本申请要求于2015年12月18日提交的国际申请PCT/CN2015/097932的优先权，其整体引入本文作为参考。
发明领域
本发明领域涉及作为Janus激酶如JAK1的抑制剂的化合物以及含有这些化合物的组合物和它们的使用方法，包括但不限于患有对抑制JAK激酶有响应的病症的患者的诊断和治疗。
发明背景
细胞因子通路介导宽范围的生物功能，包括炎症和免疫的许多方面。Janus激酶(JAK)包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，它们是与I型和II型细胞因子受体相关的细胞质蛋白激酶，调节细胞因子信号转导。细胞因子与同源受体的契合引发受体相关JAK的活化，这导致信号传导及转录激活(STAT)蛋白的JAK-介导的酪氨酸磷酸化，并最终导致特定基因组的转录活化(Schindler等人,2007,J.Biol.Chem.282:20059-63)。JAK1、JAK2和TYK2表现出广泛的基因表达模式，而JAK3的表达仅限于白细胞。细胞因子受体通常作为异二聚体起作用，结果，超过一种类型的JAK激酶通常与细胞因子受体复合物相关。在许多情况下通过遗传研究已测定了与不同细胞因子受体复合物相关的特定JAK，并且通过其它实验证据进行了确证。JAK酶抑制的示例性治疗益处在例如WO 2013/014567中进行了讨论。
JAK1最初在新激酶的筛选中被识别出(Wilks A.F.,1989,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86:1603-1607)。遗传和生物化学研究已显示JAK1与I型干扰素(例如IFNα)、II型干扰素(例如INFγ)、IL-2和IL-6细胞因子受体复合物功能上和物理上相关(Kisseleva等人,2002,Gene 285:1-24；Levy等人,2005,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.3:651-662；O’Shea等人,2002,Cell,109(增刊):S121-S131)。JAK1敲除小鼠在产期死亡，这是由于LIF受体信号的缺陷(Kisseleva等人,2002,Gene 285:1-24；O’Shea等人,2002,Cell,109(增刊):S121-S131)。对衍生自JAK1敲除小鼠的组织的表征证实了这一激酶在IFN、IL-10、IL-2/IL-4和IL-6通路中的重要作用。欧洲委员会已经批准了靶向IL-6通路的人源化单克隆抗体(Tocilizumab)用于治疗中度至重度类风湿性关节炎(Scheinecker等人,2009,Nat.Rev.Drug Discov.8:273-274)。
CD4T细胞在哮喘发病机制中经由在肺内TH2细胞因子、包括IL-4、IL-9和IL-13的产生而发挥重要作用(Cohn等人,2004,Annu.Rev.Immunol.22:789-815)。IL-4和IL-13诱导增加的粘液产生、嗜酸性粒细胞向肺的募集和增加的IgE产生(Kasaian等人,2008,Biochem.Pharmacol.76(2):147-155)。IL-9引起肥大细胞活化，这加剧了哮喘症状(Kearley等人,2011,Am.J.Resp.Crit.Care Med.,183(7):865-875)。当分别与共有γ链或IL-13Rα1链合并时，IL-4Rα链使JAK1活化并与IL-4或IL-13结合(Pernis等人,2002,J.Clin.Invest.109(10):1279-1283)。共有γ链还可以与IL-9Rα合并以结合至IL-9，IL-9Rα也激活JAK1(Demoulin等人,1996,Mol.Cell Biol.16(9):4710-4716)。虽然共有γ链激活JAK3，但是已经证明JAK1相对于JAK3是占优势的，JAK1的抑制足以使经由共有γ链的信号传导失活，尽管有JAK3活性(Haan等人,2011,Chem.Biol.18(3):314-323)。通过阻断JAK/STAT信号传导途径来抑制IL-4、IL-13和IL-9信号传导可减轻临床前肺部炎症模型中的哮喘症状(Mathew等人,2001,J.Exp.Med.193(9):1087-1096；Kudlacz等人,2008,Eur.J.Pharmacol.582(1-3):154-161)。
生物化学和遗传研究已显示JAK2和单链(例如EPO)、IL-3和干扰素γ细胞因子受体家族相关(Kisseleva等人,2002,Gene 285:1-24；Levy等人,2005,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.3:651-662；O’Shea等人,2002,Cell,109(增刊):S121-S131)。与这相一致，JAK2敲除小鼠由于贫血死亡(O’Shea等人,2002,Cell,109(增刊):S121-S131)。JAK2中的激酶活化突变(例如JAK2V617F)与人骨髓增殖性疾病(MPD)相关。
JAK3仅与存在于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21细胞因子受体复合物中的γ共有细胞因子受体链相关。JAK3对于淋巴细胞发育和增殖至关重要，并且JAK3中的突变导致重症联合免疫缺陷(SCID)(O’Shea等人,2002,Cell,109(增刊):S121-S131)。基于其在调节淋巴细胞中的作用，已靶向JAK3和JAK3介导的通路用于免疫抑制适应证(例如移植排斥和类风湿性关节炎)(Baslund等人,2005,Arthritis&Rheumatism 52:2686-2692；Changelian等人,2003,Science 302:875-878)。
TYK2与I型干扰素(例如IFNα)、IL-6、IL-10、IL-12及IL-23细胞因子受体复合物相关(Kisseleva等人,2002,Gene 285:1-24；Watford,W.T.&O’Shea,J.J.,2006,Immunity 25:695-697)。与这相一致，从TYK2缺陷的人获得的原代细胞在I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号中存在缺陷。欧洲委员会最近批准了靶向IL-12和IL-23细胞因子共有的p40亚单位的完全人单克隆抗体(Ustekinumab)用于治疗中度至重度斑块状银屑病(Krueger等人,2007,N.Engl.J.Med.356:580-92；Reich等人,2009,Nat.Rev.Drug Discov.8:355-356)。此外，靶向IL-12和IL-23通路的抗体进行了用于治疗节段性回肠炎的临床试验(Mannon等人,2004,N.Engl.J.Med.351:2069-79)。
目前，仍然需要另外的化合物作为Janus激酶抑制剂。例如，需要具有作为一种或多种Janus激酶(例如JAK1)的抑制剂的有用效力以及获得有用的治疗益处所需的其它药理学性质的化合物。例如，需要对一种Janus激酶相对于通常的其它激酶而言显示出选择性的有效化合物。还需要对一种Janus激酶相对于其它Janus激酶而言显示出选择性的有效化合物(例如对JAK1相对于其它Janus激酶而言的选择性)。显示出对JAK1激酶的选择性在对JAK1抑制有响应的病症中可以提供治疗益处，具有较少的副作用。另外，目前需要具有其它对于配制和通过吸入施用而言必需的性质(例如熔点、PK、溶解度等)的有效JAK1抑制剂。这类化合物将特别可用于治疗病症如例如哮喘。
发明概述
本发明的一个方面包括式(I)化合物：
或其盐或立体异构体，其中：
R1是任选被一个或多个Ra取代的3-11元杂环基；
R2选自：
Ra各自独立地选自OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、3-11元杂环基、C(O)NRcRd、NRcRd和C1-C6烷酰基，其中所述烷基、环烷基、烷酰基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C1-C6烷氧基，(C1-C6烷基)S-，C3-C8环烷基，任选被一个或多个独立地选自-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORk、-(C1-C6烷基)-C(O)-NRcRd和-(C1-C6烷基)-C(O)-ORk的基团取代的3-11元杂环基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rb选自氢、-ORk、-CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、3-11元杂环基、-NRsRt、-C(O)NRfRg、-S(O)nRe、-S(O)2NRfRg、–NRcC(O)Rm和-C(O)Rm，其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷酰基、6-10元芳基和3-11元杂环基各自独立地任选被一个或多个独立地选自Rh的基团所取代；且Rx选自氢和任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和C1-C6烷氧基的基团取代的C1-C6烷基；或者Rb和Rx一起形成任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和C1-C6烷氧基的基团取代的C1-C6亚烯基；
Rc和Rd在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基的基团取代；或者Rc和Rd可以与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的3-11元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C3-C8环烷基，6-10元芳基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Re各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，羟基，C1-C6烷氧基，-SH，(C1-C6烷基)S-，C3-C8环烷基，6-10元芳基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、Rp和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rf和Rg在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基的基团取代；或者Rf和Rg可以与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的3-11元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C3-C8环烷基，6-10元芳基，(C1-C6烷基)S-，氰基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rh各自独立地选自卤素、氰基、S(O)2NRfRg、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、-S(O)2(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、氰基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rk各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素、氰基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意所述6-10元芳基和3-11元杂环基任选被如下基团取代：卤素，氰基，(C1-C6烷基)2NC(O)-，或任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、氰基、羟基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rm选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)氧基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)氧基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个基团Rn取代；
Rn各自独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-SH、-NRuRv、C1-C6烷基硫基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基硫基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，和任选被一个或多个独立地选自卤素和氰基的基团取代的C1-C6烷基；
Rp各自独立地选自C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，羟基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，-SH，(C1-C6烷基)S-，和任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氰基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rs和Rt在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素、氰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基；
Ru和Rv在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素、氰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基；
n是0、1或2；
Rz1和Rz2各自独立地选自氢和C1-C6烷基；且
环A任选进一步被一个或多个选自CH3、CH2CH3、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、CF3、CHF2、CH2F、F和Cl的取代基取代。在一些实施方案中，环A不是任选被取代的。
还提供了包含本发明的化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
另一方面包括用于疗法、例如治疗炎性疾病或癌症的本发明的化合物。
另一方面包括在患者中预防或治疗对抑制Janus激酶如JAK1激酶有响应的疾病或病症或者减轻其严重性的方法。该方法可以包括给患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
另一方面包括本发明的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗对抑制Janus激酶如JAK1激酶有响应的疾病。
另一方面包括用于治疗对抑制Janus激酶如JAK1激酶有响应的疾病或病症的药盒。该药盒可包含含有本发明的化合物的第一种药物组合物和使用说明书。
一些本发明的化合物具有作为一种或多种Janus激酶(如JAK1)的抑制剂的有益效力。一些化合物还a)具有相对于其它激酶而言对一种激酶的选择性，b)具有相对于其它Janus激酶而言对JAK1的选择性，和/或c)具有其它对于配制和通过吸入施用而言必需的性质(例如熔点、PK、溶解度等)。一些式(I)化合物可以特别用于治疗诸如哮喘的病症。
发明详述
定义
“卤素”或“卤代”指F、Cl、Br或I。另外，术语如"卤代烷基"意欲包括单卤代烷基和多卤代烷基。
术语“烷基”指饱和直链或支链单价烃基，其中烷基可以任选被取代。在一个实例中，烷基具有1至18个碳原子(C1-C18)。在其它实例中，烷基是C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。C0烷基指价键。烷基的实例包括甲基(Me,-CH3)、乙基(Et,-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr,n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr,i-丙基,-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu,n-丁基,-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu,i-丁基,-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu,s-丁基,-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu,t-丁基,-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基,-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基和1-辛基。在一些实施方案中，“任选被取代的烷基”的取代基包括如下的1-4个实例：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲烷磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基(piperizinyl)和嘧啶基，其中其烷基、苯基和杂环部分可以任选被取代，例如被选自该相同名单的取代基中的1-4个实例取代。
术语“C1-C6亚烯基”指直链或支链二价烃基(例如C1-C5烷基)CH＝和(C1-C4烷基)(CH3)C＝)，其中亚烯基可以任选被取代。
“芳基”指碳环芳族基团，与一个或多个基团稠合或未稠合，具有指定的碳原子数或者如果未指定数目的话具有最多14个碳原子。一个实例包括具有6-14个碳原子的芳基基团。另一个实例包括具有6-10个碳原子的芳基基团。芳基基团的实例包括苯基、萘基、联苯基、菲基、并四苯基、1,2,3,4-四氢萘基、1H-茚基、2,3-二氢-1H-茚基等(参见例如Lang’s Handbook of Chemistry(Dean,J.A.编辑)第13版.表7-2[1985])。特定的芳基是苯基。被取代的苯基或被取代的芳基指被一个、两个、三个、四个或五个取代基、例如1-2个、1-3个或1-4个取代基取代的苯基基团或芳基基团，所述取代基例如选自本文指定的基团(参见“任选(被)取代”定义)，例如F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲烷磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基(piperizinyl)和嘧啶基，其中其烷基、苯基和杂环部分可以任选被取代，例如被选自该相同名单的取代基中的1-4个实例取代。术语“被取代的苯基”包括单-或二(卤代)苯基基团，例如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、2,4-二氟苯基等；单-或二(羟基)苯基基团，例如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2,4-二羟基苯基、其羟基被保护的衍生物等；硝基苯基基团，例如3-或4-硝基苯基；氰基苯基基团，例如4-氰基苯基；单-或二(烷基)苯基基团，例如4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基等；单或二(烷氧基)苯基基团，例如3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；3-或4-三氟甲基苯基；单-或二羧基苯基或(被保护的羧基)苯基基团如4-羧基苯基、单-或二(羟基甲基)苯基或(被保护的羟基甲基)苯基如3-(被保护的羟基甲基)苯基或3,4-二(羟基甲基)苯基；单-或二(氨基甲基)苯基或(被保护的氨基甲基)苯基如2-(氨基甲基)苯基或2,4-(被保护的氨基甲基)苯基；或者单-或二(N-(甲基磺酰基氨基))苯基如3-(N-甲基磺酰基氨基))苯基。同样，术语“被取代的苯基”表示其中取代基不同的二取代的苯基基团，例如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基、2-氯-5-二氟甲氧基等，以及其中取代基不同的三取代的苯基基团，例如3-甲氧基-4-苄氧基-6-甲基磺酰基氨基、3-甲氧基-4-苄氧基-6-苯基磺酰基氨基，和其中取代基不同的四取代的苯基基团，例如3-甲氧基-4-苄氧基-5-甲基-6-苯基磺酰基氨基。
除非另有指示，否则术语“本发明的化合物”等包括式(I)、(I-I)、(I-II)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)化合物和本文表1和2的化合物，包括其立体异构体(包括阻转异构体)、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、同位素、盐(例如可药用盐)和前药。在一些实施方案中，排除溶剂合物、代谢物、同位素或前药或其任意组合。
