本发明还涉及用于从通过上述方法获得的式(i)的4-氨基茚满衍生物中间体开始制备具有杀真菌活性的式(ii)的氨基茚满酰胺的方法。
背景技术
氨基茚满酰胺及其制备方法已被广泛报道于现有技术中，例如在jp1070479、jp1117864、jp1313402、jp2157266、jp2249966、jp3077381、jp62096471、ep199822、ep256503、ep276177、ep280275、ep569912、us5093347、wo01/53259、wo2004/018438、wo2004/039789、wo2004/072023、wo2004/103975、wo2005/075452、wo2012/084812以及wo2013/186325中。
特别地，wo2013/186325公开了化合物3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺可以从4-氟苯胺和丙酮开始以四步来制备。首先使这两种化合物缩合在一起以形成经取代的二氢喹啉，然后使经取代的二氢喹啉氢化以提供相应的四氢喹啉。然后使四氢喹啉与吡唑羧酸衍生物反应并使所得化合物经受酸重排以提供相应的氨基茚满酰胺衍生物。4步制备报道于下面方案1中。
方案1
然而，所述方法是不令人满意的，原因是从化学的角度来看，四氢喹啉环中的仲胺很难酰化；因此，需要强加反应条件例如添加过量的碱以及使用氯化有机溶剂，以获得相应的酰基四氢喹啉。此外，该方法的总产率相对较低且导致吡唑酰基氯衍生物(其为昂贵的物质)的显著损失。
还已知4-氨基茚满衍生物可以用作用于合成氨基茚满酰胺衍生物的关键中间体。这样的合成的实例可以在ep199822中找到，ep199822公开了可以通过吡唑羧酸卤化物与4-氨基茚满衍生物之间的缩合反应获得氨基茚满酰胺衍生物，如下面方案2所报道。
方案2
然而，在ep199822中没有关于用于制备4-氨基茚满衍生物的合成途径的指示。
很少有现有技术文献实际地描述用于制备这样的4-氨基茚满衍生物的方法。
例如，ep654464公开了非对映异构体富集形式的4-氨基茚满衍生物可以以四步获得，如方案3所报道：i)二氢喹啉与具有手性中心(在下面方案中用*表示)和末端离去基团lg二者的羧酸衍生物之间的缩合；ii)催化氢化以提供相应的四氢喹啉；iii)添加强酸以获得相应的4-氨基茚满衍生物；以及iv)酰胺键的水解。
方案3
然而，从工业的角度来看，上述用于制备4-氨基茚满衍生物的方法是不令人满意的，原因是其需要对每个步骤使用不同的溶剂(即，第9页实施例1routen.1中的四氢呋喃、甲醇和硫酸+水+乙酸)。因此，在任何单一反应步骤结束时将进行另外的操作以避免例如，由于剩余的化学品或溶剂所引起的后续反应混合物的污染。
此外，酰基二氢喹啉和相应的四氢喹啉在非极性溶剂(例如脂族烃)中几乎不溶。因此，为了使酰基二氢喹啉完全转化为相应的四氢喹啉，需要较高的反应温度或稀释反应混合物。
因此期望提供将降低成本和生产时间的用于大规模制备氨基茚满衍生物(特别是氨基茚满酰胺)的更容易的方法。
技术实现要素：
现在已经出人意料地发现：通过颠倒ep654464中公开的方法的氢化步骤和缩合步骤，可以以更简单且更划算的方式制备4-氨基茚满衍生物和相应的氨基茚满酰胺。
因此，本发明的第一个目的是用于制备式(i)的4-氨基茚满衍生物、其盐和其对映异构体的方法
所述方法包括以下步骤：
a)使式(iv)的1,2-二氢喹啉氢化
以产生相应的式(v)的四氢喹啉
b)用式rc(o)lg的羧酸衍生物使式(v)的四氢喹啉酰化以提供式(vi)的酰基衍生物化合物
c)在酸性条件下使式(vi)的酰基衍生物化合物重排以产生式(vii)的酰基茚满化合物
d)使式(vii)的酰基茚满化合物的酰基水解以提供期望的式(i)的4-氨基茚满，
