本申请要求2016年4月20日提交的美国临时专利申请系列号62/325,375的优先权，其通过引用以其整体并入本文。发明背景电压门控钠(nav)通道负责大多数可兴奋细胞(包括神经细胞)的动作电位的升支[hille,b.ionchannelsofexcitablemembranes.(2001),3rded,sinauerassociates,sunderland,ma]。在响应膜去极化时nav通道打开，和产生内向电流，其为动作电位的升支的原因。通常，在响应去极化时nav通道快速打开(在毫秒内)，然后紧接通过称为失活的过程迅速关闭。因此，这些通道可以数种不同的构造或“状态”存在，其占有率通过膜电压控制。nav通道包含负责离子传导和门控的成孔α亚基[catterall,wa,j.physiol.590(11):2577-2599,(2012)]。这些大的单一多肽(>250kda)被组织成四个功能结构域(di-div)，各自具有6个跨膜区段(s1-s6)。每个结构域可进一步细分为包含区段s1-s4的电压-传感器结构域(vsd)和包含区段s5-s6的孔结构域。除了α亚基之外，nav通道还具有缔合的β亚基，其具有单一跨膜区段和大的细胞外免疫球蛋白-样区域。β亚基调节α亚基的表达、门控和定位，并且与细胞外基质和细胞内的细胞骨架相互作用[isom,ll,neuroscientist,7(1):42-54,(2001)]。存在9种哺乳动物navα亚基基因。根据已建立的命名法，它们被称为nav1.1-nav1.9[goldin,al等,neuron28(2):365-368,(2000)]。除了一级序列和同源性之外，各个nav1家族成员通过特定的门控性质、定位和药理学表征[catterall,wa,goldinal和sgwaxman,pharmacol.rev.57(4):397-409,(2005)]。例如，nav1.5几乎完全在心脏中表达，和对神经毒素河豚毒素(ttx)具有弱的敏感性。相比之下，nav1.7主要在周围感觉神经元中表达并且是ttx-敏感的。还存在nav通道的第二个亚家族(nav2/nag)[wantanabe,e等,j.neurosci.,20(20):7743-7751,(2000)]。主要根据诱变研究，已知nav通道上的数个药物作用位点。例如，局部麻醉剂分子结合已被作图到di、diii和div的s6区段上的特定残基[ragsdale,ds等science265(5179):1724-1728,(1994)；ragsdaleds等,proc.natl.acad.sci.usa93(17):9270-9275；yarov-yarovoy,v等,j.biol.chem.276(1):20-27,(2001)；yarov-yarovoy,v等,j.biol.chem.277(38):35393-35401,(2002)]。nav通道上的6个神经毒素受体位点(位点1-6)已被鉴定(综述于[catterall,wa等,toxicon49(2):124-141,(2007)])。位点1结合孔阻断剂河豚毒素和蛤蚌毒素，和通过所有4个结构域的孔环的残基形成[noda,m等,febslett.259(1):213-216,(1989)；terlau,h等,febslett.293(1-2):93-96,(1991)]。位点2结合脂溶性毒素例如藜芦定和箭蛙毒素，并且作图到d1和div中的s6残基[trainer,vl等,j.biol.chem.271(19):11261-11267,(1996)；kimura,t等febslett.465:18-22,(2000)]。α蝎毒素结合位点3，其包括div的s3-s4环[rogers,jc等,j.biol.chem.271:15950-15962,(1996)]。位点4结合β蝎毒素，和包括dii的s3-s4环[cestele,s等,j.biol.chem.282:21332-21344,(1998)]。位点5是所谓的赤潮毒素例如双鞭甲藻毒素结合的位置，和包括d1的s6和div的s5[trainer,vl等,mol.pharmacol.40(6):988-994,(1991)；trainer,vl等,j.biol.chem.269(31):19904-19909,(1994)]。δ-食鱼螺毒素结合位点6，其包括div的s4中的残基[leipold,e,等,febslett579(18):3881-3884,(2005)]。有效的遗传数据指向nav1.7(scn9a)在人疼痛感知中的作用。最引人注意的是，scn9a中导致nav1.7蛋白功能丢失的罕见突变在人中引起对疼痛的先天不敏感性(cip)[cox,jj等,nature444(7121):894-898,(2006)；goldberg,yp等,clin.genet.71(4):311-319,(2007)；ahmad,s等,hum.mol.genet.16(17):2114-2121,(2007)]。这些患者具有正常的智力，但不能感到疼痛，甚至对引起明显损伤的刺激也是如此。这些患者中的唯一其它显著缺陷是嗅觉丧失，推测是由于nav1.7在嗅觉中的作用导致。在遗传修饰小鼠中的研究也指向nav1.7在疼痛感知中的重要作用。nav1.7在小鼠的感觉和交感神经元二者中的缺失废除了机械、炎性和神经性疼痛反应[minett,ms等,nat.commun.3:791,(2012)]。最近已报道在小鼠中scn9a的整体基因破坏重演cip表型[gingras,j等plosone9(9):e105895,(2014)]。此外，在成年小鼠的drg中nav1.7的诱导性缺失逆转了神经性疼痛[minett,ms等,cellrep.6(2):301-312,(2014)]，表明在人中nav1.7通道的药理学抑制将是止痛的。除了来自这些功能丢失研究的有说服力的证据之外，在人中自发遗传性疼痛综合征已与nav1.7的功能获得关联。具体地，在人中三种综合征与scn9a中的突变有关：遗传性红斑性肢痛症(iem)[yang,y等,j.med.genet.41(3):171-174,(2004)]、阵发性剧痛症(pepd)[fertleman,cr等,neuron52(5):767-774,(2006)]和小纤维神经病(sfn)[faber,cg等ann.neurol.71(1):26-39,(2012)]。一般而言，与iem关联的scn9a的突变导致通道活化的增强，其中pepd突变导致快速失活的减弱(综述于[dib-hajj,sd等,nat.rev.neurosci.14(1):49-62,(2013)])。与sfn关联的突变改变快速失活和/或减慢失活[faber,cg等ann.neurol.71(1):26-39,(2012)]。鉴于nav1.7在疼痛感知中的重要性，已耗费相当多的工作来鉴定通道的选择性抑制剂。从毒液鉴定的肽是有效的离子通道调节剂的常见来源。对于nav1.7，来自狼蛛的肽protx-ii被首先鉴定为nav1.8的抑制剂[middleton,re等biochemistry41(50):14734-14747,(2002)]，和随后发现对于nav1.7的选择性是其它nav通道的大约100倍[schmalhofer,wa等mol.pharmacol.74(5):1476-1484,(2008)]。protx-ii结合决定簇主要在dii和div的vsd中，而相关的肽虎纹捕鸟蛛毒素-iv被认为主要与diivsd相互作用[xiao,y等,mol.pharmacol.78(6):1124-1134,(2010)]。protx-ii的广泛结构活性研究得到了具有皮摩尔范围的效力的肽[park,jh等j.med.chem.57(15):6623-6631,(2014)]。另一种狼蛛肽gptx-1的基于结构的改造得到了具有优化的效力和选择性的肽[murry,jk等,j.med.chem.58(5):2299-2314,(2015)]。已广泛进行鉴定nav1.7的小分子量抑制剂的工作。文献中已报道了大量nav1.7阻断剂(综述于[deleraruiz,m和rlkraus,j.med.chem.58(18)7093-7118,(2015)])，但大多数不具有相对于其它nav亚型的足够选择性。随着一类具有亚型选择性的芳基磺酰胺的发现，出现重大进展[mccormack,k等,proc.natl.acad.sci.usa,110(29):e2724-e2732,(2013)]。该系列的一些成员包括对nav1.7具有高度选择性的分子。div的vsd中的三个残基被鉴定为通过一种这样的分子pf-04856264赋予有效抑制。最近由嫁接到细菌nav通道navab上的一部分nav1.7divvsd组成的嵌合体通道与结合的相关芳基磺酰胺的共结晶结构定义了在该类分子和nav1.7divvsd之间的一些基本相互作用[ahujas,等,science350(6267):aac5464,(2015)]。这些研究指向发现具有适合用作口服止痛剂的性质的nav1.7的高度有效和选择性抑制剂的可能性。发明描述本公开内容涉及抑制nav1.7和包括药学上可接受的盐的式i的化合物、包含这样的化合物的组合物以及使用和制备这样的化合物和组合物的方法。本发明的一个方面是式i的化合物其中：x是ch和y是nr4；或者x是nr5和y是n；或者x是n和y是nr5；r1是烷基、卤代烷基、环烷基、nr6r7或ar1；r2是氢或卤素；r3是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，和被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、(环烷基)烷氧基、卤代烷氧基和nhco2r8的取代基取代；r4是氢或烷基；r5是氢或烷基；r6是氢或烷基；r7是氢或烷基；或者nr6r7合在一起是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，和被0-3个卤素或烷基取代基取代；r8是烷基；和ar1是苯基或噻吩基，和被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面是式i的化合物，其中x是ch和y是nr4。本发明的另一个方面是式i的化合物，其中x是nr5和y是n。本发明的另一个方面是式i的化合物，其中x是n和y是nr5。本发明的另一个方面是式i的化合物，其中r3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、(环烷基)烷氧基、卤代烷氧基和nhco2r8的取代基取代的苯基。本发明的另一个方面是式i的化合物，其中r3是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，和被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、(环烷基)烷氧基、卤代烷氧基和nhco2r8的取代基取代。本发明的另一个方面是式i的化合物，其中ar1是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基。对于式i的化合物，可变取代基的任何实例(包括x、y、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和ar1)的范围可独立于可变取代基的任何其它实例的范围而使用。因此，本发明包括不同方面的组合。除非另外规定，这些术语具有以下含义。“烷基”意指包含1-6个碳的直链或支链烷基。“烯基”意指包含2-6个碳与至少一个双键的直链或支链烷基。“炔基”意指包含2-6个碳与至少一个三键的直链或支链烷基。“环烷基”意指包含3-7个碳的单环的环系统。具有烃部分的术语(例如，烷氧基)，对于包含1-6个碳的烃部分包括直链和支链的异构体。“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤代至全卤代的所有卤化的异构体。“芳基”意指具有5-12个碳原子的单环或双环的芳环系统，其中一个或两个所述环是芳族的。芳基的代表性实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。“杂芳基”意指具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元单环或8-11元双环的芳环系统。在未指定键合连接位置的情况下，键合可在任何合适的位置连接，如本领域技术人员所理解的。取代基和键合模式的组合仅为导致稳定的化合物的那些组合，如本领域技术人员所理解的。括号中和多括号中的术语意图向本领域技术人员澄清键合关系。例如，术语例如((r)烷基)意指进一步被取代基r取代的烷基取代基。本发明包括所述化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐为其中反荷离子对所述化合物的生理学活性或毒性没有明显贡献，因此作为药理学等同物起作用的那些盐。这些盐可根据普通有机技术，利用市售可得的试剂制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐(acistrate)、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和xinofoate。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苄星、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、缓血酸胺和锌。一些本发明的化合物以立体异构形式存在。本发明包括化合物的所有立体异构形式，包括对映体和非对映体。制备和分离立体异构体的方法是本领域已知的。本发明包括化合物的所有互变异构形式。本发明包括阻转异构体和旋转异构体。本发明意图包括本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子序数但不同的质量数的那些原子。通过一般性实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13c和14c。本发明的同位素标记的化合物通常可使用合适的同位素标记的试剂替换否则使用的未标记的试剂，通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文描述的那些的方法制备。这样的化合物可具有各种潜在用途，例如在测定生物学活性中作为标准品和试剂。在稳定的同位素的情况下，这样的化合物可具有有利地修饰生物学、药理学或药代动力学性质的潜力。生物学方法自动化电生理学：ionworksbarracudapopulationpatchclamp(ppc)。使用ionworksbarracuda仪器(moleculardevicescorporation,unioncity,ca)，使用具有64个膜片(aperture)/孔的任何patchplatetmppc基底(moleculardevicescorporation)，进行ppc测量。来自每孔的64个记录的平均电流能力极大改进在nav1.7介导的离子电流的测量中的数据一致性和记录成功率。对于获得的每个样品点，在数字上从总细胞nav1.7电流减去计算的漏电流。如下通过经设计以将nav1.7通道偏压至其失活状态的电压钳方案，发出nav1.7电流。从–60mv细胞的保持电位短暂超极化至-100mv，持续1.25sec，然后步进至-20mv，持续20sec，以失活通道。接着相对短暂超极化至-100mv，持续300ms，然后20msec试验脉冲至-20mv以发出nav1.7电流，其用于测量所有测试化合物的药理学。化合物在化合物读出前后之间孵育600sec。使用的外部记录溶液是(单位mm)137nacl、4kcl、1mgcl2、1.8cacl2、10hepes、10葡萄糖，用naoh使ph至7.4，和使用的内部溶液是(单位mm)100葡萄糖酸钾、40kcl、3.2mgcl2、5egta、10hepes，用koh使ph至7.2。