“环烷基”指非芳族的饱和或部分不饱和烃环基团，其中环烷基可以任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。在一个实例中，环烷基具有3至12个碳原子(C3-C12)。在其它实例中，环烷基是C3-C8、C3-C10或C5-C10。在其它实例中，作为单环的环烷基是C3-C8、C3-C6或C5-C6。在另一实例中，作为双环的环烷基是C7-C12。在另一实例中，作为螺环系统的环烷基是C5-C12。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、全氚化环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。具有7至12个环原子的二环环烷基的示例性排列包括但不限于[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系统。示例性桥连二环环烷基包括但不限于二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。螺环烷基的实例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。在一些实施方案中，“任选被取代的环烷基”的取代基包括如下的1-4个实例：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲烷磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基(piperizinyl)和嘧啶基，其中其烷基、芳基和杂环部分可以任选被取代，例如被选自该相同名单的取代基中的1-4个实例取代。
“杂环基团”、“杂环状”、“杂环”或“杂环基”可互换使用，指任意单-、二-、三环或螺环的饱和或不饱和芳族(杂芳基)或非芳族(例如杂环烷基)环系统，具有3-20个环原子，其中环原子是碳且环或环系统中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。如果环系统中的任一个环原子是杂原子，则该系统是杂环，无论环系统与分子其余部分的连接点如何。在一个实例中，杂环基包括3-11个环原子(“成员”)，包括单环、双环、三环和螺环系统，其中环原子是碳，其中环或环系统中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包括1-4个杂原子。在一个实例中，杂环基包括1-3个杂原子。在另一个实例中，杂环基包括具有1-2个、1-3个或1-4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元单环。在另一个实例中，杂环基包括具有1-2个、1-3个或1-4个选自氮、硫或氧的杂原子的4-至6-元单环。在另一个实例中，杂环基包括3-元单环。在另一个实例中，杂环基包括4-元单环。在另一个实例中，杂环基包括5至6元单环，例如5至6元杂芳基。在另一个实例中，杂环基包括3至11元杂环烷基，例如4至11元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基包括至少一个氮。在一个实例中，杂环基基团包括0-3条双键。任意氮或硫杂原子可以任选被氧化(例如NO、SO、SO2)和任意氮杂原子可以任选被季铵化(例如[NR4]+Cl-、[NR4]+OH-)。杂环的实例有环氧乙烷基、氮丙啶基、硫杂丙环基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1,2-二硫杂环丁基、1,3-二硫杂环丁基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、氧杂氮杂环己烷、噻嗪烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧杂氮杂基、氧杂氮杂环庚烷、二氮杂环庚基、1,4-二氮杂环庚基、二氮杂基、硫杂氮杂基、硫杂氮杂环庚基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧代异噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、咪唑烷酮基、4,5,6,7-四氢[2H]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基、1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪、二噁嗪基、噁噻嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、噻喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基咪唑啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己基、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂螺[2.5]辛烷基、氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮基、氮杂螺[5.5]十一烷基基、四氢吲唑基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲唑基、1,1-二氧代六氢噻喃基。含硫或氧原子和1-3个氮原子的5-元杂环的实例有噻唑基、包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物，噻二唑基、包括1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基，噁唑基、例如噁唑-2-基，和噁二唑基、例如1,3,4-噁二唑-5-基和1,2,4-噁二唑-5-基。含2-4个氮原子的5-元环杂环包括咪唑基如咪唑-2-基；三唑基如1,3,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基；和四唑基如1H-四唑-5-基。苯并稠合5-元杂环的实例有苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。实例6-元杂环含有1-3个氮原子和任选的硫或氧原子，例如吡啶基如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基；哒嗪基、特别是哒嗪-3-基；和吡嗪基。吡啶N-氧化物和哒嗪N-氧化物和吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1,3,4-三嗪-2-基基团是其它实例杂环基团。杂环可以任选被取代。例如，“任选被取代的杂环”的取代基包括如下的1-4个实例：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲烷磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基(piperizinyl)和嘧啶基，其中其烷基、芳基和杂环部分可以任选被取代，例如被选自该相同名单的取代基中的1-4个实例取代。
“杂芳基”指任意单-、二-或三环环系统，其中至少一个环是含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族环，在一个实例实施方案中，至少一个杂原子是氮。参见例如Lang’s Handbook of Chemistry(Dean,J.A.,编辑)第13版,表7-2[1985]。该定义包括其中上述杂芳基环中的任一个与芳基环稠合的任意二环基团，其中芳基环或杂芳基环与分子的其余部分连接。在一个实施方案中，杂芳基包括其中一个或多个环原子是氮、硫或氧的5-6元单环芳族。实例杂芳基基团包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基和嘌呤基以及苯并稠合衍生物如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。杂芳基基团可以任选被取代。在一些实施方案中，“任选被取代的杂芳基”的取代基包括如下的1-4个实例：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲烷磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基(piperizinyl)和嘧啶基，其中烷基、苯基和杂环部分可以任选被取代，例如被选自该相同名单的取代基中的1-4个实例取代。
在特定的实施方案中，杂环基在杂环基的碳原子处连接。作为举例，经碳键合的杂环基包括在如下位置的键合安排：吡啶环的位置2、3、4、5或6，哒嗪环的位置3、4、5或6，嘧啶环的位置2、4、5或6，吡嗪环的位置2、3、5或6，呋喃、四氢呋喃、硫茂、噻吩、吡咯或四氢吡咯环的位置2、3、4或5，唑、咪唑或噻唑环的位置2、4或5，异唑、吡唑或异噻唑环的位置3、4或5，氮丙啶环的位置2或3，氮杂环丁烷环的位置2、3或4，喹啉环的位置2、3、4、5、6、7或8，或者异喹啉的位置1、3、4、5、6、7或8。
在一些实施方案中，杂环基是N-连接的。作为举例，经氮键合的杂环基或杂芳基包括在如下位置的键合安排：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的位置1，异吲哚或异吲哚啉的位置2，吗啉的位置4，咔唑或β-咔啉的位置9。
术语“烷氧基”指式-OR表示的直链或支链单价基团，其中R是如本文定义的烷基。烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、单-、二-和三-氟甲氧基和环丙氧基。
术语"烷酰基"指基团(烷基)-C(＝O)-，其中烷基如本文所定义。例如，C1-C6烷酰基指式(C1-C5烷基)-C(＝O)-的基团。烷酰基基团包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、3-甲基戊酰基和己酰基。
除非另有说明，否则“任选取代”或“任选被取代”指基团可以是未取代的或者被一个或多个(例如0、1、2、3、4或5个或更多个或可由其推导的任何范围)对于该基团所列出的取代基所取代，其中所述取代基可以相同或不同。在一个实施方案中，任选被取代的基团具有1个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的基团具有2个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的基团具有3个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的基团具有4个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的基团具有5个取代基。
如本文所用的与化学结构中的价键相交的波浪线表示波浪键在化学结构中与分子的剩余部分或与分子片段的剩余部分连接的原子连接点。在一些实施方案中，带有星号的箭头以波浪线的方式用于表示连接点。
在一些实施方案中，概括地描述了二价基团，而没有具体说明键合排列。可以理解，该概括描述意欲包括两种键合排列，另有指示除外。例如，在基团R1–R2–R3中，如果基团R2被描述为-CH2C(O)-，则可以理解该基团可以键合为R1-CH2C(O)-R3和R1-C(O)CH2-R3，另有指示除外。
短语“可药用”指当酌情施用于动物如人时不产生副反应、变态反应或其它不想要的反应的分子实体和组合物。
本发明的化合物可以是盐如可药用盐的形式。“可药用盐”包括酸和碱加成盐。“可药用酸加成盐”指保留游离碱的生物学有效性和性质并且不是生物学或其它方式不期望的那些盐，用无机酸或有机酸形成，所述无机酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可以选自有机酸的脂肪族、环脂肪族、芳族、芳脂肪族、杂环、羧酸和磺酸类别，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“可药用加成盐”包括由无机碱衍生的那些，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。特定的碱加成盐有铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括如下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，被取代的胺、包括天然存在的被取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特定的有机无毒碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨丁三醇、二环己胺、胆碱和咖啡因。
在一些实施方案中，盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精酸盐(saccharinate)、己二酸盐、甲酸盐、羟乙酸盐、棕榈酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、糠酸盐(例如2-糠酸盐或3-糠酸盐)、萘二磺酸盐(萘-1,5-二磺酸钠盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙烷-1,2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、羟乙磺酸盐(2-羟基乙磺酸盐)、2-均三甲苯磺酸盐、-2-萘磺酸盐、2,5-二氯苯磺酸盐、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸脂、己二酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、三甲基苯磺酸盐(mesitylate)(2-均三甲苯磺酸盐)、萘磺酸盐(2-萘磺酸盐)、樟脑磺酸盐(樟脑-10-磺酸盐、例如(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐)、谷氨酸盐、戊二酸盐、马尿酸盐(2-(苯甲酰基氨基)乙酸盐)、乳清酸盐、二甲苯磺酸盐(对二甲苯-2-磺酸盐)和扑酸盐(2,2'-二羟基-1,1'-二萘基甲烷-3,3'-二甲酸盐)。
“灭菌”制剂是无菌的或者不含所有活的微生物和它们的孢子。
“立体异构体”指具有相同化学组成、但原子或基团在空间上的排列不同的化合物。立体异构体包括非对映异构体、对映异构体、构象异构体等。
“手性”指具有镜像配偶体不可重叠的性质的分子，而术语“非手性”指可与它们的镜像配偶体重叠的分子。
“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和生物活性。非对映异构体的混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱法如HPLC来进行分离。
“对映异构体”指互为不可重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。
本文使用的立体化学定义和约定通常遵循S.P.Parker编辑，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,纽约；以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,纽约,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或者R和S来表示分子关于其(一个或多个)手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指定化合物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)或者l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或者d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构而言，除了互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，这种异构体的混合物通常称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，它们当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体专一性时可能出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”指可通过低能垒互相转化的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括通过质子迁移的互相转化，例如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
一些本发明的化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化形式、包括水合形式存在。“溶剂合物”指一种或多种溶剂分子与本发明的化合物的缔合或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。一些本发明的化合物可以以多种结晶形式或无定型形式存在。通常，本发明的范围意欲囊括所有物理形式。术语“水合物”指其中溶剂分子是水的复合物。
“代谢物”指特定化合物或其盐经体内代谢产生的产物。这类产物可以产生于所施用化合物的例如氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂、酶裂解等。
代谢产物通常如下进行鉴别：制备本发明的化合物的放射性标记(例如14C或3H)同位素，将其以可检测剂量(例如高于约0.5mg/kg)施用给动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许足以发生代谢的时间(通常约30秒至30小时)，和从尿液、血液或其它生物学样品中分离其转化产物。这些产物是容易分离的，因为它们进行了标记(其它通过利用能够结合在代谢物中幸存的表型的抗体进行分离)。代谢物结构以常规方式来确定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析。通常，代谢物分析以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。代谢产物可用于本发明的化合物的治疗剂量的诊断分析，只要未在体内发现它们。
如本文所用的“氨基保护基”指常用于阻断或保护氨基官能团的基团衍生物，而反应在化合物上的其它官能团上发生。这类保护基的实例包括氨甲酸酯基、酰胺、烷基和芳基基团和亚胺以及可被除去以再生预期胺基的很多种N-杂原子衍生物。特定的氨基保护基有Pmb(对甲氧基苄基)、Boc(叔丁氧羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧羰基)和Cbz(苄氧羰基)。这些基团的其它实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,第3版,John Wiley&Sons,Inc.,1999。术语“被保护的氨基”指被上述氨基保护基之一取代的氨基基团。
如本文所用的“羧基保护基”指如下定义的那些基团：其对在分子其它位置处的随后反应的条件稳定，其可以在适当的点除去而不破坏分子的其余部分，以给出未被保护的羧基。羧基保护基的实例包括酯基团和杂环基基团。羧酸基团的酯衍生物可用于阻断或保护羧酸基团，而反应在化合物上的其它官能团上进行。这类酯基团的实例包括被取代的芳基烷基、包括被取代的苄基如4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、五甲基苄基、3,4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4,4’-二甲氧基二苯甲基、2,2’,4,4’-四甲氧基二苯甲基、烷基或被取代的烷基酯如甲基、乙基、叔丁基烯丙基或叔戊基、三苯基甲基(三苯甲基)、4-甲氧基三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基、4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、硫代酸酯如叔丁基硫代酸酯、甲硅烷基酯如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基酯、苯甲酰基甲基、2,2,2-三氯乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等部分。羧基保护基的其它实例有杂环基基团如1,3-噁唑啉基。这些基团的其它实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,第3版,John Wiley&Sons,Inc.,1999。术语“被保护的羧基”指被上述羧基保护基之一取代的羧基基团。
如本文所用的“羟基保护基”指常用于阻断或保护羟基基团的羟基的衍生物，而反应在化合物上的其它官能团上发生。这类保护基的实例包括四氢吡喃基氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨甲酰基氧基、苄基和甲硅烷基醚(例如TBS、TBDPS)基团。这些基团的其它实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,第3版,John Wiley&Sons,Inc.,1999。术语“被保护的羟基”指被上述羟基保护基之一取代的羟基基团。