其中在所述式中：
-n为在0至3的范围内选择的整数；
-r为c1至c6烷基、c6至c10酰基，这些基团任选地经以下中的一者或更多者取代：c1至c6烷基、卤素原子；
-lg为选自以下的离去基团：(i)羟基；(ii)卤素原子；(iii)c1至c6烷基磺酰氧基；(iv)c6至c10芳基磺酰氧基；(v)其中ra为c1至c6烷基的racoo基，基团(iii)至(v)任选地经一个或更多个卤素原子取代。
本发明的方法对象包括至少上述四个步骤，其以所述顺序进行。
如被包含在本说明书中的实验数据所证明的，申请人出乎意料地发现：通过颠倒ep654464中公开的方法的氢化步骤和缩合(酰化)步骤，可以在式(i)的4-氨基茚满衍生物的整个生产过程中仅使用一种类型的有机溶剂(例如脂族烃，如庚烷)，从而简化方法并降低其成本和生产时间。
此外，可以通过以下有利地进行根据本发明的制备方法：在不必在式(vi)和(vii)的中间体产物各自的形成步骤结束时对其进行分离和/或纯化的情况下进行步骤(a)至(c)。
本发明因此提供了用于制备式(i)的4-氨基茚满衍生物以及通常从这些4-氨基茚满衍生物开始制备的在工业和商业上具有吸引力的其他化合物(例如可以用作杀真菌剂的式(ii)的氨基茚满酰胺)的更划算的路线。
根据目前要求保护的方法，在步骤(a)中，首先使式(iv)的1,2-二氢喹啉经受催化氢化，如下面方案4所报道。
方案4
式(iv)的化合物为可商购获得的或者可以制备，例如，如organicsynthesis,第iii卷,第329页中所描述的。
根据本发明的一个优选的方面，在酸性催化剂的存在下使式(iii)的苯胺衍生物与丙酮缩合以提供相应的式(iv)的二氢喹啉，如下面方案5所报道。
方案5
相对于起始式(iii)的苯胺，使式(iii)的苯胺衍生物以以下量与丙酮反应：1摩尔当量至15摩尔当量，优选3摩尔当量至10摩尔当量，更优选4摩尔当量至7摩尔当量。
优选地，将丙酮在以下时间期间添加至式(iii)的所述苯胺衍生物中：1小时至15小时，更优选2小时至12小时，甚至更优选5小时至10小时。
向由此形成的混合物中添加酸性催化剂，优选选自有机酸、无机酸或其混合物的酸性催化剂。根据本发明的合适的酸性催化剂的非限制性实例为：甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、四氟硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸或其混合物。
最优选的酸性催化剂选自四氟硼酸和对甲苯磺酸。
在向式(iii)的苯胺衍生物中添加丙酮期间，将反应混合物保持在以下温度下：80℃至200℃，优选100℃至180℃，更优选125℃至145℃。
当反应完成时，可以根据本领域技术人员公知的方法分离并纯化由此获得的式(iv)的二氢喹啉衍生物。例如，可以用碱(例如无机碱)处理反应混合物以移除游离酸度，并通过将反应混合物与与水可略微混溶或不混溶的有机溶剂混合来对其进行萃取。期望的1,2-二氢喹啉产物可以例如通过分馏来回收。
根据本发明的一个优选的方面，剩余的式(iii)的苯胺衍生物还可以通过分馏来回收并在后续生产批次中有利地重新使用。
根据本发明，在步骤(a)中，将式(iv)的化合物溶解在有机溶剂(优选极性有机溶剂)中，并向反应混合物中添加金属催化剂。
所述金属催化剂优选为多相催化剂，更优选选自炭载钯(palladiumoncharcoal)、炭载氢氧化钯(palladiumhydroxideoncharcoal)、阮内镍和氧化铂；甚至更优选金属催化剂为炭载钯。
根据本发明，相对于式(iv)的二氢喹啉的摩尔量，催化剂填充量为0.05％至0.7％，优选0.1％至0.6％，更优选所述填充量为约0.5％。