用下文的电压钳方案，相同的溶液用于记录nav1.5电流。如下通过经设计以将nav1.5通道偏压至其失活状态的电压钳方案，发出nav1.5电流。从–40mv细胞的保持电位短暂超极化至-100mv，持续300ms，然后步进至-10mv，持续20sec，以失活通道。接着相对短暂超极化至-100mv，持续300ms，然后20msec试验脉冲至-10mv以发出nav1.5电流，其用于测量所有测试化合物的药理学。使用表达nav1.7和nav1.5通道的hek293细胞(essenbiosciences,annarbor,michigan)。细胞在t-175瓶中培养和每2-3天以1:3至1:6接种密度稀释度传代。接种后1-3天，细胞在瓶中生长至70％-90％汇合和从培养箱(37℃,5％co2)移出。将生长培养基从培养瓶中吸出。细胞用10mlpbs(目录号：14190144,gibco)轻轻漂洗以除去残留培养基。接着，加入总共2mltryple(gibco)溶液，和含细胞的瓶在室温下静置3min，之后细胞明显变圆，并且通过在固体表面上几次短暂轻敲而容易从瓶底移下。将总共8ml培养基加入瓶中，以失活tryple，和将混合物以910rpm离心4min。轻轻倒出细胞上清液，和将细胞沉淀重悬浮于5-6ml的外部溶液，接着使用10ml吸管轻轻捣散，和转移至15ml圆锥管和立刻放至iwbarracuda仪器。细胞悬液具有约2-3百万个细胞/ml的终浓度；这对应于每孔加入10,000个细胞。峰值膜电流用iwbarracuda软件分析，和输出至excel用于进一步分析。浓度反应曲线拟合用bms内部软件进行。ic50值通过将希尔方程拟合至对化合物浓度作图的平均百分比抑制数据来获得。将所有测试化合物的浓度反应曲线拟合至4-参数方程：对照的％＝100(1+([药物]/ic50)p)–1，其中ic50是抑制电流50％所需的药物浓度，和p是希尔斜率。结果报告在表1中(nav1.7barraic50，单位nm和nav1.5barraic50，单位nm)。配体结合测定法(lba)：hnav1.7结合亲和力使用来自稳定表达hnav1.7的hek293细胞的纯化的膜，用过滤结合测定法测定。将来自10-层细胞培养瓶的hek293细胞(大约1010个细胞)离解，冷冻和在-80℃贮存。为制备膜，将冷冻的细胞沉淀解冻，和悬浮于6ml低渗裂解缓冲液(50mmhepes、0.1％哺乳动物蛋白酶抑制剂合剂)中。将1ml的重悬细胞加入另外6ml裂解缓冲液和用30个冲程的紧密研杵在玻璃均化器中均化。将匀浆以1000xg在4℃离心10分钟和得到的上清液以38,500xg在4℃进一步离心60分钟。将得到的沉淀重悬于结合缓冲液(50mmhepes、130mmnacl、5.4mmkcl、0.8mmmgcl2、5mm葡萄糖，ph7.4)和用25号针进行针式匀化。蛋白浓度用bca蛋白测定法测定。将纯化的膜等分，在乙醇干冰浴中快速冷冻，和在-80℃贮存。为测量放射性标记配体的置换，将50μg的纯化的hnav1.7hek细胞膜与测试化合物(8个浓度，一式两份)和0.5nm[3h]标记的放射性配体在震荡器上在96孔板中在室温下孵育24小时。总结合反应体积是250μl，由200μl纯化的hnav1.7hek细胞膜、25μl测试化合物和25μl放射性配体组成。非特异性结合通过20μm的参考hnav1.7抑制剂定义。结合反应通过用0.5％聚乙烯胺预浸泡的gf/b滤器过滤停止。滤器用各自2ml的4℃洗涤缓冲液(50mmtris-hcl,ph7.4，4℃)洗涤5次。在滤器上捕获的结合放射性在液体闪烁计数器上计数。表示为％抑制的特异性结合用graphpadprism软件拟合，以确定结合ic50值。结果报告在表1中(nav1.7lbaic50，单位nm)。表1药物组合物和使用方法本发明的化合物抑制nav1.7。因此，本发明的另一个方面是药物组合物，其包含治疗有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。本发明的另一个方面是治疗患者的疼痛的方法，包括给予治疗有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。本发明的另一个方面是式i的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。“治疗有效的”意指提供有意义的患者益处所需的试剂的量，如疼痛领域的技术人员所理解的。“患者”意指患有疼痛和适合于疗法的人，如本领域技术人员所理解的。“治疗”、“疗法”、“方案”和相关术语按本领域技术人员所理解地使用。本发明的化合物一般作为药物组合物给予，所述药物组合物包含治疗有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，和可包含常规的赋形剂。治疗有效量是提供有意义的患者益处所需要的量。药学上可接受的载体是具有可接受的安全性概况的那些常规已知的载体。组合物包括所有常见的固体和液体形式，包括胶囊剂、片剂、锭剂和粉剂，以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂。组合物使用常见的制剂技术制备，和常规的赋形剂(例如，粘合剂和湿润剂)和媒介(例如，水和醇)通常用于组合物。参见例如，remington’spharmaceuticalsciences,第17版,mackpublishingcompany,easton,pa(1985)。固体组合物通常以剂量单位配制，和提供约1-1000mg的活性成分/剂的组合物是优选的。剂量的一些实例是1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。通常，其它抗逆转录病毒剂将以类似于临床上使用的类型的试剂的单位范围提供。通常，这是0.25-1000mg/单位。液体组合物通常处于剂量单位范围。通常，液体组合物处于1-100mg/ml的单位剂量范围。剂量的一些实例是1mg/ml、10mg/ml、25mg/ml、50mg/ml和100mg/ml。本发明包括所有常规的给予方式；口服和胃肠外方法是优选的。一般而言，给药方案类似于临床上使用的其它试剂。通常，每日剂量是1-100mg/kg体重/日。一般而言，较多化合物需要口服，和较少需要胃肠外。然而，具体的给药方案将由医生使用合理的医学判断决定。化学方法本发明的化合物可通过本领域已知的各种方法制备，包括以下方案的那些方法和在具体实施方案部分中的那些方法。合成方案中显示的结构编号和变量编号与权利要求或剩余部分的说明书中的结构或变量编号不同，和不应与其混淆。方案中的变量仅意图说明如何制备一些本发明的化合物。本公开内容不限于前述说明性实例，和实例在所有情况下应被视为说明性的而非限制性的，参考权利要求而非前述实例，因此意图涵盖在权利要求的等价物的含义和范围内的所有变化。式6的化合物可通过方案i概述的方法制备。用nbs处理吲哚1可得到吲哚2。在碱例如碳酸钾或氢化钠的存在下在合适的溶剂例如dmf或dcm中用烷基卤化物烷基化2中氨基可得到式3的化合物。式3的化合物中的酯可在溶剂例如thf、meoh、水和其组合中用lioh水解，得到式4的化合物。磺酰胺形成可通过在溶剂例如dcm中在dmap的存在下用试剂例如2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物处理该酸，接着在碱例如tea的存在下加入烷基磺酰胺以形成式5的化合物来实现。任选地，该溴化物可通过使用钯催化偶联反应例如suzuki反应，使用本领域已知的条件，用其它取代基替换。这可包括5与芳基、杂芳基、烯基硼酸在碱例如碳酸钠和催化剂例如pdcl2(dppf)或pd2(dba)3的存在下在溶剂例如甲苯或1,4-二噁烷中在范围20℃-150℃的温度下反应，得到式6的化合物。通用方案i：式11的化合物可通过方案ii概述的方法制备。用试剂例如nis、nbs、ncs或i2将吲哚1卤化可得到吲哚7。在碱例如碳酸钾或氢化钠的存在下在合适的溶剂例如dmf或dcm中用烷基卤化物将吲哚烷基化可得到式8的化合物。任选地，该溴化物可通过使用钯催化偶联反应例如suzuki反应，使用本领域已知的条件，用其它取代基替换。这可包括8与芳基、杂芳基、烯基硼酸在碱例如碳酸钠和催化剂例如pdcl2(dppf)或pd2(dba)3的存在下在溶剂例如甲苯或1,4-二噁烷中在范围20℃-150℃的温度下反应，得到式9的化合物。式9的化合物中的酯可在溶剂例如thf、meoh、水和其组合中用lioh水解，得到式10的化合物。磺酰胺形成可通过在溶剂例如dcm中在dmap的存在下用试剂例如2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物处理该酸，接着在碱例如tea的存在下加入烷基磺酰胺以形成式11的化合物来实现。通用方案ii：式16的化合物可通过方案iii概述的方法制备。在碱例如碳酸钾或氢化钠的存在下在合适的溶剂例如dmf或dcm中用烷基卤化物将吲唑12烷基化可得到式13的化合物，其为1-甲基和2-甲基吲唑的混合物，它们可通过硅胶色谱法分离。任选地，13的卤化物可通过使用钯催化偶联反应例如suzuki反应，使用本领域已知的条件，用其它取代基替换。这可包括在碱例如碳酸钠和催化剂例如pdcl2(dppf)或pd2(dba)3的存在下在溶剂例如甲苯或1,4-二噁烷中在范围20℃-150℃的温度下13与芳基、杂芳基、烯基硼酸反应，得到式14的化合物。式14的化合物中的酯可在溶剂例如thf、meoh、水和其组合中用lioh水解，得到式15的化合物。磺酰胺形成可通过在溶剂例如dcm中在dmap的存在下用试剂例如2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物处理该酸，接着在碱例如tea的存在下加入烷基磺酰胺以形成式16的化合物来实现。通用方案iii：式24的化合物可通过方案iv概述的方法制备。化合物17可通过在硝酸和硫酸的混合物的存在下加热得到式18的化合物来硝酸化。用meoh和硫酸酯化可得到式19的化合物。在溶剂例如dmf中用n,n-二甲基甲胺缩合得到式20的化合物。在氢的存在下用pd/c还原硝基实现环化，可形成式21的化合物。在koh的存在下用试剂例如i2卤化吲哚21可得到吲哚22。该酯可在溶剂例如thf、meoh、水和其组合中用lioh水解，得到式23的化合物。式24的化合物然后可使用方案ii中描述的方法，从式23的化合物制备。通用方案iv：包括在说明性方案和随后的实施例在内的本申请中使用的缩写是本领域已知的。使用的一些缩写如下：thf是指四氢呋喃；meoh是指甲醇；dmf是指n,n-二甲基甲酰胺；dcm是指二氯甲烷；me是指甲基；ph是指苯基；etoh是指乙醇；tea或et3n是指三乙胺；ac是指乙酰基；dppf是指1,1'-双(联苯基膦基)二茂铁；dmap是指n,n-二甲基氨基吡啶；rt或rt或r.t.是指室温或保留时间(上下文将指示)；tr是指保留时间；nbs是指n-溴代琥珀酰亚胺；min是指分钟；h是指小时；mecn或can是指乙腈；etoac是指乙酸乙酯；diad是指偶氮二甲酸二异丙酯；dmso是指二甲基亚砜；lcms或lc/ms是指液相色谱-质谱；nmr是指核磁共振；tlc是指薄层色谱法；uv是指紫外线。分析型lc/ms方法：lc/ms方法a：柱：phenomenexlunac18,30x2,3μm；溶剂a＝5％meoh:95％水:10mm乙酸铵；溶剂b＝95％meoh:5％水:10mm乙酸铵；流速:1ml/min；起始b＝0％；最终b＝100％；梯度时间＝2min；运行时间:3min。lc/ms方法b:柱：phenomenexlunac18,30x2,3μm；溶剂a＝10％meoh:90％水:0.1％tfa；溶剂b＝90％meoh:10％水:0.1％tfa；流速:1ml/min；起始b＝0％；最终b＝100％；梯度时间＝2min；运行时间:3min。lc/ms方法c:柱：phenomenexlunac18,30x2,3μm；溶剂a＝5％meoh:95％水:10mm乙酸铵；溶剂b＝95％meoh:5％水:10mm乙酸铵；流速:0.8ml/min；起始b＝0％；最终b＝100％；梯度时间＝4min；运行时间:5min。lc/ms方法d:柱：watersacquityuplcbechc18,2.1x50mm,1.7um颗粒；溶剂a＝5％mecn:95％水:0.1％三氟乙酸；溶剂b＝95％mecn:5％水:0.1％三氟乙酸；流速:1.0ml/min；起始b＝0％；最终b＝100％；梯度时间＝3min；运行时间:3.75min.温度:50℃；220nmuv。中间体a：3-溴-1h-吲哚-6-甲酸甲酯在-60℃下向1h-吲哚-6-甲酸甲酯(5.1g,29.1mmol)的dmf(60ml)溶液逐滴加入nbs(5.70g,32.0mmol)的dmf溶液(40ml)。将反应混合物搅拌2小时，同时使其升温至室温。然后将反应混合物倾入冰水(1l)中，和通过真空过滤收集形成的沉淀。固体用水洗涤。将固体溶于乙酸乙酯和用饱和水性nacl洗涤两次。乙酸乙酯层经分离、干燥(na2so4)、过滤和浓缩，得到粗产物。该材料无需进一步纯化而继续使用。lcms(esi)m/e254.1[(m+h)+,计算的c10h9br1n1o2,253.9]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.63min。中间体b：3-碘-1h-吲哚-6-甲酸甲酯koh(1.79g,31.9mmol)和1h-吲哚-6-甲酸甲酯(2.31g,13.17mmol)在dmf(30ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。在室温下将碘(3.34g,13.17mmol)/dmf(7ml)加入反应混合物。持续搅拌18小时，将混合物倾入400ml冰水中。通过真空过滤收集形成的固体，和用水洗涤。将固体溶于乙酸乙酯和用na2so4干燥。乙酸乙酯层经过滤和浓缩，得到粗产物，为棕色固体。该材料贮存在冰箱中和按需要使用。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.67-8.53(s,1h),8.15(d,j＝0.8hz,1h),7.90(dd,j＝8.4,1.4hz,1h),7.50(d,j＝8.5hz,1h),7.46(d,j＝2.8hz,1h),3.96(s,3h)；lcms(esi)m/e300.0[(m-h)+,计算的c10h7i1n1o2,300.0]；lc/ms保留时间(方法b):tr＝1.71min。中间体c：3-溴-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯在室温下将碳酸钾(1.681g,12.16mmol)加入3-溴-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(1.0299g,4.05mmol)在dmf(10ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃和加入甲基碘(0.304ml,4.86mmol)。将反应物搅拌过夜，同时其升温至室温。反应物用水稀释，和用乙醚萃取三次。乙醚层经合并，干燥(na2so4)，过滤和在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用0-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.978g,90％收率)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.12-8.09(m,1h),7.88(dd,j＝8.4,1.4hz,1h),7.59(dd,j＝8.4,0.6hz,1h),7.24(s,1h),3.97(s,3h),3.87(s,3h)；lcms(esi)m/e268.0[(m-h)+,计算的c11h11br1n1o2,268.0]；lc/ms保留时间(方法b):tr＝1.80min。