本发明的化合物可以含有一个或多个非对称碳原子。因此，化合物可以作为非对映异构体、对映异构体或其混合物存在。化合物的合成可以采用外消旋物、非对映异构体或异构体作为原料或作为中间体。可以通过色谱或结晶方法使特定非对映异构化合物的混合物分离或富含一种或多种特定非对映异构体。类似地，采用相同的技术或本领域已知的其它技术可以使对映异构混合物分离或对映异构体富含。非对称碳或氮原子各自可以是R或S构型，这两种构型都在本发明的范围内。
在本文所示的结构中，当未指出任意特定手性原子的立体化学时，则所有立体异构体被关注和包括在内作为本发明的化合物。当通过代表特定构型的实心楔或虚线指明立体异构体时，则立体异构体是如此指明和定义的。如果使用实心楔或虚线，则意指相对立体化学，另有说明除外。
另一方面包括本发明的化合物的前药、包括已知的氨基保护基和羧基保护基，它们在生理条件下被释放、例如被水解以产生本发明的化合物。
术语“前药”指药物活性物质的与母体药物相比对患者的有效性较低并且能够经酶或水解被活化或转化为更有效的母体形式的前体或衍生物形式。参见例如Wilman,“Prodrugs in Cancer Chemotherapy”Biochemical Society Transactions,14,第375-382页,第615次会议,Belfast(1986)和Stella等,“Prodrugs:A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,”Directed Drug Delivery,Borchardt等,(编辑),第247-267页,Humana Press(1985)。前药包括但不限于含磷酸酯基的前药、含硫代磷酸酯基的前药、含硫酸酯基的前药、含肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化前药、含β-内酰胺的前药、含任选取代的苯氧基乙酰胺的前药或含任选取代的苯基乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和5-氟尿苷前药。
前药的特定类别是其中氨基、脒基、氨基亚烷基氨基、亚氨基亚烷基氨基或胍基基团中的氮原子被如下基团取代的化合物：羟基基团、烷基羰基(-CO-R)基团、烷氧基羰基(-CO-OR)或酰氧基烷基-烷氧基羰基(-CO-O-R-O-CO-R)基团，其中R是单价或二价基团，例如烷基、亚烷基或芳基，或式-C(O)-O-CP1P2-卤代烷基的基团，其中P1和P2相同或不同并且是氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、烷基或芳基。在特定实施方案中，氮原子是本发明的化合物的脒基基团的氮原子中的一个。前药可以如下制备：使本发明的化合物与活化的基团如酰基基团反应以使例如化合物中的氮原子与活化酰基基团中的典型羰基相结合。活化羰基化合物的实例是含有与羰基键合的离去基的那些，包括例如酰卤、酰胺、酰基吡啶鎓盐、酰基醇盐、酰基酚盐如对硝基苯氧基酰基、二硝基苯氧基酰基、氟苯氧基酰基和二氟苯氧基酰基。反应通常在惰性溶剂中、在降低的温度如-78至约50℃下进行。反应还可以在无机碱如碳酸钾或碳酸氢钠或者有机碱如胺、包括吡啶、三甲胺、三乙胺、三乙醇胺等的存在下进行。
还包括另外类型的前药。例如，本发明的化合物的游离羧基基团可以被衍生化为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明的化合物可以通过将羟基转化为诸如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧羰基基团的基团而衍生化为前药，如Fleisher,D.等人,(1996)Improved oral drug delivery:solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19:115中所概括。还包括羟基和氨基基团的氨甲酸酯前药，与碳酸酯前药、羟基的磺酸酯和硫酸酯一样。还包括羟基衍生化为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基基团可以是任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或者其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药在J.Med.Chem.,(1996),39:10中述及。更特定的实例包括醇基团中的氢原子被诸如以下的基团替换：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中α-氨基酰基基团各自独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由碳水化合物的半缩醛形式的羟基的除去而产生的残基)。
“离去基”指化学反应中第一反应物的部分，其在化学反应中从该第一反应物中离开。离去基的实例包括但不限于卤素原子、烷氧基和磺酰氧基。磺酰氧基的实例包括但不限于烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基(甲磺酸酯基))和三氟甲基磺酰氧基(三氟甲磺酸酯基))和芳基磺酰氧基(例如对甲苯磺酰氧基(甲苯磺酸酯基)和对硝基磺酰氧基(对硝基苯磺酸酯基))。
术语“对象”、“个体”或“患者”是脊椎动物。在一些实施方案中，脊椎动物是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于农场动物(例如牛)、运动动物、宠物(例如豚鼠、猫、狗、兔和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在一些实施方案中，哺乳动物是人。在包括给患者施用化合物的实施方案中，患者通常需要其。
术语“Janus激酶”指JAK1、JAK2、JAK3和TYK2蛋白激酶。在一些实施方案中，Janus激酶可以进一步定义为JAK1、JAK2、JAK3或TYK2中的一个。在任意实施方案中，JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中的任一个可以作为Janus激酶被特定地排除。在一些实施方案中，Janus激酶是JAK1。在一些实施方案中，Janus激酶是JAK1和JAK2的组合。
术语“抑制”和“减轻”或这些术语的任意变体包括任何可测定的减少或完全抑制以获得预期的结果。例如，可以是减少约、至多约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多或其中可推导的任何范围，活性(例如JAK1活性)减少与正常相比。
在一些实施方案中，式(I)化合物对于相对于JAK3和TYK2抑制JAK1而言是选择性的。在一些实施方案中，式(I)化合物对于相对于JAK2、JAK3或TYK2或者JAK2、JAK3或TYK2的任意组合抑制JAK1而言是选择性的。在一些实施方案中，式(I)化合物对于相对于JAK3和TYK2抑制JAK1和JAK2而言是选择性的。在一些实施方案中，式(I)化合物对于相对于JAK3抑制JAK1而言是选择性的。“对于…抑制…是选择性的”指与另一种特定Janus激酶(例如JAK3)活性相比，化合物是特定Janus激酶(例如JAK1)活性的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多或其中可推导的任何范围的更好的抑制剂；或者与另一种特定Janus激酶(例如JAK3)活性相比，化合物是特定Janus激酶(例如JAK1)活性的至少2-、3-、4-、5-、10-、25-、50-、100-、250-或500-倍更好的抑制剂。
“治疗有效量”指(i)治疗或防止特定疾病、病症或障碍、(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状和任选地(iii)防止或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的本发明的化合物如式(I)、(I-I)、(I-II)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)或(Iq)化合物或表1或2的化合物的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足以减轻或缓解自身免疫或炎性疾病(例如哮喘)的症状的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足以显著降低B细胞活性或数量的本文所述的化学实体的量。就癌症而言，药物的治疗有效量可减少癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减缓、优选停止)癌细胞渗入周围器官中；抑制(即在一定程度上减缓、优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。对于药物可以阻止现存的癌细胞生长或杀死现存的癌细胞的程度，其可以是细胞抑制性的或细胞毒性的。对于癌症治疗，可以例如通过评价疾病进展时间(TTP)或确定应答率(RR)来测量功效。
“治疗”指临床干预，其目标是改变所治疗个体或细胞的天然过程，可以用于预防或在临床病状过程期间进行。治疗的预期效果包括疾病发生或复发的阻止、疾病的任何直接或间接病理学后果的消除或症状缓解、疾病状态的稳定(即不恶化)、疾病进程速率的减慢、疾病状态的改善或缓和、与如果不接受治疗所预期的存活相比延长的存活以及缓解或改善的预后。在一些实施方案中，本发明的化合物被用于延缓疾病或症状的发展或者被用于减慢疾病或症状的进程。需要治疗的那些包括已经患有病症或障碍的那些以及易患所述病症或障碍的那些(例如通过遗传突变)或者其中打算预防所述病症或障碍的那些。
“炎性疾病”指其中过度或失控的炎性响应导致过度的炎性症状、宿主组织损害或组织功能丧失的任意疾病、障碍或症状。“炎性疾病”还指受白细胞流入或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理学状态。
“炎症”指由组织受损或受破坏引起的局部保护性响应，它用于破坏、稀释或隔开(分离开)有害的物质和受损的组织。炎症显著地伴有白细胞流入或嗜中性粒细胞趋化性。炎症可以产生于病原性生物体和病毒的感染和产生于非传染性方式如心肌梗塞或中风后的创伤或再灌注、对外来抗原的免疫应答和自身免疫应答。因此，可以用本发明的化合物如式(I)、(I-I)、(I-II)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)或(Iq)化合物或者表1或2的化合物治疗的炎性疾病包括与特异性防御系统的反应以及非特异性防御系统的反应相关的障碍。
“特异性防御系统”指免疫系统的组分对特定抗原的存在起反应。产生于特异性防御系统的反应的炎症的实例包括对外来抗原的经典应答、自身免疫疾病和迟发型超敏反应应答(由T-细胞介导)。慢性炎性疾病、移植实体组织和器官如肾脏和骨髓移植的排斥以及移植物抗宿主疾病(GVHD)是特异性防御系统的炎性反应的其它实例。
术语“非特异性防御系统”指由能够产生免疫记忆的白细胞(如粒细胞和巨噬细胞)介导的炎性疾病。产生于、至少部分地产生于非特异性防御系统的反应的炎症的实例包括与诸如以下的病症相关的炎症：成人(急性)呼吸窘迫综合征(ARDS)或多器官受损综合征；再灌注损伤；急性肾小球肾炎；反应性关节炎；与急性炎性组分有关的皮肤病；急性化脓性脑膜炎或其它中枢神经系统炎性疾病如中风；热损伤；炎性肠病；粒细胞输注相关综合征；和细胞因子诱导的毒性。
“自身免疫疾病”指其中组织损伤与体液或细胞介导的对身体自身组分的应答相关的任意疾病集合。自身免疫疾病的非限制性实例包括类风湿性关节炎、狼疮和多发性硬化。
如本文所用的“过敏性疾病”指产生于过敏的任意症状、组织损害或组织功能丧失。如本文所用的“关节炎疾病”指以可归因于各种病因学的关节炎性损伤为特征的任意疾病。如本文所用的“皮炎”指以可归因于各种病因学的皮肤炎症为特征的皮肤疾病的大家族中的任一种。如本文所用的“移植排斥”指以移植或周围组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少为特征的对抗移植组织如器官或细胞(例如骨髓)的任意免疫反应。本发明的治疗方法包括用于治疗与炎性细胞活化相关的障碍的方法。
“炎性细胞活化”指在炎性细胞(包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(即多形核白细胞如嗜中性粒细胞、嗜碱细胞和嗜酸性粒细胞)、肥大细胞、树突细胞、朗格汉斯细胞和内皮细胞)中刺激物(包括但不限于细胞因子、抗原或自身抗体)引起增殖性细胞应答、可溶性介体(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、前列腺素类激素或血管活性胺)的产生或者新的或增加数目的介体(包括但不限于主要组织相容性抗原或细胞粘附分子)的细胞表面表达。本领域技术人员可以理解，这些细胞中的这些表型中的一种或组合的活化可以导致炎性疾病的引发、永存或加剧。
在一些实施方案中，可以按照本发明的方法治疗的炎性病症包括但不限于哮喘、鼻炎(例如过敏性鼻炎)、过敏性气道综合征、特应性皮炎、支气管炎、类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、慢性阻塞性肺疾病和迟发型过敏反应。
术语“癌症”、“癌”、“癌性”和“癌的”、“肿瘤”和相关术语指或描述哺乳动物中通常以失控的细胞生长为特征的生理学病症。“肿瘤”包含一种或多种癌性细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、胚细胞瘤、肉瘤、精原细胞瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、白血病和髓性或淋巴样恶性病。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)和肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状癌)。其它癌症包括皮肤、角化棘皮瘤、滤泡癌、多毛细胞白血病、口腔、咽(口)、唇、舌、嘴、唾液腺、食管、喉、肝细胞、胃部、胃、胃肠道、小肠、大肠、胰脏、宫颈、卵巢、肝、膀胱、肝细胞癌、乳房、结肠、直肠、结肠直肠、泌尿生殖系统、胆道、甲状腺、乳突、肝脏、子宫内膜、子宫、唾液腺、肾或肾脏、前列腺、睾丸、外阴、腹膜、肛门、阴茎、骨、多发性骨髓瘤、B-细胞淋巴瘤、中枢神经系统、脑、头和颈、霍奇金和相关转移。瘤形成障碍的实例包括骨髓增殖性疾病如真性红细胞增多症、原发性血小板增多、骨髓纤维化如原发性骨髓纤维化和慢性髓性白血病(CML)。
“化学治疗剂”是可用于治疗给定病症如癌症或炎性病症的物质。化学治疗剂的实例是本领域熟知的，包括诸如US公开申请2010/0048557中所公开那些的实例，该文献引入本文作为参考。另外，化学治疗剂包括任意化学治疗剂的可药用盐、盐或衍生物以及其中两只或更多种的组合。
“包装内插页”用于指通常包括在治疗产品商业包装中的说明书，其含有与使用此治疗产品有关的关于适应证、用途、剂量、施用、禁忌证或警告的信息。
除非另外指出，否则文中描述的结构还意图包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。可以被掺入本发明的化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。同位素标记的化合物(例如标记了3H和14C的那些)可用于化合物或物质组织分布分析。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它们易于制备和可检测性而是有用的。而且，用较重的同位素如氘(即2H)替换可以提供一些产生于较高的代谢稳定性的治疗益处(例如体内半衰期增加或剂量需求降低)。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，一个或多个碳原子被富含13C-或14C的碳替换。发射正电子的同位素如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检测底物受体占据。同位素标记的化合物通常可以按照与流程和/或本文的实施例中所述那些类似的方法、通过用同位素标记的试剂替换未同位素标记的试剂来制备。
特别关注的是，对本发明的一个实施方案所讨论的任何限制可用于本发明的任何其它实施方案。而且，本发明的任意化合物或组合物可用于本发明的任意方法，本发明的任意方法可用于产生或利用本发明的任意化合物或组合物。
但是术语“或”的使用用于表示“和/或”，除非明确指出仅表示选择性的或供选项是相互排斥的，虽然公开内容支持指仅供选项和“和/或”的定义。
在本申请通篇，术语“约”用于表示数值包括对于用于测定该数值的装置或方法而言的标准误差。
如本文所用的“一种”、“一个”或实体本身表示一个或多个，另有清楚指示除外。如本文所用的“其它”表示至少第二个或更多。
本文所用的标题仅为了有组织的目的。
JANUS激酶的抑制
如所指出的那样，本发明的一个方面包括式(I)化合物：
或其盐或立体异构体，其中：
R1是任选被一个或多个Ra取代的3-11元杂环基；
R2选自：
Ra各自独立地选自OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、3-11元杂环基、C(O)NRcRd、NRcRd和C1-C6烷酰基，其中所述烷基、环烷基、烷酰基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C1-C6烷氧基，(C1-C6烷基)S-，C3-C8环烷基，任选被一个或多个独立地选自-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORk、–(C1-C6烷基)-C(O)-NRcRd和–(C1-C6烷基)-C(O)-ORk的基团取代的3-11元杂环基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rb选自氢、-ORk、-CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、3-11元杂环基、-NRsRt、-C(O)NRfRg、-S(O)nRe、-S(O)2NRfRg、-NRcC(O)Rm和-C(O)Rm，其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷酰基、6-10元芳基和3-11元杂环基各自独立地任选被一个或多个独立地选自Rh的基团所取代；和Rx选自氢和任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和C1-C6烷氧基的基团取代的C1-C6烷基；或者Rb和Rx一起形成任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和C1-C6烷氧基的基团取代的C1-C6亚烯基；
Rc和Rd在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基的基团取代；或者Rc和Rd可以与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的3-11元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C3-C8环烷基，6-10元芳基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Re各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，羟基，C1-C6烷氧基，-SH，(C1-C6烷基)S-，C3-C8环烷基，6-10元芳基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、Rp和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rf和Rg在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基的基团取代；或者Rf和Rg可以与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的3-11元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C3-C8环烷基，6-10元芳基，(C1-C6烷基)S-，氰基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rh各自独立地选自卤素、氰基、S(O)2NRfRg、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、-S(O)2(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、氰基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rk各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素、氰基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意所述6-10元芳基和3-11元杂环基任选被如下基团取代：卤素，氰基，(C1-C6烷基)2NC(O)-，或任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、氰基、羟基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rm选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)氧基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)氧基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个基团Rn取代；
