，57.5μmol，Eq:1.00)和iPr2Net(26.0mg，35.2μl，201μmol，Eq:3.50)溶于CH2Cl2(536μl中)。在氮气下历经2min滴加四氯化钛(18.5mg，10.8μl，97.8μmol，Eq:1.7)。15min后，LC/MS分析表明反应不完全，原料剩余。加入氰基硼氢化钠(11.6mg，184μmol，Eq:3.20)在MeOH(536μl)中的溶液，这使得混合物出现泡沫，并形成气体。将该混合物再搅拌30min，随后在50mLEtOAc和50mLH2O之间分配。分离水相。将水层用EtOAc萃取(2x25mL)。将合并的有机层用饱和的NaCl(1x25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将粗制的物质经FC纯化(硅胶,12g，0％至40％在庚烷中的EtOAc，30ml/min.，254nm)，得到标题化合物(3.8mg；10％)，为黄色固体。MS(ESI):m/z＝654.1[M+H]+。实施例20(2S)-2-(1-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基氨基)-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(1-氰基环丙基)丙酰胺；1个差向异构体,实体A从1-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(实施例19a)和(2S)-2-氨基-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-N-(1-氰基环丙基)-丙酰胺(实施例1c)以类似于实施例19b中所述的方法制备实施例20，得到标题化合物，为黄色固体(6mg；16％)。MS(ESI):m/z＝654.1[M+H]+。实施例21(2S)-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基氨基)丙酰胺；1个差向异构体,实体A从2-苯基-1,3,4-噁二唑和(2S)-2-氨基-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-N-(1-氰基环丙基)-丙酰胺(实施例1c)以类似于实施例19a-b中所述的方法制备实施例21，得到标题化合物，为淡黄色无定形固体(4mg；8％)。MS(ESI):m/z＝574.1[M+H]+。实施例22(2S)-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基氨基)丙酰胺；1个差向异构体,实体B从2-苯基-1,3,4-噁二唑和(2S)-2-氨基-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-N-(1-氰基环丙基)-丙酰胺(实施例1c)以类似于实施例19a-b中所述的方法制备实施例22，得到标题化合物，为淡黄色无定形固体(7mg；14％)。MS(ESI):m/z＝574.1[M+H]+。实施例23N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-甲硫基苯基)三唑-4-甲酰胺a)1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯在装配有三个PTFA反应器盘管(à10mL)和250psi背压调节器的VapourtecR2+/R4流动系统上，通过2mL环路注射丙炔酸乙酯和三甲基硅烷基叠氮化物。将流速设定为0.5mL/min，保留时间为1.5h。将系统加热至140℃。每40分钟进行一次注射。所用的溶剂是乙腈。收集从反应器中出来的全部混合物。总共进行5次注射。收集混合物，真空除去乙腈(在旋转蒸发器的收集器中装入饱和的NaHCO3以猝灭任何可能形成的HN3)。将剩余的固体溶于EtOAc中，并将有机相用盐水(3x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗制的产物在最小量的Et2O中搅拌，过滤，并干燥，得到标题化合物(8.65g，81％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝142.1[M+H]+。b)2-(4-甲硫基苯基)三唑-4-甲酸乙酯将干燥的烧瓶装配磁力搅拌棒并装入[Pd2(dba)3](22.5mg，24.6μmol，Eq:0.01)和二-叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1’-联苯]-2-基)膦(23.7mg，49.2μmol，Eq:0.02)。将烧瓶抽真空并回填Ar(3x)。加入甲苯(1.5mL)，并将得到的混合物在120℃搅拌3min(直至颜色从深紫色变为深褐色)。将第二个预先干燥的烧瓶配备搅拌棒，并装入K3PO4(1.05g，4.92mmol，Eq:2)和2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(实施例23a；417mg，2.95mmol，Eq:1.2)。将烧瓶抽真空并填充Ar。然后加入(4-溴苯基)(甲基)硫烷(500mg，2.46mmol，Eq:1)，以及预混催化剂溶液和甲苯(1.5mL)。将得到的混合液在120℃加热4.5h。将该反应冷却至25℃，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。MPLC(SiO2；庚烷/EtOAc，梯度从100:0至50:50，20min内)，得到标题化合物(196mg，30％)，为黄色固体。MS(ESI):m/z＝264.1[M+H]+。c)2-(4-(甲硫基)苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸在25℃将2-(4-甲硫基苯基)三唑-4-甲酸乙酯(实施例23b；196mg，744μmol，Eq:1)在2:2:1THF(2.5ml)/MeOH(2.5ml)/H2O(1.25ml)中的溶液用LiOH(35.7mg，1.49mmol，Eq:2)处理。将得到的混合液搅拌2h，随后倾至0.1NHCl水溶液(10mL)。将得到的水层用EtOAc(3x)洗涤，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物(164mg，94％)，为类白色固体。MS(ESI):m/z＝234.1[M-H]-。d)N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-甲硫基苯基)三唑-4-甲酰胺从2-(4-(甲硫基)苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(实施例23c)和(2S)-2-氨基-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-N-(1-氰基环丙基)-丙酰胺(实施例1c)以类似于实施例1a-d)中所述的方法制备实施例23d，得到标题化合物，为类白色固体(250mg；64％)。