中间体d：3-碘-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯按中间体c所述制备。获得标题化合物(3.61g,91％收率)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.67-8.53(s,1h),8.15(d,j＝0.8hz,1h),7.90(dd,j＝8.4,1.4hz,1h),7.50(d,j＝8.5hz,1h),7.46(d,j＝2.8hz,1h),3.96(s,3h)；1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.06(d,j＝0.8hz,1h),7.87(dd,j＝8.4,1.4hz,1h),7.45(d,j＝8.0hz,1h),7.27(s,1h),3.96(s,3h),3.86(s,3h)；lcms(esi)m/e300.0[(m-h)+,计算的c10h7i1n1o2,300.0]；lc/ms保留时间(方法b):tr＝1.71min。中间体e：3-溴-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸将lioh(0.172g,7.20mmol)和3-溴-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(0.965g,3.60mmol)在thf(4ml)、水(1.5ml)和meoh(1.5ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。挥发物在真空下除去和将1nhcl(6ml)加入残余物。将浆液过滤，通过真空过滤收集固体和用水洗涤。将固体溶于乙酸乙酯和用na2so4干燥。乙酸乙酯层经过滤和在减压下浓缩，得到标题产物，为白色固体(0.837g,92％收率)。该材料无需进一步纯化而继续使用。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.17(s,1h),7.93(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),7.63(d,j＝8.5hz,1h),7.28(s,1h),3.89(s,3h)；lcms(esi)m/e252.0[(m-h)+,计算的c10h7br1n1o2,251.9]；lc/ms保留时间(方法b):tr＝1.17min。中间体f：3-溴-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺在室温下将2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(1.010g,3.95mmol)加入3-溴-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸(0.837g,3.29mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液。将反应物在室温下搅拌10min，然后加入甲磺酰胺(0.940g,9.88mmol)。反应混合物在室温下搅拌10min，然后缓慢加入tea(1.377ml,9.88mmol)。在该添加过程期间观察到热产生。使反应物在室温下搅拌1小时。溶剂在真空下除去和将1nhcl(3ml)和水(20ml)加入残余物。水性混合物用乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯层经合并，干燥(na2so4)，过滤和在减压下浓缩。将甲醇加入残余物和形成白色悬浮液。滤出固体和丢弃。滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(1.02g,93％收率)，其无需进一步纯化而继续使用。lcms(esi)m/e329.2[(m-h)+,计算的c11h10br1n2o3s1,328.9]；lc/ms保留时间(方法b):tr＝1.21min。实施例11-甲基-n-(甲基磺酰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吲哚-6-甲酰胺按照通用方案i制备：将碳酸钠(0.181ml,0.361mmol)、pdcl2(dppf)(3.30mg,4.51μmol)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.017g,0.090mmol)和3-溴-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺即中间体f(0.0299g,0.090mmol)在二噁烷(0.5ml)中的混合物在100℃加热2小时。粗材料通过制备型lc/ms纯化，使用以下条件：柱:xbridgec18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相a:5:95乙腈:水，含10-mm乙酸铵；流动相b:95:5乙腈:水，含10-mm乙酸铵；梯度:10-50％b，经20分钟；然后在100％b保持5分钟；流速:20ml/min。含所需产物的流分经合并和通过离心蒸发干燥。得到标题产物(7mg,18％收率)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.31(s,1h),8.14(s,1h),8.03(d,j＝8.4hz,1h),7.93(d,j＝8.1hz,2h),7.79(d,j＝8.1hz,3h),3.95(s,3h),2.55(s,3h)；lcms(esi)m/e397.1[(m+h)+,计算的c18h16f3n2o3s1,397.1]；lc/ms保留时间(方法b):tr＝2.16min。实施例23-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺部分a：5-溴-3-氯-2-异丁氧基吡啶将碳酸铯(1.124g,3.45mmol)、5-溴-3-氯-2-氟吡啶(0.2420g,1.150mmol)和2-甲基丙-1-醇(0.256g,3.45mmol)在dmso(5ml)中的混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后用水稀释和用乙醚萃取三次。乙醚层经合并，干燥(na2so4)，过滤和浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用0-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需产物(0.222g,73％收率)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.07(d,j＝2.3hz,1h),7.75(d,j＝2.3hz,1h),4.12(d,j＝6.5hz,2h),2.14(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.04(d,j＝6.8hz,6h)；lcms(esi)m/e210.0[(m-异丁基)+,计算的c5h3br1cl1n1o1,210.9]；lc/ms保留时间(方法b):tr＝2.58min。部分b：3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯在压力瓶中在1,4-二噁烷(7.5ml)中的四(三苯基膦)钯(0)(0.065g,0.056mmol)和3-碘-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(0.5921g,1.879mmol)进行真空/n2填充三次。将tea(2.62ml,18.79mmol)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.409ml,2.82mmol)缓慢加入反应混合物(观察到鼓泡)。然后将反应物在80℃加热2小时。tlc显示几乎所有起始材料被消耗。将反应物冷却至室温。将甲醇(1.5ml)加入反应混合物(从频哪醇硼烷的分解观察到剧烈气体逸出)。将5-溴-3-氯-2-异丁氧基吡啶(0.497g,1.879mmol)和碳酸铯(1.53g,4.70mmol)加入反应混合物。将反应物在80℃加热4小时。将反应物过滤和固体用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩和粗残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用0-25％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(0.36g,51％收率)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.29(d,j＝2.3hz,1h),8.14(s,1h),7.90-7.85(m,2h),7.83-7.79(m,1h),7.32(s,1h),4.20(d,j＝6.8hz,2h),3.97(s,3h),3.90(s,3h),2.19(dt,j＝13.5,6.7hz,1h),1.08(d,j＝6.5hz,6h)；lcms(esi)m/e317.2[(m+h-异丁基)+,计算的c16h14cl1n2o3,317.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝2.29min。部分c：3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸将lioh(0.1002g,4.18mmol)和3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(0.6776g,1.817mmol)在thf(8ml)、水(3ml)和meoh(3ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。挥发物在真空下除去和将1nhcl(4.5ml)加入残余物。该材料用水稀释和用乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层经合并，用na2so4干燥，过滤和浓缩，得到粗产物，为灰白色固体(0.582g,89％收率)。lcms(esi)m/e357.2[(m-h)+,计算的c19h18cl1n2o3,357.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.69min。部分d：3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺在室温下将2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(0.259g,1.015mmol)加入3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸(0.3035g,0.846mmol)和dmap(5.17mg,0.042mmol)在ch2cl2(5ml)中的悬浮液。将反应物在室温下搅拌10min，然后加入甲磺酰胺(0.241g,2.54mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌10min，然后加入tea(0.354ml,2.54mmol)。反应物在室温下继续搅拌1小时。溶剂在减压下除去。将1nhcl(1.5ml)加入残余物，接着加入水。混合物用乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯层经合并，干燥(na2so4)，过滤和浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用0-5％-10％甲醇/ch2cl2洗脱，得到标题产物。该材料通过制备型lc/ms进一步纯化，使用以下条件：柱:xbridgec18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相a:5:95乙腈:水，含10-mm乙酸铵；流动相b:95:5乙腈:水，含10-mm乙酸铵；梯度:10-50％b，经20分钟；然后在100％b保持5分钟；流速:20ml/min。含所需产物的流分经合并和通过离心蒸发干燥。得到标题产物(13.0mg,20％收率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.00(br.s.,1h),8.43(d,j＝2.0hz,1h),8.30(d,j＝1.3hz,1h),8.14(d,j＝2.0hz,1h),8.03(s,1h),7.93(d,j＝8.5hz,1h),7.74(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),4.17(d,j＝6.5hz,2h),3.92(s,3h),3.40(s,3h),2.09(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.01(d,j＝6.8hz,6h)；lcms(esi)m/e458.1[(m+na)+,计算的c20h22cl1n3o4s1na1,458.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝2.66min。实施例33-(23-二氟苯基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体f和(2,3-二氟苯基)硼酸，按实施例1所述制备。获得4.7mg,15％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)d8.29(s,1h),7.96(s,1h),7.78-7.76(m,2h),7.56-7.51(m,1h),7.37-7.29(m,2h),3.96(s,3h),3.35-3.34(s,3h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)δ-138.59(s,1f),-141.82(s,1f)；lcms(esi)m/e363.2[(m-h)+,计算的c17h13f2n2o3s1,363.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.32min。实施例41-甲基-n-(甲基磺酰基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体f和(4-三氟甲氧基苯基)硼酸，按实施例1所述制备。获得2.2mg,5％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.27(s,1h),7.99(s,1h),7.95(d,j＝8.4hz,1h),7.80(d,j＝8.4hz,2h),7.76(d,j＝8.4hz,1h),7.44(d,j＝8.8hz,2h),3.93(s,3h),3.33-3.32(m,3h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)d-56.76(s,3f)；lcms(esi)m/e411.2[(m-h)+,计算的c18h14f3n2o4s1,411.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.43min。实施例51-甲基-n-(甲基磺酰基)-3-苯基-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体f和3-苯基硼酸，按实施例1所述制备。