Rn各自独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-SH、-NRuRv、C1-C6烷基硫基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基硫基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，和任选被一个或多个独立地选自卤素和氰基的基团取代的C1-C6烷基；
Rp各自独立地选自C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，羟基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，-SH，(C1-C6烷基)S-，和任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氰基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rs和Rt在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基的基团取代；
Ru和Rv在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基的基团取代；
n是0、1或2；
Rz1和Rz2各自独立地选自氢和C1-C6烷基；且
环A任选进一步被一个或多个选自CH3、CH2CH3、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、CF3、CHF2、CH2F、F和Cl的取代基取代。在一些实施方案中，环A不是任选被取代的。
本发明的另一方面包括式(I-0)化合物：
或其盐或立体异构体，其中：
R1是任选被一个或多个Ra取代的3-11元杂环基；
R2选自：
Ra各自独立地选自OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、3-11元杂环基、C(O)NRcRd、NRcRd和C1-C6烷酰基，其中所述烷基、环烷基、烷酰基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，任选被-(C1-C6烷基)-C(O)-NRcRd或-(C1-C6烷基)-C(O)-ORk取代的3-11元杂环基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rb选自氢、-ORk、-CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、3-11元杂环基、NRcRd、-C(O)NRfRg、-S(O)nRe、-S(O)2NRfRg和-C(O)Rm，其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷酰基、6-10元芳基和3-11元杂环基各自独立地任选被一个或多个独立地选自Rh的基团所取代；
Rc和Rd在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基的基团取代；或者Rc和Rd可以与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的3-11元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C3-C8环烷基，6-10元芳基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Re各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，6-10元芳基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rf和Rg在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基的基团取代；或者Rf和Rg可以与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的3-11元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C3-C8环烷基，6-10元芳基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rh各自独立地选自卤素、氰基、S(O)2NRfRg、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、氰基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rk各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素、氰基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意所述6-10元芳基和3-11元杂环基任选被卤素、氰基或C1-C6烷基取代；
Rm选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)氧基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)氧基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个基团Rn取代；
Rn各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-SH、C1-C6烷基硫基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基硫基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，和任选被一个或多个独立地选自卤素和氰基的基团取代的C1-C6烷基；
n是0、1或2；
Rz1和Rz2各自独立地选自氢和C1-C6烷基；且
环A任选进一步被一个或多个选自CH3、CH2CH3、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、CF3、CHF2、CH2F、F和Cl的取代基取代。在一些实施方案中，环A不是任选被取代的。
还提供了进一步定义为式(I-I)化合物的式(I)化合物：
或其盐或立体异构体，其中：
R1是任选被一个或多个Ra取代的3-11元杂环基；
R2选自：
Ra各自独立地选自OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、3-11元杂环基、C(O)NRcRd、NRcRd和C1-C6烷酰基，其中所述烷基、环烷基、烷酰基、6-10元芳基、3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，3-11元杂环基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rb选自氢、-ORk、-CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、3-11元杂环基、-C(O)NRfRg、-S(O)nRe、-S(O)2NRfRg和-C(O)Rm，其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷酰基、6-10元芳基和3-11元杂环基各自独立地任选被一个或多个独立地选自Rh的基团所取代；
Rc和Rd在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基的基团取代；或者Rc和Rd可以与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的3-11元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C3-C8环烷基，6-10元芳基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Re各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rf和Rg在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基的基团取代；或者Rf和Rg可以与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的3-11元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C3-C8环烷基，6-10元芳基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rh各自独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、氰基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rk各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和6-10元芳基的基团取代；
Rm选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)氧基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中Rm的任意C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)氧基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个基团Rn取代；
Rn各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-SH、C1-C6烷基硫基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基硫基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，和任选被一个或多个独立地选自卤素和氰基的基团取代的C1-C6烷基；
n是0、1或2；且
环A任选进一步被一个或多个选自CH3、CH2CH3、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、CF3、CHF2、CH2F、F和Cl的取代基取代。在一些实施方案中，环A不是任选被取代的。
在一些实施方案中，Rz1和Rz2各自氢。在一些实施方案中，Rz1是氢且Rz2是C1-C6烷基。
还提供了选自表1的实施例1-199的化合物。虽然表1可能显示了特定的盐，但是可以理解，其它盐也被包括在内，例如本文所述。
在一个实施方案中，提供了式(Ia)化合物：
或其盐或立体异构体。
在一个实施方案中，提供了式(Ib)化合物：
或其盐或立体异构体。
在一个实施方案中，提供了式(Ic)化合物：
或其盐或立体异构体。
在一个实施方案中，提供了式(Id)化合物：
或其盐或立体异构体。
在一个实施方案中，提供了式(Ie)化合物：
或其盐或立体异构体。
在一个实施方案中，提供了式(If)化合物：
或其盐或立体异构体。
在一个实施方案中，提供了式(Ig)化合物：
或其盐或立体异构体。
在一个实施方案中，提供了式(Ih)化合物：
或其盐或立体异构体。
在一个实施方案中，提供了式(Ii)化合物：
或其盐或立体异构体。
在一个实施方案中，提供了式(Ij)化合物：
或其盐或立体异构体。
在一个实施方案中，提供了式(Io)化合物：
或其盐或立体异构体。
在一个实施方案中，提供了式(Ip)化合物：
或其盐或立体异构体。
在一个实施方案中，提供了式(Iaa)化合物：
或其盐或立体异构体。
在一个实施方案中，提供了式(Igg)化合物：
或其盐或立体异构体。
在一个实施方案中，提供了式(Ioo)化合物：
或其盐或立体异构体。
在一个实施方案中，式(I)化合物、盐或立体异构体的R1选自：
在一个实施方案中，式(I)化合物、盐或立体异构体的R1选自：
在一个实施方案中，式(I)化合物、盐或立体异构体的R1选自：
在一个实施方案中，式(I)化合物、盐或立体异构体的R1选自：
在一个实施方案中，式(I)化合物、盐或立体异构体的R2选自：
在一个实施方案中，式(I)化合物、盐或立体异构体的R2选自：
在一个实施方案中，式(I)化合物、盐或立体异构体的R2选自：
在一个实施方案中，式(I)化合物、盐或立体异构体的Rb是-C(O)NRfRg或-C(O)Rm。
在一个实施方案中，式(I)化合物、盐或立体异构体的Rb选自：
在一个实施方案中，式(I)化合物、盐或立体异构体的Rb选自：
在一个实施方案中，式(I)化合物、盐或立体异构体的Rb选自：
示例性的本发明的化合物包括选自表1的化合物、盐和立体异构体。如果表1描述了特定的盐，其它盐也被考虑在内：
表1：代表性化合物
在一个实施方案中，提供了式(I-II)化合物：
或其盐或立体异构体，其中：
Rz1和Rz2各自独立地选自氢和C1-C6烷基；
R1是任选被一个或多个Ra取代的3-11元杂环基；
R2选自：
Ra各自独立地选自OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、3-11元杂环基、C(O)NRcRd、NRcRd和C1-C6烷酰基，其中所述烷基、环烷基、烷酰基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，3-11元杂环基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rb选自氢、-ORk、-CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、3-11元杂环基、-C(O)NRfRg、-S(O)nRe、-S(O)2NRfRg和-C(O)Rm，其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷酰基、6-10元芳基和3-11元杂环基各自独立地任选被一个或多个独立地选自Rh的基团所取代；
Rc和Rd在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基的基团取代；或者Rc和Rd可以与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的3-11元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C3-C8环烷基，6-10元芳基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Re各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rf和Rg在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基的基团取代；或者Rf和Rg可以与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的3-11元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C3-C8环烷基，6-10元芳基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rh各自独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、氰基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rk各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和6-10元芳基的基团取代；
Rm选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)氧基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)氧基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个基团Rn取代；
Rn各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-SH、C1-C6烷基硫基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基硫基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，和任选被一个或多个独立地选自卤素和氰基的基团取代的C1-C6烷基；且
n是0、1或2；且
环A任选进一步被一个或多个选自CH3、CH2CH3、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、CF3、CHF2、CH2F、F和Cl的取代基取代。在一些实施方案中，环A不是任选被取代的。
在一些有关式(I-II)化合物的实施方案中：
Rz1和Rz2各自独立地选自氢和C1-C6烷基；
R1是任选被一个或多个Ra取代的3-11元杂环基；
R2选自：
Ra各自独立地选自OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、3-11元杂环基、C(O)NRcRd、NRcRd和C1-C6烷酰基，其中所述烷基、环烷基、烷酰基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，任选被-(C1-C6烷基)-C(O)-NRcRd或-(C1-C6烷基)-C(O)-ORk取代的3-11元杂环基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rb选自氢、-ORk、-CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、3-11元杂环基、NRcRd、-C(O)NRfRg、-S(O)nRe、-S(O)2NRfRg和-C(O)Rm，其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷酰基、6-10元芳基和3-11元杂环基各自独立地任选被一个或多个独立地选自Rh的基团所取代；
Rc和Rd在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基的基团取代；或者Rc和Rd可以与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的3-11元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C3-C8环烷基，6-10元芳基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Re各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团所取代：卤素，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，6-10元芳基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rf和Rg在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基的基团取代；或者Rf和Rg可以与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的3-11元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C3-C8环烷基，6-10元芳基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rh各自独立地选自卤素、氰基、S(O)2NRfRg、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、氰基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；
Rk各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素、氰基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意所述6-10元芳基和3-11元杂环基任选被卤素、氰基或C1-C6烷基取代；