MS(ESI):m/z＝563.3[M-H]-。实施例242-(4-氯苯基)-N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]三唑-4-甲酰胺从4-氯溴苯和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例23b-d)中所述的方法制备实施例24，得到标题化合物，为白色固体(220mg；60％)。MS(ESI):m/z＝554.1[M+H]+。实施例25N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺从2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和(S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙酸(CAS:80126-51-8)以类似于实施例1a-d)中所述的方法制备实施例25，得到标题化合物，为白色固体(76mg；25％)。MS(ESI):m/z＝451.4[M-H]-。实施例26N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-吡啶-3-基三唑-4-甲酰胺从3-溴吡啶和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例23b-d中所述的方法制备实施例26，得到标题化合物，为白色固体(48mg；35％)。MS(ESI):m/z＝520.2[M+H]+。实施例27N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代-3-苯基丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺从2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸(CAS:13734-34-4)以类似于实施例1b-d)中所述的方法制备实施例27，得到标题化合物，为白色固体(173mg；77％)。MS(ESI):m/z＝419.3[M+H]+。实施例28N-[(2S)-3-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺a)(2S)-3-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]丙酸环丙基甲酯在25℃在Ar下将二环己胺(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氯-4-羟基苯基)丙酸盐(300mg，604μmol，Eq:1)在DMF(5ml)中的溶液用Cs2CO3(688mg，2.11mmol，Eq:3.5)处理。将得到的混合液在该温度搅拌5min，随后用(溴甲基)环丙烷(285mg，207μl，2.11mmol，Eq:3.5)处理。将该混合物再搅拌18.5h，随后用EtOAc稀释。将有机层用盐水(3x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。MPLC(SiO2；庚烷/EtOAc，梯度从100:至50:50，30min内)，得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)丙酸环丙基甲酯(212mg，400μmol，66.3％收率)，为无色油状物。MS(ESI):m/z＝324.2[M+H-Boc]+。b)(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]丙酸以类似于实施例23c中描述的方法制备实施例28b，得到标题化合物(140mg，100％)，为无色油状物。MS(ESI):m/z＝368.3[M-H]-。c)N-[(2S)-3-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺从2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]丙酸(实施例28b)以类似于实施例1b-d)中所述的方法制备实施例28c，得到标题化合物，为白色固体(31mg；24％)。MS(ESI):m/z＝523.4[M+H]+。实施例29N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺从2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和(S)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸)(CAS:52794-99-7)以类似于实施例1a-d)中所述的方法制备实施例29，得到标题化合物，为白色固体(63mg；34％)。MS(ESI):m/z＝487.2[M+H]+。实施例30N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(6-氟吡啶-3-基)三唑-4-甲酰胺a)2-(6-氟吡啶-3-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯在25℃在空气下将1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(实施例23a；500mg，3.54mmol，Eq:1)和(6-氟吡啶-3-基)硼酸(998mg，7.09mmol，Eq:2)在DMF(30mL)中的溶液用醋酸铜(II)(1.29g，7.09mmol，Eq:2)和吡啶(560mg，573μl，7.09mmol，Eq:2)处理。将该混合物在该温度搅拌72h，随后经二氧化硅塞过滤。将滤液蒸发。MPLC(SiO2；庚烷/EtOAc，梯度从100:0至50:50，30min内)，得到标题化合物(30mg，4％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝237.1[M+H]+。b)N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(6-氟吡啶-3-基)三唑-4-甲酰胺从2-(6-氟吡啶-3-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(实施例30a)和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例23c-d中所述的方法制备实施例30b，得到标题化合物，为白色固体(22mg；28％)。