可以在氢化反应中使用的溶剂的非限制性实例为：脂族或脂环族烃(例如石油醚、己烷、环己烷、庚烷)、氯化烃(例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷)、芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯)、醇和二醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)或其混合物。
其中，优选的溶剂为：脂族烃，例如己烷和庚烷；氯化烃，例如二氯甲烷和二氯乙烷；醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇；甲苯；乙酸乙酯。
庚烷、二氯乙烷、甲醇和甲苯是特别优选的。
在本发明的含义内，术语“庚烷”是指正庚烷或者是指同分异构体的混合物。
如技术人员所公知的，步骤a)的氢化反应可以在大于1巴的压力下或在大气压下进行。
优选地，本发明的步骤a)在大气压下进行。
当步骤a)在大气压下进行时，催化剂填充量优选为约0.5％，并且在室温下放置反应混合物以使其反应优选1小时至5小时的时间。
当步骤a)在氢过压下进行时，所述过压优选为5巴至9巴。
当步骤a)在氢过压下进行时，催化剂填充量优选为0.1％至0.6％，并且在优选35℃至50℃的温度下放置反应混合物以使其反应优选10小时至18小时的时间。
在步骤(a)结束时，回收催化剂并优选将其重新用于后续生产批次中。
通过本领域技术人员公知的方法(例如通过溶剂浓缩)从反应混合物中分离氢化步骤a)中获得的式(v)的四氢喹啉。
优选地，不纯化经分离的式(v)的化合物，并将其在所述方法的后续步骤中原样使用。
酰化的步骤b)通过向式(v)的四氢喹啉中添加式rc(o)lg的羧酸衍生物来进行，如下面方案6所报道。
方案6
其中
-r为c1至c6烷基、c6至c10酰基，这些基团任选地被以下中的一者或更多者取代：c1至c6烷基、卤素原子；
-lg为选自以下的离去基团：(i)羟基；(ii)卤素原子；(iii)c1至c6烷基磺酰氧基；(iv)c6至c10芳基磺酰氧基；(v)其中ra为c1至c6烷基的racoo基，基团(iii)至(v)任选地经一个或更多个卤素原子取代。
优选地，相对于起始式(v)的四氢喹啉的摩尔量，以5％至30％，更优选10％至25％的量添加羧酸衍生物。
根据一个更优选的方面，羧酸衍生物选自乙酰氯和乙酸酐，甚至更优选羧酸衍生物为乙酸酐。
酰化反应可以在有机溶剂中进行或者在没有溶剂的情况下进行。根据本发明，所述反应优选在不添加任何溶剂的情况下进行。
在步骤c)中，将反应混合物保持在80℃至200℃，优选100℃至150℃，更优选为约130℃的温度下。
如果使用乙酸酐，则一旦转化完成，就优选添加一些水以致使剩余的乙酸酐分解为乙酸。
为了完全移除剩余的乙酸，可以向反应混合物中添加与水不混溶的溶剂，优选脂族烃，例如己烷或庚烷。
根据本发明的一个优选的方面，通过用庚烷真空蒸馏/共沸蒸馏来从反应混合物中移除乙酸。
在酰化步骤结束时获得的式(vi)的酰基四氢喹啉可以根据技术人员公知的方法(例如，通过沉淀、结晶等)来纯化。
优选地，用有机溶剂使式(vi)的所述酰基四氢喹啉经受结晶从而形成具有该溶剂的浆料。
有利地，根据本发明，用于结晶的溶剂与用于移除剩余乙酸的溶剂为相同类型。
优选不分离包含在所述浆料中的式(vi)的酰基四氢喹啉。浆料可以在下一步中原样使用。
随后，使式(vi)的酰基四氢喹啉在酸性环境中经受重排，如下面方案7所报道。
方案7
允许式(vi)的四氢喹啉重排而产生相应的式(vii)的茚满衍生物的酸性ph条件可以通过向式(vi)的化合物中添加有机酸或无机酸来获得。