Rm选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)氧基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)氧基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个基团Rn取代；
Rn各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-SH、C1-C6烷基硫基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基硫基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，和任选被一个或多个独立地选自卤素和氰基的基团取代的C1-C6烷基；
n是0、1或2；
Rz1和Rz2各自独立地选自氢和C1-C6烷基；且
环A任选进一步被一个或多个选自CH3、CH2CH3、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、CF3、CHF2、CH2F、F和Cl的取代基取代。在一些实施方案中，环A不是任选被取代的。
在一个实施方案中，提供了式(Im)化合物：
或其盐或立体异构体。
在一个实施方案中，提供了式(In)化合物：
或其盐或立体异构体。
在一个实施方案中，R2选自：
在一个实施方案中，Rb是苄基。
在一个实施方案中，化合物选自：
或其盐或立体异构体。
在一个实施方案中，疾病或病症是癌症、真性红细胞增多症、原发性血小板增多、骨髓纤维化、慢性髓性白血病(CML)、类风湿性关节炎、炎性肠综合征、节段性回肠炎、银屑病、接触性皮炎或迟发型过敏反应。
在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其可药用盐用于治疗癌症、真性红细胞增多症、原发性血小板增多、骨髓纤维化、慢性髓性白血病(CML)、类风湿性关节炎、炎性肠综合征、节段性回肠炎、银屑病、接触性皮炎或迟发型过敏反应的用途。
在一个实施方案中，提供了被配制成用于吸入施用的组合物。
在一个实施方案中，提供了含有式(I)化合物或其可药用盐的计量吸入器。在一个实施方案中，提供了包含式(I)化合物或其可药用盐的干粉吸入器。
在一个实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐作为JAK1抑制剂的效力比作为JAK2抑制剂至少强5倍。
在一个实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐作为JAK1抑制剂的效力比作为JAK2抑制剂至少强10倍。
在一个实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐作为JAK1抑制剂的效力比作为JAK3抑制剂至少强5倍。
在一个实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐作为JAK1抑制剂的效力比作为JAK3抑制剂至少强10倍。
在一个实施方案中，提供了在哺乳动物中治疗脱发的方法，该方法包括给哺乳动物施用式(I)化合物或其可药用盐。
在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其可药用盐用于治疗脱发的用途。
在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其可药用盐制备用于在哺乳动物中治疗脱发的药剂中的用途。
JANUS激酶抑制剂化合物的合成
本发明的化合物可通过本文所述的合成途径来合成。在一些实施方案中，除了本文包含的描述或者根据本文包含的描述，可以使用化学领域公知的方法。原料通常可获自商业来源如Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wis.)或者可利用本领域技术人员公知的方法容易地制备(例如通过以下文献中概述的方法来制备：Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，第1-19卷，Wiley，N.Y.(1967-1999编辑)，Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag，柏林，包括增刊(还可通过Beilstein在线数据库得到))或者Comprehensive Heterocyclic Chemistry,编者Katrizky和Rees,Pergamon Press,1984。
化合物可单个地制备或者作为化合物库制备，所述化合物库包含至少2个、例如5-1,000个化合物或者10-100个化合物。利用本领域技术人员公知的方法，通过组合的“分开和混合(split and mix)”方法或者通过多步平行合成利用溶液相或固相化学可以制备化合物库。因此，根据本发明的另一方面，提供了包含至少2个本发明的化合物如式(I)、(I-I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)或(Iq)化合物或表1或2的化合物的化合物库。
为了解释目的，下文描述的反应流程提供了合成本发明的化合物和关键中间体的途径。对于个体反应步骤的更详细的描述，参见下文的实施例部分。本领域技术人员将理解，其它合成途径是可利用的。尽管在流程中记载并在下文讨论了一些特定的原料和试剂，但是其它原料和试剂可用于替换以提供各种衍生物或反应条件。此外，通过下文所述的方法制备的多种化合物可以根据本公开内容、利用本领域技术人员熟知的常规化合物进行进一步改变。
在本发明的化合物的制备中，中间体的远离官能团(例如伯胺或仲胺)的保护可能是必须的。所述保护的需求将根据远离官能团的性质和制备方法的条件而变化。适宜的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯基磺酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。所述保护的需求由本领域技术人员容易地决定。对于保护基的一般描述及其用途，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，纽约，1991。
常用于本发明的化合物的合成和可以采用各种试剂和条件进行的其它转化包括如下：
(1)羧酸与胺反应形成酰胺。这类转化可以采用本领域技术人员已知的各种试剂完成，但是综述可见于Tetrahedron,2005,61,10827-10852。
(2)伯胺或仲胺与芳基卤化物或拟卤化物如三氟甲磺酸酯反应，常称为“Buchwald-Hartwig交叉偶联”，可采用各种催化剂、配体和碱完成。这些方法的综述在Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents,2010,575–581中有提供。
(3)芳基卤化物和乙烯基硼酸或硼酸酯之间的钯交联反应。该转化是“Suzuki-Miyaura交叉偶联”的类别，其是已经在Chemical Reviews,1995,95(7),2457-2483中进行了详细综述的一类反应。
(4)酯水解产生相应的羧酸是本领域技术人员熟知的，条件包括：对于甲基和乙基酯，使用水性强碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾或者水性强矿物酸如HCl；对于叔丁基酯，水解将采用酸如在二噁烷中的HCl或在二氯甲烷(DCM)中的三氟乙酸(TFA)进行。
反应流程1
如流程1中所示，类型8化合物可以从类型1化合物开始获得。使1中存在的硝基基团还原，产生了化合物2。化合物2可以在适当条件如Buchwald-Hartwig类型条件下与芳基卤化物或芳基卤化物等同物如3反应，产生类型4化合物。化合物4可以在酸性条件下进行脱保护，产生类型5化合物，然后类型5化合物可以与适当的亲电子试剂如2-溴乙酸叔丁基酯反应，产生类型6化合物。将6用酸性条件处理，释放出游离酸7，然后7可以与胺在标准条件下偶联，提供类型8的酰胺化合物。
反应流程2
如流程2中所示，类型6化合物可以从类型1化合物开始获得。X基团可以由流程2下方所列的部分组成。1水解可以提供类型2化合物，其然后可以与适当的胺在标准条件下偶联以提供类型3的酰胺化合物。3在酸性条件下脱保护，提供类型4化合物，然后其可以在适当条件如Buchwald-Hartwig类型条件下与芳基卤化物或芳基卤化物等同物如5反应，产生类型6的化合物。
反应流程3
如流程3中所示，类型5、6、7和8化合物可以通过从类型1和2化合物开始来获得。X基团可以由流程3下方所列的部分组成。类型2化合物在适当条件如Buchwald-Hartwig类型条件下与芳基卤化物或芳基卤化物等同物如1反应可以产生类型3的化合物。将3用酸性条件处理，释放出化合物4中存在的游离胺。胺4在各种亲电子条件下反应(在还原胺化的情况中随后进行还原步骤)，产生类型5、6、7和8化合物。
反应流程4
如流程4中所示，类型6化合物可以从类型1化合物开始获得。X基团可以由流程4下方所列的部分组成。类型1酮的还原产生了类型2的醇。使2烷基化，产生了类型3化合物。将3用酸性条件处理，释放出类型4的游离胺。类型4化合物在适当条件如Buchwald-Hartwig类型条件下与芳基卤化物或芳基卤化物等同物如5反应，可以产生类型6的化合物。
反应流程5
如流程5中所示，类型5、6、7和8化合物可以从类型2化合物开始获得。类型2的化合物在适当条件如Suzuki类型条件下与芳基卤化物或芳基卤化物等同物如1反应，可以产生类型3的化合物。将3用酸性条件处理，可以释放出类型4的胺化合物，然后将其在各种亲电子条件下反应，产生类型5、6、7和8化合物。类型5的化合物可以进一步用氢化条件如在活性炭上的钯的存在下的氢气进行处理，产生类型8的化合物。
式(I)的环A上的取代可以采用本领域已知的技术完成。参见例如WO 2015/032286和其中引用的文献。
反应流程6
如流程6中所示，类型5化合物可以从类型1化合物开始获得。X基团可以由流程6下方所列的部分组成。类型1酮与R3NH2进行还原胺化，产生类型2的胺。将3在酸性条件下处理，释放出类型3的游离胺。类型3化合物在适当条件如Buchwald-Hartwig类型条件下与芳基卤化物或芳基卤化物等同物如4反应，可以产生类型5的化合物。
实施例
虽然已经采用一定程度的细节描述和解释了本发明，但是可以理解，本公开内容仅仅是通过举例的方式做出的，本领域技术人员可以对各部分的联合和安排做出各种改变而不背离如权利要求所定义的本发明的宗旨和范围。
缩略语
AcOH 乙酸
BINAP (外消旋)-(1,1′-联萘-2,2′-二基)双(二苯膦)
Boc2O 二碳酸二叔丁基酯
Cs2CO3 碳酸铯
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMSO-d6 氚化二甲亚砜
EDC.HCl 乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g 克
HATU (O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓
六氟磷酸盐)
HCl 盐酸
HM-N HM-N是硅藻土的改性形式
HOBt 羟基苯并三唑
KOH 氢氧化钾
L 升
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
mg 毫克
mL 毫升
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
Pd2(dba)3.CHCl3 三(二亚苄基丙酮)钯.氯仿复合物
Pd(dppf)Cl2 [1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]-二氯化钯-(II),与二氯
甲烷的复合物
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯膦)钯(0)
RT 环境温度
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层色谱法
XantPhos 4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨
NMR分析方法1H NMR谱在环境温度下采用具有5mm Broadband液体探针BBFO(ATM+Z)的Bruker Avance III 300(300MHz)光谱仪和具有5mm Broadband液体探针BBFO(ATM+Z)Bruker Avance III HD(400MHz)光谱仪。化学位移表示为相对于四甲基硅烷的ppm。已经使用了如下缩略语：br＝宽信号,s＝单峰,d＝二重峰,dd＝双二重峰,t＝三重峰,q＝四重峰,m＝多重峰。
方法A
实验在SHIMADZU 20A HPLC上进行，具有Shim-Pack XR-ODS柱(50 x 3mm,2.2μm粒度),流动相:溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸。梯度:
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法B
实验在SHIMADZU 20A HPLC上进行，具有C18-反相柱(50 x 3mm Xtimate TM-C18,2.2μm粒度),流动相:溶剂A:水+0.1％甲酸；溶剂B:乙腈+0.05％甲酸。梯度:
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法C
实验在SHIMADZU 20A HPLC上进行，具有C18-反相柱(50 x 3mm,Gemini-NX 3μ-C18 110A,3.0μm粒度),流动相:溶剂A:水/5mM NH4HCO3；溶剂B:乙腈。梯度:
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法D
实验在SHIMADZU 20A HPLC上进行，具有C18-反相柱(50 x 2.1mm Ascentis Express C18,2.7μm粒度),流动相:溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸。梯度:
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法E
实验在SHIMADZU 20A HPLC上进行，具有C18-反相柱(50 x 2.1mm Xtimate TM-C18,2.6μm粒度),流动相:溶剂A:水+0.05％TFA；溶剂B:乙腈+0.05％TFA:
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法F
实验在SHIMADZU 20A HPLC上进行，具有Shim-pack XR-ODS柱(50 x 3mm Xtimate TM-C18,2.2μm粒度),流动相:溶剂A:水+0.05％TFA；溶剂B:乙腈+0.05％TFA。梯度:
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法G
实验在SHIMADZU 20A HPLC上进行，具有C18-反相柱(50 x 2.1mm Xtimate TM-C18,2.7μm粒度),流动相:溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸。梯度:
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法H
实验在SHIMADZU 20A HPLC上进行，具有Shim-Pack XR-ODS柱(50 x 3mm,2.2μm粒度),流动相:溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸。梯度:
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法I
实验在SHIMADZU 20A HPLC上进行，具有Shim-Pack XR-ODS柱(50 x 3mm,2.2μm粒度),流动相:溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸。梯度:
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法J
实验在SHIMADZU 20A HPLC上进行，具有C18-反相柱(50 x 3mm,Gemini-NX 3μ-C18 110A,3.0μm粒度),流动相:溶剂A:水/5mM NH4HCO3；溶剂B:乙腈。梯度:
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法K
实验在SHIMADZU 20A HPLC上进行，具有C18-反相柱(50 x 3mm,Gemini-NX 3μ-C18 110A,3.0μm粒度),流动相:溶剂A:水/5mM NH4HCO3；溶剂B:乙腈。梯度:
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法L
实验在偶联有Agilent MSD(6140)质谱仪的Agilent 1290 UHPLC上采用ESI作为电离源进行。LC分离采用Phenomenex XB-C18,1.7μm,50×2.1mm柱进行，流速为0.4mL/分钟。溶剂A是含0.1％甲酸的水，溶剂B是含0.1％甲酸的乙腈。梯度包括历经7分钟的2-98％溶剂B、维持98％B达1.5分钟、然后平衡1.5分钟。LC柱温为40℃。在220nm和254nm处收集UV吸光度，对所有实验应用质谱全扫描。
方法M
实验在SHIMADZU 20A HPLC上进行，具有Shim-Pack XR-ODS柱(50 x 3mm,2.2μm粒度),流动相:溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸。梯度:
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法N
实验在SHIMADZU 20A HPLC上进行，具有C18-反相柱(50 x 2.1mm Ascentis Express C18,2.7μm粒度),流动相:溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸。梯度:
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法O
实验在SHIMADZU 20A HPLC上进行，具有Shim-Pack XR-ODS柱(50 x 3mm,2.2μm粒度),流动相:溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸。梯度:
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法P
实验在SHIMADZU 20A HPLC上进行，具有Shim-Pack XR-ODS柱(50 x 3mm,2.2μm粒度),流动相:溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸。梯度:
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法Q
实验在SHIMADZU 20A HPLC上进行，具有C18-反相柱(50 x 2.1mm Ascentis Express C18,2.7μm粒度),流动相:溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸。梯度:
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法R
实验在SHIMADZU 20A HPLC上进行，具有C18-反相柱(50 x 2.1mm Ascentis Express C18,2.7μm粒度),流动相:溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸。梯度:
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法S
实验在SHIMADZU 20A HPLC上进行，具有C18-反相柱(50 x 3mm,Gemini-NX 3μ-C18 110A,3.0μm粒度),流动相:溶剂A:水/5mM NH4HCO3；溶剂B:乙腈。梯度:
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法T
实验在SHIMADZU 20A HPLC上进行，具有C18-反相柱(50 x 2.1mm Ascentis Express C18,2.7μm粒度),流动相:溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸。梯度：
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法U
实验在Waters Acquity UPLC上进行，具有Shim-pack XR-ODS柱(100 x 2.1mm Acquity BEH C18,1.7μm粒度)，洗脱剂为溶剂A:水/0.05％TFA；溶剂B:乙腈/0.05％TFA,40℃。梯度:
检测-UV(220和254nm)和PDA
MS电离方法-ESI+
方法V
实验在偶联有Agilent MSD(6140)质谱仪的Agilent 1290 UHPLC上进行，采用ESI作为电离源(Phenomenex XB-C18,1.7uμm,50×2.1mm,1.7μm粒度)，洗脱剂为溶剂A:水+0.1％甲酸；溶剂B:乙腈+0.1％甲酸。梯度:
检测-UV(200nm,254nm)