MS(ESI):m/z＝538.2[M+H]+。实施例31N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代-3-(4-苯基甲氧基苯基)丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺从2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和(S)-3-(4-(苄氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(CAS:2130-96-3)以类似于实施例1b-d)中所述的方法制备实施例31，得到标题化合物，为白色固体(250mg；64％)。MS(ESI):m/z＝523.4[M-H]-。实施例32N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-4-甲基-1-氧代戊-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺从2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊酸(CAS:13139-15-6)以类似于实施例1b-d)中所述的方法制备实施例32，得到标题化合物，为白色泡沫(100mg；56％)。MS(ESI):m/z＝385.3[M+H]+。实施例33N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-丙-2-基三唑-4-甲酰胺a)2-异丙基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯将1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(实施例23a；500mg，3.54mmol，Eq:1)在CAN(20ml)中的溶液在Ar下用2-碘丙烷(602mg，354μl，3.54mmol，Eq:1)和K2CO3(979mg，7.09mmol，Eq:2)处理。将得到的混合液在50℃搅拌18h，随后经celite过滤，并浓缩。MPLC(SiO2；庚烷/EtOAc，梯度从100:0至50:50，30min内)，得到标题化合物(157mg，24％)，为无色油状物。MS(ESI):m/z＝184.1[M+H]+。b)N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-丙-2-基三唑-4-甲酰胺从2-异丙基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例23c-d中所述的方法制备实施例33b，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(80mg；26％)。MS(ESI):m/z＝485.3[M+H]+。实施例34N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-甲基三唑-4-甲酰胺从甲基碘和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例33a-b中所述的方法制备实施例34，得到标题化合物，为白色泡沫(88mg；31％)。MS(ESI):m/z＝457.2[M+H]+。实施例352-(4-溴苯基)-N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]三唑-4-甲酰胺a)2-(4-溴苯基)三唑-4-甲酸乙酯在25℃在空气下将1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(实施例23a；500mg，3.54mmol，Eq:1)和(4-溴苯基)硼酸(1.07g，5.31mmol，Eq:1.5)在CH2Cl2(30mL)中的溶液用醋酸铜(II)(322mg，1.77mmol，Eq:0.5)和KotBu(596mg，5.31mmol，Eq:1.5)处理。将该混合物在该温度搅拌72h，随后用CH2Cl2稀释。将有机相用水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。MPLC(SiO2；庚烷/EtOAc，梯度从100:0至0:100，40min内)，得到标题化合物(82mg，8％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝298.0[M+H]+。b)2-(4-溴苯基)-N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]三唑-4-甲酰胺从2-(4-溴苯基)三唑-4-甲酸乙酯和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例23c-d中所述的方法制备实施例35b，得到标题化合物，为白色固体(22mg；25％)。MS(ESI):m/z＝599.2[M+H]+。实施例36N-[(2S)-3-[3-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺从2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和二环己胺(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氯-4-羟基苯基)丙酸酯以类似于实施例28a-c中所述的方法制备实施例36，得到标题化合物，为白色固体(57mg；52％)。MS(ESI):m/z＝525.4[M-H]-。实施例372-叔丁基-N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]三唑-4-甲酰胺a)2-叔丁基三唑-4-甲酸乙酯在25℃将1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(实施例23a；500mg，3.54mmol，Eq:1)在TFA(4.44g，3ml，39mmol，Eq:11)中的溶液用2-甲基丙-2-醇(525mg，673μl，7.09mmol，Eq:2)和H2SO4(347mg，189μl，3.54mmol，Eq:1)处理。将得到的混合液在该温度搅拌5h，随后在H2O和EtOAc之间分配。将有机相用饱和的NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。MPLC(SiO2；庚烷/EtOAc，梯度从100:0至50:50，30min内)，得到标题化合物(313mg，45％)，为无色油状物。MS(ESI):m/z＝198.1[M+H]+。