优选地，添加无机酸，更优选选自正磷酸和硫酸的无机酸，甚至更优选无机酸为硫酸。
相对于式(vi)的四氢喹啉，以3摩尔当量至10摩尔当量，优选4摩尔当量至9摩尔当量、更优选6摩尔当量至7摩尔当量的量添加所述无机酸或有机酸。
根据本发明的一个更优选的方面，酸的浓度为80％至98％，甚至更优选90％至97％。
由于酸溶解是放热的，因此需要控制反应混合物的温度。
因此，根据目前要求保护的方法，优选将反应混合物保持在包括10℃至60℃之间，更优选室温(25℃)至40℃之间的温度。
优选地，保存反应混合物使反应包括10小时至30小时之间、更优选15小时至25小时之间、甚至更优选约20小时的时间以获得四氢喹啉至相应的式(vii)的茚满衍生物的基本上完全的转化。
有利地，一旦步骤c)的重排反应完成，不分离式(vii)的酰基茚满，并且在接下来的水解步骤d)中原样使用反应混合物，如下面方案8所报道。
方案8
在步骤d)中，用水稀释步骤c)的包含式(vii)的酰基茚满的反应混合物，以优选获得在反应混合物中按重量计30％至70％，更优选40％至60％，甚至更优选约50％的酸浓度。
然后使反应混合物在优选60℃至回流温度，更优选95℃至110℃的温度下。
在处于所选择的温度下几小时之后，形成相应的4-氨基茚满，如式(viii)的酸加成盐。
式(viii)的所述盐可以根据本领域技术人员公知的方法(例如沉淀或结晶)来分离和纯化。
根据本发明的一个优选的方面，盐可以通过添加水来沉淀，以及有机杂质可以通过添加有机溶剂(优选与水不混溶的溶剂例如脂族烃，更优选庚烷)来移除。
随后，将4-氨基茚满(viii)的酸加成盐悬浮在水中并添加碱性溶液以获得游离形式的期望的式(i)的4-氨基茚满。相对于式(viii)的盐的量，优选以10％摩尔过量至80％摩尔过量，更优选40％摩尔过量至60％摩尔过量的量添加碱性溶液。
适用于本发明的碱的非限制性实例为碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠和氢氧化钾)或碱金属碳酸盐。
根据本发明的特别优选的碱为碱金属氢氧化物。
在添加碱性溶液之后，在35℃至70℃，优选40℃至60℃，更优选约55℃的温度下放置反应混合物以使其反应。
如技术人员所公知的，可以使用不同的技术来分离期望的式(i)的产物；例如，可以通过将反应混合物与与水可略微混溶或不混溶的有机溶剂(优选庚烷)混合来对其进行萃取，并且可以过滤有机层以移除固体残余物。
根据本发明，优选不浓缩在步骤(d)结束时获得的包含式(i)的4-氨基茚满的有机溶液，有利地，其可以原样用于制备式(ii)的氨基茚满酰胺。
本发明的另一个目的是用于制备式(ii)的氨基茚满酰胺的方法，
其包括以下步骤：
-通过进行上述方法的步骤(a)至(d)来制备至少一种式(i)的4-氨基茚满衍生物；
-使式(i)的所述4-氨基茚满衍生物与至少一种式ac(o)x的化合物缩合，
其中在所述式中：
-a表示c6至c10芳基或包含1至3个选自n、o、s的杂原子的具有5或6个原子的杂环，这些基团任选地被一个或更多个r1基团和r2基团取代；
-r1表示c1至c6烷基或c1至c6卤代烷基，所述基团任选地经选自r’、or’、s(o)mr’中的一个或更多个基团取代；或者r1表示c3至c6环烷基、c4至c9环烷基烷基、c2至c6烯基、c2至c6炔基、c6至c10芳基、c7至c12芳基烷基、包含1至3个选自n、o、s的杂原子的具有5或6个原子的杂环，这些基团任选地被选自卤素原子、r’、or’、nr’r”、s(o)mr’、conr’r”、cor’、co2r’、cn、no2中的一个或更多个基团取代；