获得5.6mg,17％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.26(s,1h),7.96-7.92(m,2h),7.74(d,j＝9.2hz,1h),7.69(d,j＝7.3hz,2h),7.46(t,j＝7.7hz,2h),7.27(t,j＝7.5hz,1h),3.93(s,3h),3.34(s,3h)；lcms(esi)m/e327.3[(m-h)+,计算的c17h15n2o3s1,327.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.27min。实施例63-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体f和(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸，按实施例1所述制备。获得6.2mg,15％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.27(s,1h),8.11(dd,j＝4.8,1.8hz,1h),7.98(dd,j＝7.3,1.8hz,1h),7.95(s,1h),7.79-7.71(m,2h),7.11(dd,j＝7.2,5.0hz,1h),3.95(s,3h)3.94(s,3h),3.35(br.s.,3h)；lcms(esi)m/e360.1[(m+h)+,计算的c17h18n3o4s1,360.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.45min。实施例73-(5-氟吡啶-3-基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体f和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，按实施例1所述制备。获得4.1mg,8％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.83(s,1h),8.43(d,j＝2.9hz,1h),8.18(s,1h),8.08(s,1h),8.01-7.96(m,1h),7.94-7.81(m,2h),3.92(s,3h),3.05(s,3h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)δ-127.44(s,1f))；lcms(esi)m/e348.1[(m+h)+,计算的c16h15f1n3o3s1,348.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.16min。实施例81-甲基-n-(甲基磺酰基)-3-(吡啶-3-基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体f和吡啶-3-硼酸，按实施例1所述制备。获得8.4mg,38％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.92(s,1h),8.47(d,j＝4.6hz,1h),8.26(s,1h),8.08(d,j＝7.9hz,1h),8.01(s,1h),7.93(d,j＝8.2hz,1h),7.79(d,j＝8.9hz,1h),7.47(dd,j＝7.8,4.7hz,1h),3.95(s,3h),3.28(s,3h)；lcms(esi)m/e330.1[(m+h)+,计算的c16h16n3o3s1,330.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝0.93min。实施例93-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体f和(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸，按实施例1所述制备。获得13.6mg,34％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.91(s,2h),8.28(s,1h),8.02(s,1h),7.91(d,j＝8.1hz,1h),7.76(d,j＝8.4hz,1h),4.41(q,j＝7.1hz,2h),3.93(s,3h),3.32-3.31(m,3h),1.38(t,j＝7.0hz,3h)；lcms(esi)m/e375.1[(m+h)+,计算的c17h19n4o4s1,375.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.40min。实施例101-甲基-n-(甲基磺酰基)-3-(p-甲苯基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体f和p-甲苯基硼酸，按实施例1所述制备。获得4.9mg,13％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.26(s,1h),7.91(d,j＝1.0hz,1h),7.89(s,1h),7.73(d,j＝8.4hz,1h),7.57(d,j＝8.1hz,2h),7.27(d,j＝8.1hz,2h),3.92(s,3h),3.35(br.s.,3h),2.35(s,3h)；lcms(esi)m/e343.1[(m+h)+,计算的c18h19n2o3s1,343.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.87min。实施例113-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体f和(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硼酸，按实施例1所述制备。获得8.4mg,15％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.33(s,1h),8.02(s,1h),8.00(s,1h),7.81(s,2h),7.76-7.72(m,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),3.98(s,3h),3.40(s,3h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)d-60.97(s,3f)；lcms(esi)m/e431.0[(m+h)+,计算的c18h15cl1f3n2o3s1,431.0]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.10min。实施例123-(4-异丁基苯基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体f和(4-异丁基苯基)硼酸，按实施例1所述制备。获得7.7mg,20％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.26(s,1h),7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.90(s,1h),7.74(d,j＝8.4hz,1h),7.59(d,j＝8.1hz,2h),7.25(d,j＝8.1hz,2h),3.92(s,3h),3.32(s,3h),2.49(d,j＝6.6hz,2h),1.96-1.81(sept,j＝6.6hz,1h),0.91(d,j＝6.6hz,6h)；lcms(esi)m/e385.1[(m+h)+,计算的c21h25n2o3s1,385.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.28min。实施例131-甲基-n-(甲基磺酰基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体f和(3-(三氟甲基)苯基)硼酸，按实施例1所述制备。获得8.4mg,16％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.30(s,1h),8.15(s,1h),8.03(d,j＝8.1hz,1h),7.98-7.92(m,2h),7.79(d,j＝9.5hz,1h),7.70(t,j＝7.7hz,1h),7.61(d,j＝8.1hz,1h),3.95(s,3h),3.33(s,3h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)d-61.09(s,3f)；lcms(esi)m/e397.0[(m+h)+,计算的c18h16f3n2o3s1,397.0]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.91min。实施例143-(4-乙基苯基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体f和(4-乙基苯基)硼酸，按实施例1所述制备。获得3.8mg,11％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.28(s,1h),7.94(d,j＝8.4hz,1h),7.91(s,1h),7.73(d,j＝8.4hz,1h),7.59(d,j＝8.1hz,2h),7.30(d,j＝8.1hz,2h),3.93(s,3h),3.39(s,3h),2.69-2.62(m,2h),1.23(t,j＝7.5hz,3h)；lcms(esi)m/e357.1[(m+h)+,计算的c19h21n2o3s1,357.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.95min。实施例151-甲基-n-(甲基磺酰基)-3-(m-甲苯基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体f和m-甲苯基硼酸，按实施例1所述制备。获得6.0mg,17％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.25(s,1h),7.93(d,j＝8.1hz,1h),7.91(s,1h),7.74(d,j＝8.4hz,1h),7.50(s,1h),7.48(d,j＝8.1hz,1h),7.34(t,j＝7.5hz,1h),7.09(d,j＝8.1hz,1h),3.92(s,3h),3.31-3.30(m,3h),2.39(s,3h)；lcms(esi)m/e343.0[(m+h)+,计算的c18h19n2o3s1,343.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.86min。实施例163-(3-异丙基苯基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体f和(3-异丙基苯基)硼酸，按实施例1所述制备。获得9.0mg,19％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.28-8.25(m,1h),7.94-7.90(m,2h),7.74(d,j＝8.4hz,1h),7.52(s,1h),7.49(d,j＝7.7hz,1h),7.40-7.35(m,1h),7.16(d,j＝7.3hz,1h),3.93(s,3h),3.31-3.30(m,3h),2.99-2.94(m,1h),1.28(d,j＝7.0hz,6h)；lcms(esi)m/e371.1[(m+h)+,计算的c20h23n2o3s1,371.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.05min。实施例173-(3-乙基苯基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体f和(3-乙基苯基)硼酸，按实施例1所述制备。获得4.5mg,13％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.29(s,1h),7.98-7.94(m,2h),7.73(d,j＝8.4hz,1h),7.52-7.48(m,2h),7.37(t,j＝7.5hz,1h),7.15-7.10(m,1h),3.93(s,3h),3.41(s,3h),2.69(q,j＝7.5hz,2h),1.25(t,j＝7.5hz,3h)；lcms(esi)m/e357.0[(m+h)+,计算的c19h20n2o3s1,357.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.97min。实施例18n-(环丙基磺酰基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吲哚-6-甲酰胺按照通用方案ii制备：部分a：1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吲哚-6-甲酸甲酯在压力瓶中将在1,4-二噁烷(1.5ml)中的四(三苯基膦)钯(0)(0.012g,10.12μmol)和3-碘-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(化合物d,0.1063g,0.337mmol)进行真空/n2填充三次。将tea(0.470ml,3.37mmol)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.073ml,0.506mmol)加入反应混合物和将反应物在80℃加热2小时。将反应物冷却至室温。将甲醇(1.5ml)加入反应混合物(从频哪醇硼烷的分解观察到剧烈气体逸出)。将1-溴-4-(三氟甲基)苯(0.047ml,0.337mmol)和碳酸铯(0.275g,0.843mmol)加入反应混合物。将反应物在80℃加热4小时。将反应物冷却至室温和挥发物在真空下除去。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用0-25％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱。所需产物是白色固体，在25％乙酸乙酯/己烷中在uv(254nm)下其是亮蓝色斑点，rf～0.3。获得67.0mg,60％收率。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.17(s,1h),7.95-7.88(m,2h),7.78-7.68(m,4h),7.46(s,1h),3.99(s,3h),3.94(s,3h)；19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-62.31(s,3f)；lcms(esi)m/e334.2[(m+h)+,计算的c18h15f3n1o2,334.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝2.03min。部分b：1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吲哚-6-甲酸lioh(13.6mg,0.568mmol)和1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(0.067g,0.201mmol)在thf(1ml)、水(0.2ml)和meoh(0.5ml)中的混合物在室温下过夜。