b)2-叔丁基-N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]三唑-4-甲酰胺从2-叔丁基三唑-4-甲酸乙酯和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例23c-d中所述的方法制备实施例37b，得到标题化合物，为白色泡沫(148mg；50％)。MS(ESI):m/z＝499.3[M+H]+。实施例38N-[(2S)-3-[3-氯-4-(环丁基甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺从2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和二环己胺(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氯-4-羟基苯基)丙酸盐以类似于实施例28a-c中所述的方法制备实施例38，得到标题化合物，为黄色泡沫(51mg；37％)。MS(ESI):m/z＝537.2[M+H]+。实施例39N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代-3-吡啶-4-基丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺a)N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代-3-吡啶-4-基丙-2-基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯从(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸和1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐以实施例1b中描述的类似的方法制备实施例39a，得到标题化合物，为白色固体(140mg；60％)。MS(ESI):m/z＝453.3[M+H]+。b)(2S)-2-氨基-N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-4-基丙酰胺在23℃在Ar下将(S)-(1-((1-氰基环丙基)氨基)-1-氧代-3-(吡啶-4-基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(实施例39a；120mg，265μmol，Eq:1)在CH2Cl2(5ml)中的溶液用哌啶(645mg，750μl，7.58mmol，Eq:28.6)处理。将得到的混合液在该温度搅拌4h。随后，将该混合液蒸发至干燥。将粗制的产物经快速色谱纯化(SiO2；CH2Cl2/MeOH，梯度从100:0至90:10，30min内)，得到标题化合物(36mg，59％)，为无色油状物。MS(ESI):m/z＝231.2[M+H]+。c)N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代-3-吡啶-4-基丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺从2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和(2S)-2-氨基-N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-4-基丙酰胺(实施例39b)以实施例1d中描述的类似的方法制备实施例39c，得到标题化合物，为白色固体(53mg；81％)。MS(ESI):m/z＝420.2[M+H]+。实施例40N-[(2S)-3-(4-氯苯基)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺从2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-氯苯基)丙酸(CAS:68090-88-0)以类似于实施例1b-d)中所述的方法制备实施例40，得到标题化合物，为白色固体(220mg；72％)。MS(ESI):m/z＝451.4[M-H]-。实施例41N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-吡啶-4-基三唑-4-甲酰胺从吡啶-4-硼酸和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例35a-b中所述的方法制备实施例41，得到标题化合物，为白色固体(49mg；60％)。MS(ESI):m/z＝520.0[M+H]+。实施例42N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-环丁基三唑-4-甲酰胺a)2-环丁基三唑-4-甲酸乙酯在Ar下将1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(实施例23a；300mg，2.13mmol，Eq:1)在甲苯(15ml)中的溶液用环丁醇(230mg，250μl，3.19mmol，Eq:1.5)和2-(三丁基亚膦基)乙腈(1.03g，1.11ml，4.25mmol，Eq:2)处理。将该混合物在80℃搅拌1h30，随后用EtOAc稀释。将有机相用水(1x)和盐水(2x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。MPLC(SiO2；庚烷/EtOAc，梯度从100:0至70:30，30min内)，得到标题化合物(142mg，33.9％)，为无色油状物。MS(ESI):m/z＝196.1[M+H]+。b)N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-环丁基三唑-4-甲酰胺从2-环丁基三唑-4-甲酸乙酯(实施例42a)和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例23c-d中所述的方法制备实施例42b，得到标题化合物，为白色泡沫(76mg；51％)。MS(ESI):m/z＝497.2[M+H]+。实施例43N-[(2S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺从2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-氰基苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例1a-d)中所述的方法制备实施例43，得到标题化合物，为白色固体(102mg；94％)。MS(ESI):m/z＝478.2[M+H]+。