-r2表示c1至c6烷基或c1至c6卤代烷基，所述基团任选地经选自r’、or’、s(o)mr’中的一个或更多个基团取代；或者r2表示c3至c6环烷基、c4至c9环烷基烷基、c6至c10芳基、c7至c12芳基烷基，这些基团任选地被选自卤素原子、r’、or’、s(o)mr’、nr’r”、conr’r”、cor’、co2r’、no2、cn中的一个或更多个基团取代；
-r’和r”表示氢原子、c1至c4烷基、c1至c4卤代烷基；
-x表示羟基、卤素、c1至c6烷氧基、c1至c6烷基磺酰氧基、c6至c10芳基磺酰氧基，这些基团任选地被一个或更多个卤素原子取代；
-n为在0至3的范围内选择的整数。
-m为在0至2的范围内选择的整数。
c1至c6烷基的实例为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。
c1至c6卤代烷基的实例为二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、氯-二氟甲基、二氯乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、四氟丙基、五氟丙基、二氯丁基、二氟丁基、二氯戊基、二氟戊基、二氯己基、二氟己基。
c3至c6环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
c4至c9环烷基烷基的实例为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基。
c2至c6烯基的实例为乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。
c2至c6炔基的实例为乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基。
c6至c10芳基的实例为苯基、萘基。
c7至c12芳基烷基的实例为苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、萘甲基、萘乙基。
包含1至3个选自n、o、s的杂原子的具有5或6个原子的杂环的实例为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、
具有5或6个原子的杂环氮化环的实例为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基。
卤素原子的实例为氟、氯、溴、碘。
在可以用本发明的方法制备的具有通式(ii)的氨基茚满酰胺中，优选的是这样的氨基茚满酰胺，其中：
-a表示以下杂环a1至a5中的一者：
-r1表示c1至c6烷基、c1至c6卤代烷基或任选地经卤素原子取代的苯基、c1至c4烷基、c1至c4卤代烷基、c1至c4烷氧基、c1至c4卤代烷氧基；
-r2表示c1至c6烷基、c1至c6卤代烷基、或任选地经卤素原子取代的苯基、c1至c4烷基、c1至c4卤代烷基、c1至c4烷氧基、c1至c4卤代烷氧基；
特别优选的是具有式(ii)的产物，其中：
-r1表示c1至c6烷基或任选地被卤素原子取代的苯基；
-r2表示甲基、二氟甲基、三氟甲基或任选地被卤素原子取代的苯基；
甚至更优选的是具有通式(ii)的产物，其中：
-a表示a1；
-r1表示甲基；
-r2表示甲基、二氟甲基、三氟甲基。
根据本发明的一个优选的方面，相对于式(i)的4-氨基茚满的量，优选以0.9至1.1，更优选0.95至1.05的摩尔比，甚至更优选以等摩尔量向步骤d)中获得的式(i)的4-氨基茚满的溶液中添加式ac(o)x的羧酸衍生物。
优选地，所述式ac(o)x的羧酸衍生物为酰基氯，即x表示氯原子。
在添加酸衍生物之后，使反应混合物在60℃至烃溶剂的回流温度，优选95℃至100℃的温度下。在缩合步骤结束时，可以冷却反应混合物并添加碱性水溶液以中和剩余酸度。