实施例1
2-[4-([8-[(1R,5S,8R)-8-(苄氧基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
将8-氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(1.00g,4.44mmol)在甲醇(30mL)中的溶液在冰浴下冷却至0℃，分小批加入NaBH4(173mg,4.57mmol)以保持反应温度处于0℃。所得溶液于0℃搅拌另外5分钟。所得混合物在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法用乙酸乙酯/石油醚(4/1)洗脱纯化，得到992mg(98％)(1R,5S,8r)-8-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯，为无色油。TLC:石油醚/乙酸乙酯＝1/1,Rf＝0.4。
向氢化钠(63.1mg,2.63mmol)在DMF(10mL)中的混悬液中加入8-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(300mg,1.32mmol)。所得溶液于0℃搅拌20分钟。然后加入(溴甲基)苯(339mg,1.98mmol)。所得溶液于室温搅拌4小时。然后，反应物通过添加10mL水进行淬灭。所得溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层和在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法用乙酸乙酯/石油醚(4/1)洗脱纯化。合并适当的级分，在真空下浓缩，得到457mg(73％)8-(苄氧基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯，为白色固体。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝262.2,RT＝1.64min。
将8-(苄氧基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(200mg,0.630mmol)以小批加入HCl/二噁烷(4M,10mL)中。所得溶液于室温搅拌过夜，在真空下浓缩。残余物溶于20mL H2O中。用碳酸钾(3mol/L)调节溶液的pH值至8-9。所得混合物在真空下浓缩。残余物溶于20mL DCM/MeOH＝5/1中。滤出固体。滤液在真空下浓缩，得到117mg(85％)8-(苄氧基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，为浅黄色固体。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝218.2,RT＝1.22min。
在氮气下向2-[4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(128mg,0.305mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入8-(苄氧基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(200mg,0.920mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(63mg,0.061mmol)、BINAP(76mg,0.122mmol)和Cs2CO3(199mg,0.611mmol)。所得溶液于100℃搅拌过夜。所得混合物在真空下浓缩。残余物穿过硅胶短柱用DCM/MeOH(10/1)洗脱。合并适当的级分，浓缩。粗产物(87mg)经制备型-HPLC进一步纯化，条件如下：柱,Gemini-NX C18 AXAI Packed 21.2*150mm,5um；流动相A,10mmol/L NH4HCO3的水溶液；流动相B,MeCN；(6分钟从35.0％B至60％B)；检测器,UV 254nm，得到8.21mg 2-[4-([8-[(1R,5S,8R)-8-(苄氧基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮，为浅黄色固体。LC/MS(方法J,ESI):[M+H]+＝556.4,RT＝2.06min。1H NMR(300MHz,CD3OD-d4):δ(ppm)8.01(dd,J＝6.6,0.9Hz,1H),7.90(d,J＝0.6Hz,1H),7.63(d,J＝0.6Hz,1H),7.42–7.27(m,5H),6.81(dd,J＝7.8,6.6Hz,1H),6.71(d,J＝6.9Hz,1H),5.10(s,2H),4.65(s,2H),3.93–3.84(m,3H),3.62(t,J＝5.1Hz,4H),3.39–3.35(m,2H),2.46(m,t,J＝5.1Hz,4H),2.36–2.33(m,2H),2.32(s,3H),2.00–1.96(m,2H),1.82–1.78(m,2H)。
实施例2
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-[[8-(8-[[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基]-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
向3-(三氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(500mg,3.10mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(624mg,3.10mmol)。所得溶液于110℃在油浴中搅拌2小时。反应混合物冷却。所得混合物在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱纯化。合并适当的级分，在真空下浓缩。这产生了790mg(88％)3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸4-硝基苯基酯，为浅黄色油。TLC:Rf＝0.4；乙酸乙酯/己烷＝1/2.
在氮气下向3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(600mg,2.83mmol)和2-[4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(592mg,1.41mmol)在二噁烷(12mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3CHCl3(293mg,0.283mmol,)、BINAP(352mg,0.566mmol)和Cs2CO3(923mg,2.83mmol)。所得溶液于100℃搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法用二氯甲烷/甲醇(91/9)洗脱纯化，得到730mg(94％)3-[2-([1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-4-基]氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，为黄色油。LC/MS(方法E,ESI):[M+H]+＝551.3,RT＝1.01min；向3-[2-([1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-4-基]氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(730mg,1.33mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5.0mL)。所得溶液于室温搅拌60分钟。所得混合物在真空下浓缩。残余物溶于DCM中。用DIPEA调节溶液的pH值至8。所得混合物在真空下浓缩。这产生了2.50g(粗)2-[4-[(8-[3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮和DIPEA TFA盐。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝451.3,RT＝0.58min。
向来自前述步骤的2-[4-[(8-[3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮和DIPEA TFA盐(100mg,～0.05mmol)的溶液中加入3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸4-硝基苯基酯(130mg,0.448mmol)和DIPEA(86.1mg,0.665mmol)。所得溶液于85℃搅拌3天。所得混合物在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法用二氯甲烷/甲醇(70/30)洗脱纯化。粗产物(80mg)经制备型-HPLC进一步纯化，条件如下：柱,XBridge Shield RP18 OBD柱,19*150mm,5um；流动相A,10mmol/L NH4HCO3的水溶液；流动相B,MeCN；(7分钟从22.0％MeCN B至46.0％B)；检测器,UV 254nm。这产生了12.1mg 1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-[[8-(8-[[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基]-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮，为白色固体。LC/MS(方法H,ESI):[M+H]+＝602.4,RT＝2.20min；1H NMR(300MHz,CD3OD-d4):δ(ppm)7.97(d,J＝6.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.51(s,1H),6.73(t,J＝7.2Hz,1H),6.61(d,J＝7.5Hz,1H),5.13(s,2H),4.24–4.17(m,4H),4.05–3.97(m,4H),3.56–3.50(m,4H),3.44–3.35(m,1H),2.94–2.86(m,2H),2.41–2.33(m,4H),2.22(s,3H),2.08–2.02(m,2H),1.89–1.84(m,2H)。
实施例6和15
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-[[8-(8-[[(1r,3r)-3-(三氟甲基)环丁基]羰基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基]-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(反式异构体)和1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-[[8-(8-[[(1s,3s)-3-(三氟甲基)环丁基]羰基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基]-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(顺式异构体)
向含有一些DIPEA TFA盐的2-[4-[(8-[3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮粗品(100mg,～0.05mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酸的顺式/反式混合物(38mg,0.226mmol)、EDC.HCl(86.1mg,0.449mmol)、HOBt(60.2mg,0.444mmol)和DIPEA(115mg,0.890mmol)。所得溶液于室温搅拌过夜。所得混合物在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法用二氯甲烷/甲醇(85/15)洗脱纯化，得到顺式/反式酰胺混合物,其通过制备型-HPLC分离，条件如下：柱,Gemini-NX C18 AXAI Packed 21.2*150mm 5um；流动相,0.1％甲酸的水溶液和MeCN(6分钟从32.0％MeCN至58.0％)；检测器,UV 254nm，得到两种异构体：
第一种级分:8.21mg，为其甲酸盐。LC/MS(方法C,ESI):[M+H]+＝601.4,RT＝1.47min；1H NMR(300MHz,CD3OD-d4):δ(ppm)8.08(d,J＝6.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.61(s,1H),6.81(t,J＝7.2Hz,1H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),5.11(s,2H),4.41–4.37(m,1H),4.20(d,J＝11.1Hz,1H),4.09(d,J＝11.1Hz,1H),3.67(t,J＝5.4Hz,4H),3.46–3.40(m,1H),3.11–3.02(m,1H),2.99–2.84(m,2H),2.62(t,J＝5.1Hz,4H),2.47–2.39(m,8H),2.23–2.11(m,2H),2.00–1.93(m,2H).
第二种级分:4.7mg,甲酸盐，为白色固体。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝601.4,RT＝1.14min；1H NMR(300MHz,CD3OD-d4):δ(ppm)8.07(d,J＝6.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.61(s,1H),6.81(t,J＝6.6Hz,1H),6.71(d,J＝7.2Hz,1H),5.11(s,2H),4.37–4.32(m,1H),4.18(d,J＝11.1Hz,1H),4.11(d,J＝11.1Hz,1H),3.65(t,J＝5.4Hz,4H),3.68–3.50(m,1H),3.11–3.00(m,1H),2.98–2.84(m,2H),2.66–2.50(m,9H),2.40(s,3H),2.24–2.11(m,2H),2.05–1.88(m,2H).
实施例18
4,4,4-三氟-1-[3-[2-([1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-4-基]氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]丁烷-1-酮
在氮气下于室温向2-[4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(500mg,1.19mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2.0mL)中的溶液中依次加入3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁基酯(605mg,1.81mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(98.0mg,0.120mmol)和Cs2CO3(780mg,2.39mmol)。所得溶液于80℃在氮气下搅拌过夜，冷却至室温。所得混合物在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法用二氯甲烷/甲醇(96/4～92/8)洗脱纯化，得到517mg(79％)3-[2-([1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-4-基]氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁基酯，为油。LC/MS(方法A,ESI):[M+H]+＝548.4,RT＝1.69min。
向3-[2-([1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-4-基]氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁基酯(500mg,0.913mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5.0mL)。所得溶液于室温搅拌3小时，在真空下浓缩。这产生了950mg2-[4-[(8-[8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮，为其TFA盐。LC/MS(方法A,ESI):[M+H]+＝448.3,RT＝1.36min。
向2-[4-[(8-[8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(200mg,TFA盐)在DMF(10mL)中的溶液中加入4,4,4-三氟丁酸(127mg,0.894mmol)、HATU(255mg,0.671mmol)、DIPEA(173mg,1.34mmol)。所得溶液于室温搅拌过夜。所得混合物在真空下浓缩。残余物穿过硅胶短柱用二氯甲烷/甲醇(80/20)洗脱。合并适当的级分，在真空下浓缩。粗产物经制备型-HPLC进一步纯化，条件如下：柱,XBridge Shield RP18 OBD柱,19*150mm,5um；流动相A,10mmol/L NH4HCO3的水溶液；流动相B,MeCN；(9分钟从25.0％B至50.0％B)；检测器,UV 254nm，获得53.1mg 4,4,4-三氟-1-[3-[2-([1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-4-基]氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]丁烷-1-酮，为灰白色固体。LC/MS(方法I,ESI):[M+H]+＝572.4,RT＝2.53min；1H NMR(300MHz,CD3OD-d4):δ(ppm)8.40(d,J＝6.9Hz,1H),7.96(d,J＝3.0Hz,1H),7.65–7.59(m,1H),7.62(s，1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),5.13(s,2H),5.05–5.03(m,1H),4.75–4.62(m,2H),3.64(t,J＝5.4Hz,4H),3.23–3.10(m,1H),2.73–2.60(m,4H),2.51–2.40(m,5H),2.33(s,3H),2.23–2.11(m,2H),2.06–1.82(m,1H)。
实施例34
2-[4-[(8-[6-[(4-氯苯基)甲基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
向2-[4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(10.3g,30.6mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入HATU(23.5g,61.8mmol)、DIPEA(16g,124mmol)和1-甲基哌嗪(6.20g,61.9mmol)。所得溶液于室温搅拌4小时。所得混合物在真空下浓缩。残余物在1N NaOH(200mL)和二氯甲烷(500mL)之间分配。分离各相，水相用2x500mL二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥，在真空下浓缩。粗产物从甲醇中重结晶，得到9.80g(77％)2-[4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮，为黄色固体。LC/MS(方法G,ESI):[M+H]+＝419.0,RT＝0.72min。
在氮气下向2-[4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(1.00g,2.39mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(474mg,2.39mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(248mg,0.240mmol)、BINAP(298mg,0.479mmol)和Cs2CO3(1.56g,4.79mmol)。所得溶液于100℃在氮气下搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法用二氯甲烷/甲醇(80/20)洗脱纯化，得到801mg(63％)3-[2-([1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-4-基]氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯，为黄色固体。LC/MS(方法G,ESI):[M+H]+＝537.3,RT＝0.72min.