实施例44N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(噁烷-4-基)三唑-4-甲酰胺从四氢-2H-吡喃-4-醇和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例42中所述的方法制备实施例44，得到标题化合物，为白色泡沫(53mg；40％)。MS(ESI):m/z＝527.3[M+H]+。实施例45N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代丙-2-基]-2-(噁烷-4-基)三唑-4-甲酰胺从四氢-2H-吡喃-4-醇和(S)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸)(CAS:52794-99-7)以类似于实施例42中所述的方法制备实施例45，得到标题化合物，为白色泡沫(46mg；38％)。MS(ESI):m/z＝478.2[M+H]+。实施例46N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-环己基三唑-4-甲酰胺从环己醇(CAS:108-93-0)和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例42中所述的方法制备实施例46，得到标题化合物，为白色泡沫(50mg；47％)。MS(ESI):m/z＝525.2[M+H]+。实施例47N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-3-(2-氰基苯基)-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺从2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氰基苯基)丙酸(CAS:216312-53-7)以类似于实施例1b-d)中所述的方法制备实施例47，得到标题化合物，为白色固体(163mg；77％)。MS(ESI):m/z＝444.2[M+H]+。实施例48N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺从2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和(S)-2-氨基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸(CAS:119009-47-1)以类似于实施例1a-d)中所述的方法制备实施例48，得到标题化合物，为白色固体(57mg；18％)。MS(ESI):m/z＝487.2[M+H]+。实施例49N-[(2S)-3-(2-氯苯基)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺从2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和(S)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸(CAS:103616-89-3)以类似于实施例1a-d)中所述的方法制备实施例49，得到标题化合物，为白色固体(82mg；48％)。MS(ESI):m/z＝453.2[M+H]+。实施例50N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代丙-2-基]-2-(3,3-二氟环丁基)三唑-4-甲酰胺从3,3-二氟环丁醇和(S)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸)(CAS:52794-99-7)以类似于实施例42中所述的方法制备实施例50，得到标题化合物，为白色固体(60mg；56％)。MS(ESI):m/z＝483.1[M+H]+。实施例516-[4-[[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]三唑-2-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯从6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(CAS:1147557-97-8)和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例42中所述的方法制备实施例51，得到标题化合物，为类白色泡沫(115mg；52％)。MS(ESI):m/z＝637.4[M-H]-。实施例52N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代丙-2-基]-2-环丁基三唑-4-甲酰胺从环丁醇和(S)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸)(CAS:52794-99-7)以类似于实施例42中所述的方法制备实施例52，得到标题化合物，为白色泡沫(43mg；32％)。MS(ESI):m/z＝445.2[M-H]-。实施例53N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(3,3-二氟环丁基)三唑-4-甲酰胺从3,3-二氟环丁醇和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例42中所述的方法制备实施例53，得到标题化合物，为白色固体(47mg；40％)。MS(ESI):m/z＝531.2[M-H]-。实施例54N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代丙-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基)三唑-4-甲酰胺从氧杂环丁-3-醇和(S)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸)(CAS:52794-99-7)以类似于实施例42中所述的方法制备实施例54，得到标题化合物，为白色固体(56mg；47％)。MS(ESI):m/z＝447.2[M-H]-。实施例55N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基)三唑-4-甲酰胺从氧杂环丁-3-醇和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例42中所述的方法制备实施例55，得到标题化合物，为白色固体(55mg；41％)。MS(ESI):m/z＝497.2[M-H]-。