将挥发物在真空下除去和向粗残余物加入1nhcl(0.6ml)。溶液用乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层经合并，用na2so4干燥，过滤和浓缩，得到粗产物，为白色固体。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.15(s,1h),8.09(s,1h),7.99(d,j＝8.4hz,1h),7.92(d,j＝8.1hz,2h),7.81-7.77(m,3h),3.94(s,3h)；lcms(esi)m/e320.1[(m+h)+,计算的c17h13f3n1o2,320.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.98min。部分c：n-(环丙基磺酰基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吲哚-6-甲酰胺按照实施例2中制备酰基磺酰胺的偶联程序，使用环丙烷磺酰胺。获得6.9mg,44％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ12.00(br.s.,1h),8.31(s,1h),8.16(s,1h),8.04(d,j＝8.4hz,1h),7.93(d,j＝8.1hz,2h),7.81-7.75(m,3h),3.96(s,3h),3.22-3.15(m,1h),1.21-1.10(m,4h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)δ-60.63(s,3f)；lcms(esi)m/e423.0[(m+h)+,计算的c20h18f3n2o3s1,423.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.13min。实施例191-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-n-((三氟甲基)磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺同样使用三氟甲磺酰胺，按实施例18所述制备。获得9.1mg,61％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.11(s,1h),8.01(s,1h),7.94-7.89(m,3h),7.83(dd,j＝8.4,1.5hz,1h),7.77(d,j＝8.4hz,2h),3.92(s,3h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)δ-60.57(s,3f),-76.66(s,3f)；lcms(esi)m/e451.0[(m+h)+,计算的c18h13f6n2o3s1,451.0]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.17min。实施例201-甲基-n-(噻吩-2-基磺酰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用噻吩-2-磺酰胺，按实施例18所述制备。获得9.5mg,59％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.20(s,1h),8.06(s,1h),7.98-7.89(m,3h),7.85-7.69(m,4h),7.23-6.96(m,3h),3.93(s,3h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)δ-60.60(s,3f)；lcms(esi)m/e465.0[(m+h)+,计算的c21h16f3n2o3s2,465.0]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.25min。实施例21n-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用3,4-二氟苯磺酰胺，按实施例18所述制备。获得7.7mg,49％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.27(s,1h),8.15(s,1h),8.10-8.04(m,1h),8.00(d,j＝8.8hz,1h),7.96-7.88(m,3h),7.80-7.68(m,4h),3.95(s,3h)；lcms(esi)m/e495.0[(m+h)+,计算的c23h16f5n2o3s1,495.0]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.39min。实施例223-(4-异丁氧基苯基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺按照通用方案ii制备：部分a：1-溴-4-异丁氧基苯在0℃将diad(1.911ml,9.83mmol)逐滴加入三苯基膦(2.58g,9.83mmol)、4-溴苯酚(1.5457g,8.93mmol)和2-甲基丙-1-醇(0.795g,10.72mmol)在thf(30ml)中的溶液。将反应物搅拌2小时和挥发物在真空下除去。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用0-25％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物从溶剂前沿洗脱，为澄清油(0.810g,40％收率)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.40-7.34(m,2h),6.81-6.76(m,2h),3.69(d,j＝6.5hz,2h),2.14-2.02(m,1h),1.03(d,j＝6.8hz,6h)。部分b：3-(4-异丁氧基苯基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯按照与实施例18部分a相同的suzuki反应程序。获得26mg,31％收率。lcms(esi)m/e338.2[(m+h)+,计算的c21h24n1o3,338.2]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝2.15min。部分c：3-(4-异丁氧基苯基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸按照与实施例18部分b相同的水解反应程序。获得22mg,88％收率。lcms(esi)m/e324.1[(m+h)+,计算的c20h22n1o3,324.2]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.66min。部分d：3-(4-异丁氧基苯基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺按照与实施例2部分d所述相同的偶联程序。获得7.6mg,28％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.98(br.s.,1h),8.26(s,1h),7.89(d,j＝8.5hz,1h),7.84(s,1h),7.74-7.71(m,1h),7.58(d,j＝8.5hz,2h),7.03(d,j＝8.5hz,2h),3.91(s,3h),3.79(d,j＝6.7hz,2h),3.36(s,3h),2.05(dt,j＝13.5,6.8hz,1h),1.01(d,j＝6.7hz,6h)；lcms(esi)m/e401.1[(m+h)+,计算的c21h25f5n2o4s1,401.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.12min。实施例233-(6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺按照通用方案ii制备：部分a：5-溴-2-异丁氧基吡啶将碳酸铯(1.977g,6.07mmol)、5-溴-2-氟吡啶(1.07g,6.07mmol)和2-甲基丙-1-醇(0.899g,12.13mmol)在dmso(5ml)中的混合物在120℃搅拌18小时。反应物用水稀释，和用乙醚萃取三次。乙醚层经合并，干燥(na2so4)，过滤和浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用0-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需产物(1.20g,86％收率)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.21-8.15(m,1h),7.64(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),6.66(dd,j＝8.8,0.5hz,1h),4.03(d,j＝6.5hz,2h),2.08(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.01(d,j＝6.8hz,6h)；lcms(esi)m/e173.9[(m-异丁基+h)+,计算的c5h5br1n1o1,173.9]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝2.01min。部分b：3-(6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯按照与实施例18部分a相同的suzuki反应程序。获得22.8mg,40％收率。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.42(dd,j＝2.5,0.5hz,1h),8.16(d,j＝0.8hz,1h),7.90-7.80(m,3h),7.33(s,1h),6.85(dd,j＝8.5,0.8hz,1h),4.13(d,j＝6.8hz,2h),3.98(s,3h),3.93(s,3h),2.14(dt,j＝13.5,6.7hz,1h),1.06(d,j＝6.8hz,6h)；lcms(esi)m/e339.2[(m+h)+,计算的c20h23n2o3,339.2]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝2.06min。部分c：3-(6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸按照与实施例18部分b相同的水解反应程序。获得18.5mg,85％收率。lcms(esi)m/e325.2[(m+h)+,计算的c19h21n2o3,325.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.49min。部分d：3-(6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺按照与实施例2部分d相同的偶联反应程序。获得12.3mg,54％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ12.01(br.s.,1h),8.45(d,j＝2.4hz,1h),8.28(s,1h),7.99(dd,j＝8.5,2.7hz,1h),7.93(s,1h),7.89(d,j＝8.5hz,1h),7.74(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),6.92(d,j＝8.5hz,1h),4.09(d,j＝6.4hz,2h),3.93(s,3h),3.37(s,3h),2.07(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.00(d,j＝6.7hz,6h)；lcms(esi)m/e402.1[(m+h)+,计算的c20h24n3o4s1,402.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.69min。实施例243-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-n-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸和环丙烷磺酰胺，按实施例2部分d所述制备。获得17.0mg,87％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.44(d,j＝2.1hz,1h),8.24(s,1h),8.15(d,j＝2.1hz,1h),7.99(s,1h),7.89(d,j＝8.2hz,1h),7.76(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),4.18(d,j＝6.4hz,2h),3.92(s,3h),3.18-3.11(m,1h),2.10(dt,j＝13.4,6.6hz,1h),1.10(br.s.,2h),1.02(d,j＝6.7hz,8h,两个环丙基质子与6个异丙基质子重叠)；lcms(esi)m/e462.0[(m+h)+,计算的c22h25cl1n3o4s1,462.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.88min。实施例253-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-n-(n,n-二甲基氨磺酰基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸和二甲基氨基磺酸的磺酰胺，按实施例2部分d所述制备。获得14.0mg,78％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.72(s,1h),8.44(d,j＝2.1hz,1h),8.30(s,1h),8.15(d,j＝2.1hz,1h),8.03(s,1h),7.93(d,j＝8.5hz,1h),7.74(dd,j＝8.5,1.2hz,1h),4.18(d,j＝6.4hz,2h),3.93(s,3h),2.93(s,6h),2.10(dt,j＝13.4,6.6hz,1h),1.02(d,j＝6.7hz,6h)lcms(esi)m/e465.0[(m+h)+,计算的c21h26cl1n4o4s1,465.0]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.35min。实施例263-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-n-(哌啶-1-基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸和哌啶-1-磺酰胺，按照实施例2部分d所述制备。获得13.5mg,65％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.71(s,1h),8.44(d,j＝2.1hz,1h),8.29(s,1h),8.15(d,j＝2.1hz,1h),8.03(s,1h),7.93(d,j＝8.5hz,1h),7.73(d,j＝8.5hz,1h),4.18(d,j＝6.7hz,2h),3.93(s,3h),3.34(m,4h,在水峰下),2.10(dt,j＝13.3,6.8hz,1h),1.58(br.s.,4h),1.50(d,j＝4.3hz,2h),1.02(d,j＝6.7hz,6h)；lcms(esi)m/e505.0[(m+h)+,计算的c24h30cl1n4o4s1,505.2]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.51min。