向3-[2-([1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-4-基]氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(800mg,1.49mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三氟乙酸(7.0mL)。反应混合物于室温搅拌3小时，在真空下浓缩。将DIPEA加入残余物中直至所得溶液的pH为>7。所得混合物在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法用二氯甲烷/甲醇(80/20～50/50)洗脱纯化，得到602mg(92％)2-[4-[(8-[3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮，为浅黄色油。LC/MS(方法G,ESI):[M+H]+＝437.2,RT＝0.48min。
向2-[4-[(8-[3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(150mg,0.344mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入Ti(Oi-Pr)4(200mg,0.704mmol)和4-氯苯甲醛(193mg,1.37mmol)。所得溶液于60℃搅拌过夜。加入AcOH(0.1mL,1.745mmol)和NaBH3CN(22mg,0.350mmol)。所得溶液在搅拌下于60℃反应另外3小时。所得混合物在真空下浓缩。残余物经硅胶短柱用二氯甲烷/甲醇(70/30)洗脱过滤。将适当的级分浓缩，得到粗产物(200mg)，将其经制备型-HPLC进一步纯化，条件如下：柱,XBridge Shield RP18 OBD柱,19*150mm,5um；流动相,0.1％甲酸的水溶液和MeCN(8分钟从10.0％MeCN至35.0％)；检测器,UV 254nm，得到15.8mg 2-[4-[(8-[6-[(4-氯苯基)甲基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮，为甲酸盐(含2当量甲酸，通过1HNMR判断)。LC/MS(方法A,ESI):[M+H]+＝561.4,RT＝1.21min；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.07(s,1H,甲酸的H),8.14(s,1H,甲酸的H),8.08(d,J＝6.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.55–7.44(m,5H),6.84(t,J＝7.8Hz,1H),6.58(d,J＝7.8Hz,1H),5.09(s,2H),4.25–3.97(m,9H),3.63–3.20(m,4H),2.72–2.67(m,5H),2.46(s,3H),1.95–1.86(m,1H)。
实施例43
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-[[8-(8-[[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基]-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(内向/外向异构体的～1:1混合物)
向3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲基酯盐酸盐(200mg,0.972mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入Boc2O(436mg,2.00mmol)、DMAP(25.0mg,0.205mmol)和DIPEA(516mg,3.99mmol)。所得溶液于室温搅拌过夜。所得混合物在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法用乙酸乙酯/石油醚(20/80)洗脱纯化，得到270mg 3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-叔丁基酯8-甲基酯，为无色油。LC/MS(方法F,ESI):[M+H]+＝255.0,RT＝1.53min。
向3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-叔丁基酯8-甲基酯(270mg,1.00mmol)在水(3.0mL)和乙醇(6.0mL)中的溶液中加入KOH(280mg,4.99mmol)。所得溶液于室温搅拌5小时。用盐酸(1mol/L)调节溶液的pH值至6。所得混合物在真空下浓缩至干。将残余物用MeOH/DCM(50/50)稀释。滤出固体。滤液在真空下浓缩。这产生了300mg(粗)3-[(叔丁氧基)羰基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸，为白色固体。
向3-[(叔丁氧基)羰基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸(300mg,1.18mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(668mg,1.76mmol)、3-(三氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(350mg,2.17mmol)和DIPEA(454mg,3.51mmol)。所得溶液于室温搅拌4小时。所得混合物在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法用二氯甲烷/石油醚(40/60)洗脱纯化。合并适当的级分，在真空下浓缩，得到300mg(历经两个步骤为82％)8-[[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯，为白色固体。LC/MS(方法F,ESI):[M+Na]+＝385.0,RT＝1.53min.
将来自前述步骤的产物8-[[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(300mg,0.828mmol)加入HCl/二噁烷(4M,20mL)中。所得溶液于室温搅拌1小时。所得混合物在真空下浓缩。用碳酸钾调节溶液的pH值至8。所得混合物在真空下浓缩。所得混合物用DCM/MeOH＝5/1稀释。滤出固体。滤液在真空下浓缩。这产生了300mg(粗)8-[[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，为棕色油。
在氮气下向2-[4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(75.0mg,0.179mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中依次加入8-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(70.0mg,0.267mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(37.0mg,0.0361mmol)、BINAP(45.0mg,0.0723mmol)和Cs2CO3(220mg,0.675mmol)。所得溶液于100℃搅拌过夜，冷却至室温。所得混合物在真空下浓缩。残余物穿过硅胶短柱用二氯甲烷/甲醇(86/14)洗脱。合并适当的级分，在真空下浓缩。粗产物经制备型-HPLC进一步纯化，条件如下：柱,SunFire Prep C18 OBD柱19×150mm 5um；流动相A,10mmol/L NH4HCO3的水溶液；流动相B,MeCN；(8分钟从23.0％B至45.0％B)；检测器,UV 254nm，得到15.7mg1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-[[8-(8-[[3-(三氟甲基)-氮杂环丁烷-1-基]羰基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基]-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(内向/外向异构体的～1:1混合物)，为白色固体。LC/MS(方法H,ESI):[M+H]+＝601.4,RT＝2.30分钟&2.33；1H NMR(300MHz,CD3OD-d4):δ(ppm)8.03–8.00(m,1H),7.92(7.90)(s,1H),7.63(7.62)(s,1H),6.83–6.77(m,1H),6.69–6.64(m,1H),5.11(s,2H),4.56–4.54(m,1H),4.39–4.35(m,1H),4.22–4.18(m,2H),4.03–3.97(m,2H),3.64–3.62(m,4H),3.55–3.52(m,1H),3.36–3.32(m,1H),2.92–2.86(m,1H),2.64–2.45(m,7H),2.33(2.32)(s,3H),2.03–1.86(m,4H)。
实施例62
1-[4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]哌啶-1-基]-2-(4-[[8-(8-[[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基]-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
向2-[4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(1.00g,2.97mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺(506mg,2.97mmol)、EDC.HCl(1.14g,5.95mmol)、HOBt(800mg,5.92mmol)、DIPEA(1.54g,11.9mmol)。所得溶液于室温搅拌过夜。所得混合物在真空下浓缩。残余物在二氯甲烷和水之间分配。水相用二氯甲烷(2x)萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法用二氯甲烷/甲醇(4/1)洗脱纯化，得到1.01g(69％)2-[4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]哌啶-1-基]乙烷-1-酮，为浅黄色固体。LC/MS(方法G,ESI):[M+H]+＝491.2,RT＝0.54min。
在氮气下向2-[4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]哌啶-1-基]乙烷-1-酮(200mg,0.409mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(96.0mg,0.452mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(43.0mg,0.042mmol)、BINAP(51.0mg,0.082mmol)和Cs2CO3(268mg,0.823mmol)。所得溶液于100℃搅拌过夜。所得混合物在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法用二氯甲烷/甲醇(4/1)洗脱纯化，得到200mg(79％)3-(2-[[1-(2-[4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，为黄色固体。LC/MS(方法G,ESI):[M+H]+＝621.4,RT＝0.93min。
向3-(2-[[1-(2-[4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(200mg,0.322mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(8mL)。所得溶液于室温搅拌3小时。所得混合物在真空下浓缩。用DIPEA调节溶液的pH值至>7。所得混合物在真空下浓缩。这产生了180mg(粗)含DIPEA/TFA盐的2-[4-[(8-[3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-基]-1-[4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]哌啶-1-基]乙烷-1-酮。LC/MS(方法G,ESI):[M+H]+＝521.4,RT＝0.47min。
向上述粗产物(90mg,～0.16mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液中加入3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸4-硝基苯基酯(100mg,0.345mmol)和DIPEA(67.0mg,0.518mmol)。所得溶液于85℃搅拌3天。所得混合物在真空下浓缩。残余物首先经快速硅胶色谱法用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱纯化。粗产物(50mg)经制备型-HPLC进一步纯化，条件如下：柱,XBridge Shield RP18 OBD柱,19*150mm,5um；流动相A,10mmol/L NH4HCO3的水溶液；流动相B,MeCN；(8分钟从23.0％B至45.0％B)；检测器,UV 254nm。这产生了2.30mg 1-[4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]哌啶-1-基]-2-(4-[[8-(8-[[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基]-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮，为白色固体。LC/MS(方法C,ESI):[M+H]+＝672.5,RT＝1.35min；1H NMR(300MHz,CD3OD-d4):δ(ppm)8.07(d,J＝6.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.60(s,1H),6.83(t,J＝7.2Hz,1H),6.72(d,J＝7.5Hz,1H),5.22–4.99(m,4H),4.63–4.61(m,3H),4.33–4.30(m,4H),4.13–4.03(m,4H),4.02–3.98(m,2H),3.50–3.48(m,1H),3.14–3.12(m,1H),3.00(d,J＝11.1Hz,2H),2.69–2.61(m,2H),2.19(s,3H),2.17–2.12(m,2H),1.98–1.95(m,2H),1.74–1.71(m,2H),1.44–1.38(m,2H)。
中间体1
2-[4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酸
向4-硝基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(70.0g,288mmol)在乙醇(1000mL)和水(100mL)中的溶液中加入铁粉(161g,2.88mol)和NH4Cl(76.9g,1.44mol)。所得溶液在回流下在油浴中搅拌3小时。滤出固体。所得混合物在真空下浓缩。残余物溶于2000mL乙酸乙酯中。所得混合物用盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。这产生了65g(粗)1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-胺，为黄色油，将其未经纯化用于下一步骤。LC/MS(方法G,ESI):[M+H]+＝214.1,RT＝0.65min。
在氮气下向8-溴-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(42.0g,130mmol)在二噁烷(500mL)中的溶液中加入1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-胺(30.0g,141mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(7.20g,6.96mmol)、XantPhos(8.10g,14.0mmol)和Cs2CO3(92.0g,282mmol)。所得溶液于60℃在氮气下搅拌过夜，在减压下浓缩。残余物溶于2000mL乙酸乙酯中。所得混合物用1x500mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法用乙酸乙酯/石油醚(2:3)洗脱纯化。合并适当的级分，在真空下浓缩，得到50.0g(87％)N-[8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-胺，为黄色固体。LC/MS(方法G,ESI):[M+H]+＝409.0,RT＝1.00min。
向N-[8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-胺(56.0g,137mmol)在二噁烷(500mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M,400mL)。所得溶液于室温搅拌4小时。所得混合物在真空下浓缩。在搅拌下将饱和碳酸氢钠溶液加入残余物中直至pH值>9。过滤收集固体，用水洗涤，干燥，得到38.5g N-[8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-胺，为灰白色固体。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(方法G,ESI):[M+H]+＝279.0,RT＝0.61min。
向N-[8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-胺(33.0g,118mmol)在DMF(400mL)中的溶液中加入2-溴乙酸叔丁基酯(48.0g,246mmol)、DIPEA(46.0g,356mmol)。所得溶液于60℃在油浴中搅拌过夜。然后，反应物通过添加1000mL水进行淬灭。所得溶液用3x1000mL乙酸乙酯萃取，合并有机层。所得混合物用1x500mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱纯化。合并适当的级分，在真空下浓缩，得到28.1g(60％)2-[4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁基酯，为黄色固体。LC/MS(方法G,ESI):[M+H]+＝393.0,RT＝0.85min。
向氯化氢在二噁烷中的溶液(4M,500mL)中以小批加入2-[4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁基酯(30g,76.3mmol)。所得溶液于室温搅拌过夜，在真空下浓缩。这产生了18.1g(70％)2-[4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酸盐酸盐，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.41(br,1H),9.52(s,1H),8.73(dd,J＝6.4,0.8Hz,1H),7.86–7.84(m,2H),7.50(s,1H),6.91(dd,J＝7.8,6.6Hz,1H),4.94(s,2H).