实施例562-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]三唑-4-甲酰胺将(S)-6-(4-((3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((1-氰基环丙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(实施例51；72mg，113μmol，Eq:1)在甲酸(519mg，433μl，11.3mmol，Eq:100)中的溶液在25℃搅拌1h，随后用5mL水稀释，并用CH2Cl2萃取(1x)。然后用2NNaOH、后用NaOH颗粒将水相碱化至pH＝9，并将水相用CH2Cl2萃取(3x)，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。RP-HPLC，得到标题化合物(24mg，40％)，为淡黄色固体。MS(ESI):m/z＝538.2[M+H]+。实施例573-[4-[[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]三唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯从3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例42中所述的方法制备实施例57，得到标题化合物，为白色泡沫(68mg；55％)。MS(ESI):m/z＝634.2[M+Na]+。实施例58N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-吡咯烷-3-基三唑-4-甲酰胺从3-[4-[[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]三唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例57)以实施例56中描述的类似的方法制备实施例58，得到标题化合物，为淡黄色蜡状固体(32mg；77％)。MS(ESI):m/z＝512.2[M+H]+。实施例592-(氮杂环丁烷-3-基)-N-[(2S)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代丙-2-基]三唑-4-甲酰胺从3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和(S)-2-氨基-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸盐酸盐以类似于实施例56中所述的方法制备实施例59，得到标题化合物，为淡黄色油状物(14mg；22％)。MS(ESI):m/z＝498.2[M+H]+。实施例60N-[(2S)-1-[(1-氰基环丙基)氨基]-1-氧代-3-吡啶-2-基丙-2-基]-2-(4-氟苯基)三唑-4-甲酰胺从2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸(CAS:71239-85-5)以类似于实施例1b-d)中所述的方法制备实施例60，得到标题化合物，为白色固体(37mg；60％)。MS(ESI):m/z＝420.2[M+H]+。实施例61药理学试验针对罗德西亚布氏锥虫(Trypanosomabruceirhodesiense)STIB900的活性1982年从坦桑尼亚的人类患者中分离该原种(stock)，在数次小鼠传代后克隆并适应无外来污染的培养条件(Baltz,T.,D.Baltz,C.Giroud,andJ.Crockett.1985,Cultivationinasemi-definedmediumofanimalinfectiveformsofTrypanosomabrucei,T.equiperdum,T.evansi,T.rhodesienseandT.gambiense.EMBOJournal4:1273-1277)。将补充有25mMHEPES，1g/l额外葡萄糖，1％MEM非必需氨基酸(100x)、0.2mM2-巯基乙醇、1mM丙酮酸钠和15％热灭活的马血清的最低必需培养基(50μl)加入96孔微量滴定板的每个孔中。制备覆盖100至0.002μg/ml范围的11个3倍稀释步骤的系列药物稀释液。然后将50μl的4x103的罗德西亚布氏锥虫STIB900的血流形式加入到每个孔中，并将板在37℃，5％CO2气氛下温育70小时。然后向每个孔中加入10μlAlamarBlue(刃天青，12.5mg，在100ml双蒸水中)，并继续再温育2-4小时(B.,M.Iten,Y.Grether-Buhler,R.Kaminsky,和R.Brun.1997,TheAlamarBlueassaytodeterminedrugsensitivityofAfricantrypanosomes(T.b.rhodesienseandT.b.gambiense)invitro.ActaTrop68:139-47)。然后使用536nm的激发波长和588nm的发射波长，用SpectramaxGeminiXS微孔板荧光计(MolecularDevicesCooperation,Sunnyvale,CA,USA)读板。通过线性回归(Huber,W.Koella,J.C.1993,AcomparisonofthethreemethodsofestimatingEC50instudiesofdrugresistanceofmalariaparasites.ActaTrop.55,257–261)由S形剂量抑制曲线使用SoftmaxPro软件(MolecularDevicesCooperation，Sunnyvale，CA，USA)计算IC50。美拉索普用作对照。结果在下面的表1中给出。表1本发明化合物的CatSIC50低于5μM。本发明的具体化合物具有低于1μM、特别是低于0.1μM的CatSIC50。所述式(I)的化合物是优选的人CatS抑制剂，其选择性超过人CatK、CatB和CatL，至少是其10倍。实施例A含有以下成分的薄膜包衣片剂可以以常规方式制造：将活性成分过筛，与微晶纤维素混合，并将该混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液制粒。然后将颗粒与羟乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合，并压片，分别得到120或350mg的片芯。将片芯用上文提及的薄膜衣的水溶液/混悬液涂覆。实施例B含有以下成分的胶囊可以以常规方式制造：成分每胶囊式(I)的化合物25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg将各组分过筛，混合，并装入2号胶囊中。实施例C注射液可以具有以下组成：将活性成分溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适合的超量(overage)装入小瓶并灭菌。当前第1页1 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