实施例273-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-异丁基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺部分a：3-溴-1-异丁基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯在室温下将碳酸钾(0.973g,7.04mmol)加入3-溴-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(0.5960g,2.346mmol)在dmf(5ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌30min。将反应物冷却至0℃和将1-碘-2-甲基丙烷(0.324ml,2.81mmol)加入反应混合物。将反应物搅拌过夜，同时其升温至室温。反应物用水稀释和用乙醚萃取三次。乙醚层经合并，用nacl(sat.)洗涤一次和干燥(na2so4)，过滤和浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用0-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(0.319g,44％收率)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.09(d,j＝0.5hz,1h),7.86(dd,j＝8.4,1.4hz,1h),7.60-7.57(m,1h),7.25(s,1h),3.96(s,3h),3.95(d,j＝7.3hz,2h),2.20(dt,j＝13.6,7.0hz,1h),0.94(d,j＝6.5hz,6h)；lcms(esi)m/e309.2[(m+h)+,计算的c14h17br1n1o2,309.0]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝2.06min。部分b：3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-异丁基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯按实施例18部分a所述制备。获得0.047g,23％收率。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.31(d,j＝2.3hz,1h),8.15(d,j＝0.5hz,1h),7.90-7.81(m,3h),7.36(s,1h),4.21(d,j＝6.8hz,2h),4.03(d,j＝7.5hz,2h),3.98(s,3h),2.28(dt,j＝13.5,6.7hz,1h),2.19(dt,j＝13.5,6.7hz,1h),1.08(d,j＝6.8hz,6h),0.99(d,j＝6.5hz,6h)；lcms(esi)m/e415.2[(m+h)+,计算的c23h28cl1n2o3,415.2]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝2.15min。部分c：3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-异丁基-1h-吲哚-6-甲酸按实施例18部分b所述制备。获得0.045g,99％收率。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.31(d,j＝2.3hz,1h),8.15(d,j＝0.5hz,1h),7.90-7.81(m,3h),7.36(s,1h),4.21(d,j＝6.8hz,2h),4.03(d,j＝7.5hz,2h),3.98(s,3h),2.28(dt,j＝13.5,6.7hz,1h),2.19(dt,j＝13.5,6.7hz,1h),1.08(d,j＝6.8hz,6h),0.99(d,j＝6.5hz,6h)；lcms(esi)m/e401.1[(m+h)+,计算的c22h26cl1n2o3,401.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.92min。部分d：3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-异丁基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺按实施例2部分d所述制备。获得0.012g,96％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.46(d,j＝2.1hz,1h),8.28(s,1h),8.18(d,j＝2.1hz,1h),8.08(s,1h),7.93(d,j＝8.5hz,1h),7.75(dd,j＝8.7,1.4hz,1h),4.18(d,j＝6.7hz,2h),4.10(d,j＝7.3hz,2h),3.37(s,3h),2.32-2.24(m,1h),2.11(dt,j＝13.2,6.7hz,1h),1.02(d,j＝6.7hz,6h),0.92(d,j＝6.7hz,6h)；lcms(esi)m/e478.0[(m+h)+,计算的c23h29cl1n3o4s1,478.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.48min。实施例283-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-n-(环丙基磺酰基)-1-异丁基-1h-吲哚-6-甲酰胺使用环丙烷磺酰胺，按实施例2部分d所述制备。获得0.015g,17％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.46(d,j＝2.1hz,1h),8.26(s,1h),8.18(d,j＝2.1hz,1h),8.08(s,1h),7.94(d,j＝8.5hz,1h),7.77-7.73(m,1h),4.18(d,j＝6.7hz,2h),4.11(d,j＝7.3hz,2h),3.22-3.15(m,1h),2.33-2.24(m,1h),2.11(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.19-1.14(m,2h),1.14-1.07(m,j＝6.4hz,2h),1.02(d,j＝6.7hz,6h),0.92(d,j＝6.7hz,6h)；lcms(esi)m/e504.1[(m+h)+,计算的c25h31cl1n3o4s1,504.2]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.19min。实施例293-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺部分a：3-溴-1-异丙基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯使用2-碘丙烷，按实施例27部分a所述制备。获得0.342g,46％收率。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.16(s,1h),7.87(dd,j＝8.4,1.4hz,1h),7.58(dd,j＝8.5,0.5hz,1h),7.39(s,1h),4.78(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),3.97(s,3h),1.55(d,j＝6.8hz,6h)；lcms(esi)m/e296.1[(m+h)+,计算的c13h15br1n1o2,296.0]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.98min。部分b：3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯按实施例2部分b制备。获得0.059g,13％收率。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.32(d,j＝2.0hz,1h),8.22(s,1h),7.90-7.86(m,2h),7.84-7.81(m,1h),7.49(s,1h),4.90-4.74(m,1h),4.21(d,j＝6.8hz,2h),3.98(s,3h),2.20(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.61(d,j＝6.8hz,6h),1.09(d,j＝6.8hz,6h)；lcms(esi)m/e401.2[(m+h)+,计算的c22h26cl1n2o3,401.2]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝2.35min。部分c：3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1h-吲哚-6-甲酸按实施例18部分b制备。获得0.054g,73％收率,77％纯度。lcms(esi)m/e331.1[(m-异丁基+h)+,计算的c17h16cl1n2o3,331.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.84min。部分d：3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用甲磺酰胺，按实施例2部分d制备。获得9.7mg,45％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.47(d,j＝2.1hz,1h),8.34(s,1h),8.20-8.17(m,2h),7.91(d,j＝8.5hz,1h),7.76(d,j＝8.5hz,1h),4.91(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),4.21(d,j＝6.4hz,2h),3.37(s,3h),2.12(dt,j＝13.4,6.6hz,1h),1.58(d,j＝6.7hz,6h),1.03(d,j＝6.7hz,6h)；lcms(esi)m/e464.0[(m+h)+,计算的c22h27cl1n3o4s1,464.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.56min。实施例303-(4-(二氟甲基)苯基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺部分a：3-(4-(二氟甲基)苯基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯使用1-溴-4-(二氟甲基)苯，按实施例2部分b制备。获得0.073g,63％收率。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.15(s,1h),7.95-7.87(m,2h),7.71(d,j＝8.3hz,2h),7.58(d,j＝8.3hz,2h),7.40(s,1h),6.71(t,j＝56.0hz,1h),3.98(s,3h),3.89(s,3h)；19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-109.86(s,2f)；lcms未提供电离；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.98min。部分b：3-(4-(二氟甲基)苯基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸按实施例18部分b制备。获得0.062g,90％收率。lcms(esi)m/e302.0[(m+h)+,计算的c17h14f2n1o2,302.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.39min。部分c：3-(4-(二氟甲基)苯基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用甲磺酰胺，按实施例2部分d制备。获得6.1mg,39％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.30(s,1h),8.08(s,1h),8.02(d,j＝8.5hz,1h),7.84(d,j＝7.9hz,2h),7.77(dd,j＝8.7,1.4hz,1h),7.65(d,j＝7.9hz,2h),7.06(t,j＝56.0hz,1h),3.95(s,3h),3.40(br.s.,3h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)d-108.62(s,2f)；lcms(esi)m/e379.0[(m+h)+,计算的c18h17f2n2o3s1,379.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.71min。实施例31n-(环丙基磺酰基)-3-(4-(二氟甲基)苯基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酰胺使用环丙烷磺酰胺和来自实施例30的中间体酸，按实施例30制备。获得10.5mg,75％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.99(br.s.,1h),8.29(s,1h),8.08(s,1h),8.02(d,j＝8.2hz,1h),7.84(d,j＝7.9hz,2h),7.77(dd,j＝8.5,1.2hz,1h),7.65(d,j＝8.2hz,2h),7.06(t,j＝56.0hz,1h),3.95(s,3h),3.22-3.14(m,1h),1.20-1.09(m,4h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)δ-108.64(s,2f)；lcms(esi)m/e405.0[(m+h)+,计算的c20h19f2n2o3s1,405.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.83min。实施例323-(4-(二氟甲基)苯基)-n-(n,n-二甲基氨磺酰基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酰胺使用二甲基氨基磺酸的磺酰胺和来自实施例30的中间体酸，按实施例30制备。获得10.2mg,67％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.73(s,1h),8.31(s,1h),8.08(s,1h),8.01(d,j＝8.5hz,1h),7.84(d,j＝8.2hz,2h),7.76(dd,j＝8.5,1.2hz,1h),7.65(d,j＝7.9hz,2h),7.07(t,j＝56.0hz,1h),3.95(s,3h),2.92(s,6h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)δ-108.65(s,2f)；lcms(esi)m/e408.0[(m+h)+,计算的c19h20f2n3o3s1,408.