实施例137
2-(4-((8-((1R,5S)-8-(2-氟苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
将2-[4-[[8-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐(25mg,0.0513mmol)、1-(溴甲基)-2-氟-苯(9.70mg,0.0513mmol)和DIPEA(20.3mg,0.0268mL,0.154mmol)在DMF(0.257mL)中的溶液于室温搅拌16小时。所得混合物经制备型-HPLC纯化，采用如下条件：柱,Gemini-NX C18 OBD柱,50*30mm,5um；流动相A,10mmol/L NH4HCO3的水溶液；流动相B,MeCN；(10分钟20％至60％B)；检测器,UV 220nm。合并适当的级分，蒸发，得到2-(4-((8-((1R,5S)-8-(2-氟苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(9.4mg,33％)。LC/MS(方法L,ESI):[M+H]+＝559.3,RT＝2.47min。
实施例145
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-((8-((1R,5S,8r)-8-((3,3,3-三氟丙基)氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮
将3,3,3-三氟丙烷-1-胺(201mg,1.77mmol)加入8-氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(200mg,0.888mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，所得溶液于室温搅拌6小时。加入NaBH(OAc)3(471mg,2.22mmol)，溶液于室温搅拌过夜，然后在真空下浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用乙酸乙酯:石油醚(1:4)洗脱纯化。合并适当的级分，浓缩，得到反式-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(270mg,94％)，为白色固体。TLC:Rf＝0.2；DCM:MeOH＝10:1。
将反式-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(270mg,0.838mmol)在HCl/二噁烷(10mL,4M)中的混合物于室温搅拌4小时。所得混合物在真空下浓缩。残余物溶于水(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液的pH至9，然后在真空下浓缩。加入DCM和MeOH的混合物，过滤除去析出的固体。滤液在真空下浓缩，得到反式-N-(3,3,3-三氟丙基)-3-氮杂双环[3.2.1]-辛烷-8-胺(150mg,81％)，为浅黄色固体。TLC:Rf＝0.4；DCM:MeOH＝1:1。
将2-[4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(130mg,0.310mmol)、反式-N-(3,3,3-三氟丙基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺(85.0mg,0.382mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(64.0mg,0.0618mmol)、BINAP(77.0mg,0.124mmol)和Cs2CO3(203mg,0.623mmol)在二噁烷(8mL)中的脱气混合物于100℃在油浴中加热过夜。使混合物冷却至室温，在真空下浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷:甲醇(85:15)洗脱纯化。粗产物经制备型-HPLC进一步纯化，条件如下：柱,XBridge Shield RP18 OBD柱,5um,19*150mm；流动相,水(+0.05％NH3H2O)和MeCN(9分钟从35.0％至56.0％)；检测器,UV 254,220nm。合并适当的级分，蒸发，得到1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-((8-((1R,5S,8r)-8-((3,3,3-三氟丙基)氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(20.8mg,12％)，为灰白色固体。LC/MS(方法P,ESI):[M+H]+＝561.4,RT＝1.13min；1H NMR(300MHz,CD3OD-d4):δ(ppm)8.01(dd,J＝6.6,0.9Hz,1H),7.89(d,J＝0.6Hz,1H),7.62(d,J＝0.6Hz,1H),6.81(dd,J＝7.8,6.6,1H),6.70(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),5.10(s,2H),3.95–3.90(m,2H),3.63–3.61(m,4H),3.30–3.24(m,2H),2.95–2.90(m,3H),2.49–2.41(m,6H),2.32(s,3H),2.31–2.27(m,2H),2.00–1.96(m,2H),1.87–1.84(m,2H).
实施例149
4-[3-[2-([1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-4-基]氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基]苄腈
向2-[4-[(8-[3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(70mg,0.155mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入4-氰基苯-1-磺酰氯(37.5mg,0.186mmol)和DIPEA(120mg,0.932mmol)，所得溶液于室温搅拌过夜。混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离各相。有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。残余物经制备型-HPLC纯化，采用如下条件：柱,XBridge Shield RP18 OBD柱,5um,19*150mm；流动相,水(+0.05％NH3H2O)和MeCN(11分钟从25％至43.0％)；检测器,UV 254,220nm。合并适当的级分，蒸发，得到10.1mg(11％)4-[3-[2-([1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-4-基]氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基]苄腈，为白色固体。LC/MS(方法H,ESI):[M+H]+＝616.3,RT＝2.39min；1H NMR(400MHz,CD3OD-d4):δ(ppm)8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.07(d,J＝6.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.4,2H),7.88(s,1H),7.57(s,1H),6.79(dd,J＝7.6,6.8Hz,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.48–4.40(m,2H),4.18(dd,J＝11.4,2.2Hz,2H),3.69–3.48(m,4H),3.01(d,J＝11.2Hz,2H),2.48–2.42(m,4H),2.32(s,3H),2.07–2.02(m,2H),1.59–1.56(m,2H).
实施例189
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-((8-((1R,5S,8s)-8-(吡啶-4-基甲氧基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮
于0℃在氮气下向3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-酮(2.15g,9.98mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中分批加入NaBH4(570mg,15.0mmol)。所得溶液于室温搅拌1小时，在搅拌下小心加入水(200mL)中。过滤收集固体，得到反式-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(1.55g,71％)，为白色固体。TLC:Rf＝0.4；PE/EA＝1/2。
于0℃向反式-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(500mg,2.30mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入DIPEA(594mg,4.59mmol)和Tf2O(975mg,3.45mmol)。所得溶液于室温搅拌1小时。所得溶液在DCM和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空下浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱纯化。合并适当的级分，在真空下浓缩，得到反式-三氟甲烷磺酸3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基酯(750mg,93％)，为浅黄色油。TLC:Rf＝0.2；石油醚:乙酸乙酯＝10:1。
将对甲苯磺酸(555mg,3.22mmol)加入反式-三氟甲烷磺酸3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基酯(750mg,2.14mmol)在DMSO(4.0mL)、水(1.0mL)和甲苯(10mL)的溶剂混合物中的溶液中。反应混合物回流加热3天，冷却至室温。加入饱和碳酸钾溶液(100mL)，所得溶液用二氯甲烷(2x50mL)萃取。合并的有机层在真空下浓缩，残余物经硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1/4～1/2)洗脱纯化。合并适当的级分，在真空下浓缩，得到顺式-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(240mg,51％)，为浅黄色固体。TLC:Rf＝0.4；石油醚:乙酸乙酯＝1:2。
将顺式-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(240mg,1.10mmol)和10％Pd/C(25mg)在甲醇(10mL)中的混合物在H2气氛下氢化过夜。过滤除去固体，滤液真空浓缩，得到顺式-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(130mg,93％)，为浅黄色固体。TLC:Rf＝0.3；DCM:MeOH＝1:5。
向顺式-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(130mg,1.02mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液中加入DIPEA(263mg,2.03mmol)和二碳酸二叔丁基酯(335mg,1.53mmol)。混合物于室温搅拌3小时，在真空下浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用乙酸乙酯:石油醚(1:4至1:2)洗脱纯化。合并适当的级分，在真空下浓缩，得到顺式-8-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(130mg,56％)，为浅黄色固体。TLC:Rf＝0.5；石油醚:乙酸乙酯＝1:2。
于0℃在氮气下向NaH(117mg,在矿物油中的60％混悬液,2.91mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中的混悬液中加入顺式-8-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(130mg,0.572mmol)。所得溶液温热至室温，于室温搅拌20分钟，然后冷却至0℃。加入4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(140mg,0.853mmol)，所得溶液于室温搅拌2小时。反应通过添加水(1.0mL)进行淬灭，所得混合物在真空下浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用乙酸乙酯:石油醚(1:2至1:1)洗脱纯化。合并适当的级分，在真空下浓缩，得到顺式-8-(吡啶-4-基甲氧基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(125mg,69％)，为无色油。TLC:Rf＝0.2；石油醚:乙酸乙酯＝1:2。
顺式-8-(吡啶-4-基甲氧基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(125mg,0.393mmol)在HCl/二噁烷(5.0mL,4M)中的混合物于室温搅拌2小时。所得混合物在真空下浓缩。通过添加饱和碳酸钾溶液调节溶液pH至9。所得混合物在真空下浓缩。加入DCM:MeOH(2:1,20mL)的混合物，过滤除去所得固体。滤液在真空下浓缩，得到顺式-8-(吡啶-4-基甲氧基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(80mg,93％)，为浅黄色固体。TLC:Rf＝0.2；DCM:MeOH＝1:5。
于100℃在油浴中将2-[4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(110mg,0.262mmol)、顺式-8-(吡啶-4-基甲氧基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(68.0mg,0.312mmol)、Pd2(dba)3(48.0mg,0.052mmol)、BINAP(65.0mg,0.104mmol)和Cs2CO3(170mg,0.522mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气混合物加热过夜。反应混合物冷却至室温，在真空下浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用甲醇在二氯甲烷中的梯度(10-20％)洗脱纯化。合并适当的级分，在真空下浓缩。残余物从甲醇中重结晶，得到1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-((8-((1R,5S,8s)-8-(吡啶-4-基甲氧基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(64.9mg,44％)，为黄色固体。LC/MS(方法P,ESI):[M+H]+＝557,RT＝1.17min；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.20(s,1H),8.54(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H),8.18(dd,J＝6.3,1.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.44(s,1H),7.35(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H),6.79(dd,J＝7.8,6.3Hz,1H),6.63(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),5.06(s,2H),4.60(s,2H),4.17–4.11(m,2H),3.75(s,1H),3.48–3.42(m,4H),2.89–2.73(m,2H),2.51–2.49(m,2H),2.31–2.26(m,4H),2.17(s,3H),1.85–1.82(m,2H),1.77–1.73(m,2H)。
采用与本文所述那些相似的操作，制备了表1的化合物。在表1中，一些化学结构可以显示多于一次，例如，参见实施例190-191、192-193和197-198。可以理解，这些分开的实施例代表已经分开的单个非对映异构体，如表2所示，其中没有说明各非对映异构体的绝对立体化学。
酶分析
JAK激酶分析如下进行：
采用Caliper Lab技术(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)，通过检测来自JAK3的肽的磷酸化(Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr,在N-末端用5-羧基荧光素进行了荧光标记)测定了分离的重组JAK1和JAK2激酶结构域的活性。为了测定抑制常数(Ki)，将化合物系列稀释于DMSO中，加入50μL激酶反应物中，所述激酶反应物含有纯化的酶(1.5nM JAK1或0.2nM JAK2)、100mM HEPES缓冲液(pH7.2)、0.015％Brij-35、1.5μM肽底物、ATP(25μM)、10mM MgCl2、4mM DTT，最终DMSO浓度为2％。将反应物于22℃在384-孔聚丙烯微量滴定板中孵育30分钟，然后通过添加25μL含EDTA的溶液(100mM HEPES缓冲液(pH7.2)、0.015％Brij-35、150mM EDTA)进行终止，产生最终EDTA浓度为50mM。在激酶反应结束后，采用Caliper Lab3000按照生产商的说明书测定磷酸化产物的比例，为总肽底物的分数。然后采用Morrison紧密结合模型测定Ki值(Morrison,J.F.,Biochim.Biophys.Acta.185:269-296(1969)；William,J.W.和Morrison,J.F.,Meth.Enzymol.,63:437-467(1979))，所述模型针对ATP-竞争性抑制进行了修改[Ki＝Ki,app/(1+[ATP]/Km,app)]。
在细胞系中的JAK1途径分析如下进行：
在被设计用于测定JAK1依赖性STAT磷酸化的基于细胞的分析中测定了抑制剂效力(EC50)。如上所述，通过阻断Jak/Stat信号传导途径来抑制IL-4、IL-13和IL-9信号传导可减轻临床前肺部炎症模型中的哮喘症状(Mathew等人,2001,J Exp Med 193(9):1087-1096；Kudlacz等人,2008,Eur J.Pharmacol 582(1-3):154-161)。在一个分析方法中，从美国典型培养物保藏中心(ATCC；Manassas,VA)获得的TF-1人红白血病细胞用于测定IL-13刺激的JAK1-依赖性STAT6磷酸化下游。在用于分析之前，在补充有0.5％炭/葡聚糖吸附(stripped)胎牛血清(FBS)、0.1mM非必需氨基酸(NEAA)和1mM丙酮酸钠的OptiMEM培养基(Life Technologies,Grand Island,NY)中将TF-1细胞饥饿GM-CSF过夜。分析在384-孔板中在不含血清的OptiMEM培养基中采用300,000个细胞/孔进行。在第二个分析方法中，在实验前一天，将从ATCC获得的BEAS-2B人支气管上皮细胞以100,000个细胞/孔铺在96-孔板中。在完全生长培养基(支气管上皮基础培养基+bulletkit；Lonza；巴塞尔,瑞士)中进行BEAS-2B。
将测试化合物1:2系列稀释于DMSO中，然后在临用前1:50稀释预培养基中。将稀释的化合物加入孔中，最终DMSO浓度为0.2％，于37℃孵育30分钟(对于TF-1分析)或1小时(对于BEAS-2B分析)。然后，将细胞用人重组细胞因子以它们各自的EC90浓度(如以前对各批次所测定)进行刺激。将细胞于37℃用IL-13(R&D系统,Minneapolis,MN)刺激15分钟。通过直接添加10x裂解缓冲液(Cell Signaling Technologies,Danvers,MA)终止TF-1细胞反应，而BEAS-2B细胞孵育通过除去培养基和加入1x裂解缓冲液终止。将所得样品于-80℃在板中冷却。采用MesoScale Discovery(MSD)技术(Gaithersburg,MD)在细胞裂解液中测定化合物介导的STAT6磷酸化抑制。EC50值测定为相对于DMSO对照而言50％抑制STAT磷酸化所需的化合物的浓度。
表2提供了所指实施例的JAK1Ki、JAK2Ki和IL-13-pSTAT6IC50信息。可以理解，表1的分开的实施例代表已经分开的单个非对映异构体，如表2所示，其中没有说明各非对映异构体的绝对立体化学。
表2：LCMS和效力数据