根据公知技术(例如，通过沉淀和后续过滤以及洗涤固体产物)可以随后分离以及可能地纯化在缩合步骤结束时形成的式(ii)的氨基茚满酰胺。最终的氨基茚满酰胺产物可以通过过滤而从反应物料中分离的事实表明本发明相对于现有技术的制备方法的另一个优势。
以下实施例为本发明的说明性目的而提供，并且应视为是描述性且非限制性的。
实验部分
实施例1
a)6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉(iv)的制备
反应
将4-氟苯胺(iii)(445克，4.0mol)与hbf4(48％水溶液，56克，0.32mol)和50ml丙酮一起装入氮气覆盖下的1升圆底烧瓶中。
给烧瓶安装温度计和玻璃蒸馏系统，所述玻璃蒸馏系统包括充满粗玻璃环的垂直柱和冷凝器。使用有效的磁性搅拌。
在设定在150℃至155℃的温度下的外部浴中加热烧瓶。
当内部温度达到120℃并且开始在蒸馏终点收集冷凝物时，开始添加丙酮。通过端部在反应物料底部附近的ptfe管以约150ml/小时至175ml/小时的恒定速率进给丙酮，以保持非常缓慢的蒸馏速率。将反应的内部温度保持在132℃至140℃的区间内。使用8小时至10小时的总时间用于供给丙酮(1500ml)，其后在140℃下搅拌反应另外20分钟；然后将反应物料冷却至低于40℃。
蒸馏
在相同的反应容器中进行蒸馏，保持相同的分级柱。使反应物料在50℃下在20毫巴至40毫巴下经受初步蒸发以完成丙酮和水移除。
在2.0毫巴至3.0毫巴的范围内施加真空度。加热烧杯，其中外部浴的温度逐步增加并达到170℃的最终最大值，在所述170℃的最终最大值下完成产物的收集，并且真空度增加至1.0毫巴。
分离4个主要馏分。
1.49℃至52℃(头温度)下的馏出物，主要由氟苯胺组成(约98％)。
2.52℃至90℃下的馏出物，少量的混合馏分(4克)。
3.组成产物二氢喹啉的92℃至102℃下的馏出物。
4.烧瓶中的剩余物：在冷却下凝固的深色致密物质(焦油)。
包括氟苯胺的回收的代表性实验在重量和摩尔产率方面的结果为：
-二氢喹啉(作为约95％gca纯度的馏出物质)：340克，约42％
-二氢喹啉产率(总共可获得的)：约43％
-回收的4-氟苯胺产率(总共可获得的)：约42％
-以所消耗的4-氟苯胺计算的二氢喹啉产率：约72％
将馏出的4-氟苯胺和任意混合馏分送去在连续批次中重复利用。
b)6-氟-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(v)的制备
将粗液体二氢喹啉(iv)(96％纯度，106克，0.530mol)溶解在400ml庚烷中并用200ml1％的含水盐酸萃取。弃去水层并将有机溶液转移至1升氢化高压釜中。装入碳载催化钯(catalyticpalladiumoncarbon)(10％，2.5克)，在3巴的压力下引入氢气并在30℃下进行2小时反应。
在过滤催化剂之后，通过蒸馏完全移除溶剂，从而获得100.0克纯度为98.5％的粗四氢喹啉(v)。
c)1-乙酰基-6-氟-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(vi)的制备
将四氢喹啉(v)(98％纯度，100.0克，0.506mol)与乙酸酐(60.0克，0.58mol)在氮气覆盖下的具有机械搅拌的一升圆底烧瓶中混合。
在设定在150℃的温度下的外部浴中加热反应混合物，在内部温度达到134℃至138℃的情况下将其在134℃至138℃下保持5小时。可以添加进一步过量的乙酸酐(1.0g)以实现完全转化。
将反应混合物冷藏至约40℃并添加水(2.0ml)以使过量的乙酸酐分解。
在减压(60毫巴然后20毫巴；并且温度在70℃至90℃的范围内)下从反应容器中馏出液体(乙酸)。