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.89min。实施例333-(4-(二氟甲基)苯基)-n-(n,n-二甲基氨磺酰基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酰胺使用二甲基氨基磺酸的磺酰胺和来自实施例18部分b的中间体酸，按实施例18制备。获得9.8mg,74％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.66(br.s.,1h),8.27(s,1h),8.04(s,1h),8.01(d,j＝8.5hz,1h),7.90(d,j＝8.2hz,2h),7.75(d,j＝8.2hz,3h),3.94(s,3h),2.92(s,6h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)δ-61.25(s,3f)；lcms(esi)m/e426.0[(m+h)+,计算的c19h19f3n3o3s1,426.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.09min。实施例343-(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺部分a：5-溴-3-氯-2-(环丙基甲氧基)吡啶按实施例23制备。获得4.1g,90％收率。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.08(d,j＝2.2hz,1h),7.77(d,j＝2.2hz,1h),4.23(d,j＝7.1hz,2h),1.40-1.27(m,1h),0.67-0.60(m,2h),0.43-0.37(m,2h)；lcms(esi)m/e261.8[(m+h)+,计算的c9h10br1cl1n1o1,262.0]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝2.07min。部分b：3-(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯按实施例2部分b制备。获得0.159g,36％收率。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.29(d,j＝2.0hz,1h),8.15(d,j＝0.8hz,1h),7.90-7.79(m,3h),7.33(s,1h),4.29(d,j＝7.0hz,2h),3.98(s,3h),3.91(s,3h),1.45-1.34(m,1h),0.69-0.62(m,2h),0.46-0.40(m,2h)；lcms(esi)m/e371.2[(m+h)+,计算的c20h20cl1n2o3,371.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝2.13min。部分c：3-(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸按实施例18部分b制备。获得0.151g,99％收率。lcms(esi)m/e357.1[(m+h)+,计算的c19h18cl1n2o3,357.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.27min。部分d：3-(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺使用甲磺酰胺，按实施例2部分d制备。获得20.7mg,75％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.43(d,j＝1.8hz,1h),8.28(s,1h),8.12(d,j＝1.8hz,1h),7.99(s,1h),7.91(d,j＝8.5hz,1h),7.77(d,j＝8.2hz,1h),4.28(d,j＝7.0hz,2h),3.94(s,3h),3.37(s,3h),1.37-1.27(m,1h),0.63-0.57(m,2h),0.43-0.38(m,2h)；lcms(esi)m/e434.0[(m+h)+,计算的c20h21cl1n3o4s1,434.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.26min。实施例353-(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-n-(环丙基磺酰基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酰胺按实施例18制备。获得13.4mg,60％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.43(d,j＝2.1hz,1h),8.27(s,1h),8.12(d,j＝1.8hz,1h),7.99(s,1h),7.91(d,j＝8.5hz,1h),7.76(d,j＝8.5hz,1h),4.28(d,j＝7.0hz,2h),3.94(s,3h),1.38-1.28(m,1h),1.23-1.18(m,2h),1.15-1.09(m,2h),0.63-0.58(m,2h),0.40(q,j＝4.8hz,2h)注意:1h埋在dmso峰下面；lcms(esi)m/e460.0[(m+h)+,计算的c22h23cl1n3o4s1,460.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.30min。实施例363-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-n-(乙基磺酰基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸和乙磺酰胺，按实施例2制备。获得7.6mg,46％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)d8.44(d,j＝1.8hz,1h),8.29(s,1h),8.12(d,j＝1.8hz,1h),7.98(s,1h),7.90(d,j＝8.9hz,1h),7.78-7.75(m,1h),4.21(d,j＝6.4hz,2h),3.94(s,3h),3.51(q,j＝7.4hz,2h),2.12(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.30(t,j＝7.3hz,3h),1.03(d,j＝6.7hz,6h)；lcms(esi)m/e450.0[(m+h)+,计算的c21h25cl1n3o4s1,450.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.37min。实施例373-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-n-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸和丙烷-2-磺酰胺，按实施例2制备。获得13.7mg,85％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)d8.43(d,j＝2.1hz,1h),8.28(s,1h),8.12(d,j＝2.1hz,1h),7.99(s,1h),7.90(d,j＝8.5hz,1h),7.78-7.74(m,1h),4.21(d,j＝6.7hz,2h),3.94(s,3h),3.89(dt,j＝13.7,6.8hz,1h),2.12(dt,j＝13.4,6.6hz,1h),1.36(d,j＝6.7hz,6h),1.03(d,j＝6.7hz,6h)；lcms(esi)m/e464.0[(m+h)+,计算的c22h27cl1n3o4s1,464.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.99min。实施例38n-(叔丁基磺酰基)-3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酰胺使用中间体3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸和2-甲基丙烷-2-磺酰胺，按实施例2制备。获得11.9mg,70％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)d8.44(d,j＝1.8hz,1h),8.23(s,1h),8.12(d,j＝1.8hz,1h),7.97(s,1h),7.89(d,j＝8.5hz,1h),7.74(d,j＝8.2hz,1h),4.21(d,j＝6.4hz,2h),3.94(s,3h),2.12(dt,j＝13.2,6.7hz,1h),1.46(s,9h),1.04(d,j＝6.7hz,6h)；lcms(esi)m/e478.0[(m+h)+,计算的c23h29cl1n3o4s1,478.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.46min。实施例393-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲唑-6-甲酰胺部分a：3-溴-1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸甲酯和3-溴-2-甲基-2h-吲唑-6-甲酸甲酯在0℃将氢化钠(0.152g,3.79mmol)加入3-溴-1h-吲唑-6-甲酸甲酯(0.6451g,2.53mmol)在thf(10ml)中的溶液。将反应物搅拌10min，然后将甲基碘(0.237ml,3.79mmol)加入反应混合物。将反应物搅拌过夜，同时其升温至室温。将溶剂在真空下除去和粗残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离水层和用乙酸乙酯萃取另外两次。乙酸乙酯层经合并，干燥(na2so4)，过滤和浓缩，得到粗产物，为n1-甲基和n2-甲基吲唑的混合物。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用0-25％乙酸乙酯/己烷洗脱。n1-甲基和n2-甲基吲唑异构体通过noe实验测定。n1甲基：获得3-溴-1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸甲酯0.228g,34％收率。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ8.14(d,j＝0.8hz,1h),7.87-7.83(m,1h),7.64(dd,j＝8.5,0.8hz,1h),4.12(s,3h),3.99(s,3h)；lcms(esi)m/e269.0[(m+h)+,计算的c10h10br1n2o2,269.0]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.74min。n2甲基：获得3-溴-2-甲基-2h-吲唑-6-甲酸甲酯0.121g,18％收率。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ8.46(s,1h),7.76(dd,j＝8.9,1.2hz,1h),7.55(dd,j＝8.9,0.8hz,1h),4.25(s,3h),3.98(s,3h)；lcms(esi)m/e268.9[(m+h)+,计算的c10h10br1n2o2,269.0]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.62min。部分b：3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-3a,7a-二氢-1h-吲唑-6-甲酸甲酯将碳酸钠(0.086ml,0.172mmol)、pdcl2(dppf)(5.23mg,7.15μmol)、3-氯-2-异丁氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.045g,0.143mmol)和3-溴-1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸甲酯(0.0385g,0.143mmol)在1,4-二噁烷(0.7ml)中的混合物在80℃加热10小时。反应物用乙酸乙酯稀释和用na2so4干燥。将混合物过滤和浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到与一些剩余起始材料混合的所需产物(产物0.036g,55％纯度,37％收率)。该混合物原样使用。lcms(esi)m/e374.1[(m+h)+,计算的c19h21cl1n3o3,374.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝2.32min。部分c：3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-3a,7a-二氢-1h-吲唑-6-甲酸将lioh(24.0mg,1.002mmol)和3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸甲酯(0.0364g,0.097mmol)在thf(1.5ml)、水(0.5ml)和meoh(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。lcms显示起始材料不完全转化。将反应物在室温下继续搅拌24小时。挥发物在真空下除去。将1nhcl(2.2ml)加入残余物和溶液用乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层经合并，用na2so4干燥，过滤和浓缩，得到粗产物，为灰白色固体(33.5mg,51％纯度,49％收率)。该混合物原样使用。lcms(esi)m/e358.1[(m-h)+,计算的c18h17cl1n3o3,358.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.54min。部分d：3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲唑-6-甲酰胺使用中间体3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-3a,7a-二氢-1h-吲唑-6-甲酸和甲磺酰胺，按实施例2制备。获得6.9mg,15％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.72(d,j＝2.1hz,1h),8.41(s,1h),8.35(d,j＝1.8hz,1h),8.18(d,j＝8.5hz,1h),7.80-7.76(m,1h),4.25(d,j＝6.7hz,2h),4.20(s,3h),3.38(s,3h),2.14(dt,j＝13.2,6.7hz,1h),1.04(d,j＝6.7hz,6h)；lcms(esi)m/e437.0[(m+h)+,计算的c19h22cl1n4o4s1,437.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.79min。