将半固态剩余物因此用庚烷(300ml)溶解并使其在大气压下再次经受完全蒸馏(其中内部温度为98℃至124℃)以完全移除乙酸。
添加更多庚烷(150ml)以在95℃下获得完全的溶液。然后使物料在搅拌下缓慢地冷却至20℃以引起经细分的固体产品的沉淀。
d)7-氟-1,1,3-三甲基茚满-4-基胺硫酸盐(viii)的制备
将硫酸(93％浓度，375克，3.50mol)最初装入具有机械搅拌的一升圆底烧瓶中。
将来自步骤c的乙酰基-四氢喹啉(vi)(119克，0.50mol)庚烷悬浮体在有效的搅拌下缓慢地添加进硫酸层中，同时将物料温度控制在15℃至20℃。然后将所得两相悬浮体在搅拌下在34℃至36℃下保持20小时。
允许温度升高至48℃至50℃的额外一小时以用于使转化完全。
在搅拌下向反应物料中缓慢地添加水(320ml)(以获得约50％h2so4浓度)，伴随着强放热。逐渐加热反应物料并馏出庚烷，收集到有机层(170ml)和一些水。
然后将溶液加热至回流(110℃至111℃，内部温度)并保持5小时。
将反应物料冷藏至40℃并缓慢地倒入具有机械搅拌的2升容器中的冰冷水(1000克)中(以获得约20％h2so4浓度)，伴随着明显放热。将最终温度调节为20℃左右并过滤所得茚满胺硫酸盐(viii)的浆料。用150ml水随后用庚烷(250ml)在过滤器上洗涤固体。
使滤饼吸在过滤器上足够的时间，然后将湿固体(约180克)送去进行盐分块(un-blocking)。
e)7-氟-1,1,3-三甲基茚满-4-基胺的制备
将固体茚满胺硫酸盐(总量，0.450mol)添加至2升烧瓶中的400克包含naoh(28克，0.68mol)的水溶液中。向该碱性悬浮体中添加庚烷(400ml)并且将整体搅拌并加热至55℃。在固体完全溶解之后，将相分离。在55℃下用庚烷(300ml)再次萃取水层。在硅藻土的层上过滤合并的温热庚烷溶液(540克)以移除一些未溶解的物质。
在减压(275毫巴，57℃)下馏出部分庚烷，以共沸地移除一些痕量的水并达到用于下一步中的合适的体积。溶液的最终重量为约460克，包含89.0克左右茚满胺(i)。
实施例2
a)1-甲基-3-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-碳酰氯(a＝a1其中r1＝甲基，r2＝二氟甲基)的制备
在使用之前不久，在庚烷中由3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸和亚硫酰氯制备吡唑酰基氯。
在设置有碱洗涤器的500ml圆底烧瓶中，将吡唑酸(74.0克，0.42mol)悬浮在庚烷(170ml)中。添加二甲基甲酰胺(0.70克，0.009mol)和亚硫酰氯(55.0克，0.462mol)，并且搅拌并在42℃至45℃下加热两相混合物。
在吡唑酸完全转化(2.5小时)之后，通过真空蒸馏完全移除溶剂和过量的亚硫酰氯。
获得作为剩余物的液体吡唑酰基氯(约81.0克)。
b)3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺(ii)的制备，a＝a1，其中r1＝甲基，r2＝二氟甲基
采用具有有效的机械搅拌器、回流冷凝器和碱洗涤器的2升玻璃反应器。
在50℃至70℃下在约10分钟期间向50℃下的茚满胺庚烷溶液(i)(总量，460克，0.46mol茚满胺)中添加步骤a)中获得的液体吡唑酰基氯，伴随着放热反应和沉淀物的形成。使用更多的庚烷(20ml)来冲洗。
在4小时期间在回流(95℃至97℃)下搅拌反应，其后反应完成。hcl的演变在3小时内停止。
将所得反应悬浮体冷藏至低于30℃，然后添加naoh水溶液(215ml，2.5％浓度)，并搅拌混合物至少30分钟，同时将温度调节至22℃。
在平烧结玻璃过滤器上过滤浆料，并在再制浆和搅拌之后用水(250ml)在45℃下洗涤固体。
将所得固体再次过滤并在过滤器上用水洗涤(250ml，或直到所得ph为中性)并接连用庚烷(250ml)洗涤。
在过滤器上抽吸1小时之后，在55℃下的真空烘箱中干燥潮湿的固体(165克)。
获得期望的产物(约140克，经测定98％)。
庚烷母液包含过量的茚满胺，其被送去重复利用。
实施例3(比较的)
a)6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉的制备
根据实施例1、步骤a)进行步骤1。此外，将所得馏出二氢喹啉溶解在适当的溶剂中并与1％盐酸的水溶液搅拌，以移除任何剩余4-氟苯胺并达到98％左右的纯度。在进行以下步骤之前通过真空蒸馏移除所述溶剂。
b)1-乙酰基-6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉的制备
将二氢喹啉(98％纯度，104.0克，0.533mol)与乙酸酐(65.0克，0.635mol)在氮气覆盖下的具有机械搅拌的一升圆底烧瓶中混合。
在设定在150℃的温度下的外部浴中加热反应混合物，在内部温度达到138℃左右的情况下将其在138℃下保持5小时以实现完全转化。
将反应混合物冷藏至约40℃并添加水(3.0ml)以使过量的乙酸酐分解。
在减压(60毫巴然后20毫巴；并且温度在70℃至90℃的范围内)下从反应容器中馏出液体(乙酸)。
将油状残余物因此用庚烷(300ml)溶解并使其在大气压下再次经受完全蒸馏(其中内部温度为96℃至125℃)以完全移除乙酸。
添加更多庚烷(500ml)以在65℃下获得完全的溶液。将物料保持在50℃左右的温度下并转移至以下阶段。
c)1-乙酰基-6-氟-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉的制备
在氮气下将有机溶液转移至1升氢化高压釜中。装入碳载催化钯(10％，2.5克)，在3巴的压力下引入氢气并在50℃下进行反应2小时。
在过滤催化剂之后，将溶剂通过真空蒸馏部分地移除，并最终冷藏至20℃，从而获得119克纯度为98％的粗乙酰基-thq，作为约240克庚烷悬浮体。
d)7-氟-1,1,3-三甲基茚满-4-基胺的制备
将硫酸(93％浓度，375克，3.50mol)最初装入具有机械搅拌的一升圆底烧瓶中。
将来自步骤3的乙酰基-thq(119克，0.50mol)庚烷悬浮体在有效的搅拌下缓慢地添加进硫酸层中，同时将物料温度控制在15℃至20℃。然后在20小时期间将所得两相悬浮体在搅拌下保持在34℃至36℃下。
允许温度升高至48℃至50℃的额外一小时以用于使转化完全。
在搅拌下向反应物料中缓慢地添加水(320ml)(以获得约50％h2so4浓度)，伴随着强放热。逐渐加热反应物料并馏出庚烷，收集到有机层(170ml)和一些水。
然后将溶液加热至回流(110℃至111℃，内部温度)并保持5小时。
将反应物料冷藏至40℃并缓慢地倒入具有机械搅拌的2升容器中的冰冷水(1000克)中，伴随着明显放热。将最终温度调节为20℃左右并过滤所得茚满胺硫酸盐的浆料。用150ml水随后用庚烷(250ml)在过滤器上洗涤固体。
然后将湿滤饼添加至2升烧瓶中的400克包含naoh(28克，0.68mol)的水溶液中。向该碱性悬浮体中添加庚烷(400ml)并且将整体搅拌并加热至55℃。在固体完全溶解之后，将相分离。在55℃下用庚烷(300ml)再次萃取水层。在硅藻土的层上过滤合并的温热庚烷溶液(540克)以移除一些未溶解的物质。
当庚烷在减压下被完全馏出时，获得由约89.0克茚满胺游离碱组成的纯度高于99％的深色固体残余物。