实施例403-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-2-甲基-n-(甲基磺酰基)-2h-吲唑-6-甲酰胺部分a：3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2h-吲唑-6-甲酸甲酯将碳酸钠(0.044ml,0.088mmol)、pdcl2(dppf)(2.68mg,3.66μmol)、3-氯-2-异丁氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.023g,0.073mmol)和在实施例39部分a中获得的3-溴-2-甲基-2h-吲唑-6-甲酸甲酯(0.0197g,0.073mmol)在1,4-二噁烷(0.5ml)中的混合物在80℃加热10小时。反应物用乙酸乙酯稀释和用na2so4干燥。将混合物过滤和浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需产物(0.017g,62％收率)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.51(t,j＝1.0hz,1h),8.21(d,j＝2.3hz,1h),7.81(d,j＝2.0hz,1h),7.74(dd,j＝8.8,1.3hz,1h),7.56(dd,j＝8.9,0.9hz,1h),4.26(d,j＝6.5hz,2h),4.22(s,3h),3.97(s,3h),2.22(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.10(d,j＝6.8hz,6h)；lcms(esi)m/e374.1[(m+h)+,计算的c19h21cl1n3o3,374.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝2.15min。部分b：3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2h-吲唑-6-甲酸按实施例39部分c所述制备，获得标题化合物16mg,99％收率。lcms(esi)m/e360.1[(m-h)+,计算的c18h19cl1n3o3,360.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.47min。部分c：3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-2-甲基-n-(甲基磺酰基)-2h-吲唑-6-甲酰胺使用中间体3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2h-吲唑-6-甲酸和甲磺酰胺，按实施例39部分d所述制备。获得4.2mg,45％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.40(d,j＝2.1hz,1h),8.34(s,1h),8.24(d,j＝2.1hz,1h),7.67-7.59(m,2h),4.27(d,j＝6.4hz,2h),4.19(s,3h),3.21(s,3h),2.15(dt,j＝13.6,6.6hz,1h),1.05(d,j＝6.7hz,6h)；lcms(esi)m/e437.0[(m+h)+,计算的c19h22cl1n4o4s1,437.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.08min。实施例413-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-n-(环丙基磺酰基)-2-甲基-2h-吲唑-6-甲酰胺使用中间体3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2h-吲唑-6-甲酸和环丙烷磺酰胺，按实施例40所述制备。获得8.6mg,55％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.41(d,j＝1.8hz,1h),8.35(s,1h),8.24(d,j＝2.1hz,1h),7.65-7.62(m,2h),4.28(d,j＝6.7hz,2h),4.20(s,3h),3.12(dt,j＝8.4,4.0hz,1h),2.16(dt,j＝13.3,6.5hz,1h),1.16-1.12(m,2h),1.07-1.02(m,8h)；lcms(esi)m/e463.0[(m+h)+,计算的c21h24cl1n4o4s1,463.1]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.19min。通过通用方案iv制备的化合物所用的中间体中间体g：2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酸在0℃在250ml圆底瓶中溶解2-氟-4-甲基苯甲酸(4g,26.0mmol)/浓硫酸(40ml)(完全溶解)。将12nh2so4(1.69ml,31.1mmol)和70％硝酸(2.485ml,38.9mmol)的混合物逐滴加入。在0℃搅拌3h后，加入过量的冰水。得到的固体通过真空过滤收集和干燥，获得所需产物(5.20g,100％)，为白色固体。lcms(esi)m/e200.4[(m+h)+,计算的c8h7fno4,200.04]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝0.72min。中间体h：2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯向500ml圆底瓶中加入2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酸(5.18g,26mmol)/meoh(40ml)，得到无色溶液。缓慢加入h2so4(7.07ml,130mmol)。将反应物加热至65℃过夜20h。将混合物浓缩和用冰和水稀释。通过真空过滤收集固体，和用冷水漂洗数次，然后空气-干燥过夜，得到所需产物(5.12g,92％)，为白色固体。lcms(esi)m/e212.1[(m-h)-,计算的c9h7fno4,212.04]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.59min。中间体i：4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯在250ml圆底瓶中包含2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.57g,12.06mmol)/dmf(10ml)，得到无色溶液。加入1,1-二甲氧基-n,n-二甲基甲胺(1.937ml,14.47mmol)。将混合物在氮气中在100℃搅拌1h。lcms显示两个峰。加热另外1小时后，混合物用水稀释。将固体过滤和干燥，得到所需产物(2.77g,86％)，为e-和z-异构体的混合物，为红色固体。该材料原样使用。lcms(esi)m/e269.0[(m+h)+,计算的c12h14fn2o4,269.09]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.56和1.68min。中间体j：5-氟-1h-吲哚-6-甲酸甲酯在500ml圆底瓶中加入4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(2.77g,10.33mmol)/乙酸乙酯(100ml)，得到红色溶液。加入pd/c(0.110g,0.103mmol)。抽空和用h2回填后，混合物在氢(气球)中搅拌2h(深红色消失)。抽空和用氮气回填后，混合物过滤和用etoac漂洗。将合并的有机溶液浓缩。残余物通过至50％etoac/己烷的硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物(1.40g,70％)，为黄色固体。该材料原样使用。lcms(esi)m/e192.1[(m-h)-,计算的c10h9fno2,192.05]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.41min。中间体k：5-氟-3-碘-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯将koh(0.651g,11.60mmol)和5-氟-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(0.896g,4.64mmol)在dmf(10ml)中的混合物在室温下搅拌30min。在室温下将碘(1.177g,4.64mmol)/dmf(5ml)加入反应混合物。将反应物搅拌过夜16h。lcms显示所需产物是主要峰(lcms(esi)m/e318.0.1[(m-h)-,计算的c10h6fino2,317.94]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.67min)。然后加入mei(0.348ml,5.57mmol)，将反应混合物在室温下搅拌5h。lcms显示所需产物(m+h＝334.0,tr＝1.79min,方法a)。加入过量的水，将固体过滤和进一步用水漂洗。将固体进一步干燥过夜，得到所需产物(1.32g,85％)，为黄色固体：1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.98(d,j＝5.7hz,1h),7.32(s,1h),7.18(d,j＝11.3hz,1h),3.99(s,3h),3.88(s,3h)；19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-121.09；lcms(esi)m/e334.0[(m+h)+,计算的c11h10fino2,333.97]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.79min。中间体l：3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯该化合物按之前所述的从碘化物形成硼酸盐的程序制备。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.24(d,j＝2.1hz,1h),8.01(d,j＝5.8hz,1h),7.82(d,j＝2.2hz,1h),7.49(d,j＝11.8hz,1h),7.36(s,1h),4.21(d,j＝6.7hz,2h),3.99(s,3h),3.90(s,3h),2.20(hept,j＝6.7hz,1h),1.09(d,j＝6.7hz,6h)；19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-121.23；lcms(esi)m/e391.0[(m+h)+,计算的c20h21clfin2o3,391.12]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.19min。中间体m：5-氟-3-(6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯该化合物按之前所述的从碘化物形成硼酸盐的程序制备。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.39-8.34(m,1h),8.01(d,j＝5.8hz,1h),7.77(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),7.50(d,j＝12.0hz,1h),7.35(s,1h),6.85(dd,j＝8.5,0.7hz,1h),4.13(d,j＝6.7hz,2h),3.99(s,3h),3.90(s,3h),2.15(hept,j＝6.7hz,1h),1.07(d,j＝6.7hz,6h)；19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-121.69；lcms(esi)m/e357.2[(m+h)+,计算的c20h22f1n2o3,357.2]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝2.18min。中间体n：5-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吲哚-6-甲酸甲酯该化合物按之前所述的从碘化物形成硼酸盐的程序制备。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.04(d,j＝5.8hz,1h),7.71(s,4h),7.61(d,j＝12.0hz,1h),7.49(s,1h),4.01(s,3h),3.93(s,3h)；19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-62.35,-121.02；lcms(esi)m/e351.9[(m+h)+,计算的c18h14f4no3,352.10]；lc/ms保留时间(方法d):tr＝1.08min。中间体o：3-(4-(二氟甲基)苯基)-5-氟-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸甲酯该化合物按之前所述的从碘化物形成硼酸盐的程序制备。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.04(d,j＝5.8hz,1h),7.71(s,4h),7.61(d,j＝12.0hz,1h),7.49(s,1h),4.01(s,3h),3.93(s,3h)；19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-62.35,-121.02；lcms(esi)m/e334.2[(m+h)+,计算的c18h15f3n1o2,334.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.94min。中间体p：3-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸该化合物按之前所述的程序制备。lcms(esi)m/e375.1[(m-h)+,计算的c19h19cl1f1n2o3,375.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.56min。中间体q：5-氟-3-(6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸该化合物按之前所述的程序制备。lcms(esi)m/e343.1[(m+h)+,计算的c19h20f1n2o3,343.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.44min。中间体r：5-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吲哚-6-甲酸该化合物按之前所述的程序制备。lcms(esi)m/e338.1[(m+h)+,计算的c17h12f4n1o2,338.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.46min。中间体s：3-(4-(二氟甲基)苯基)-5-氟-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酸该化合物按之前所述的程序制备。lcms(esi)m/e319.2[(m+h)+,计算的c17h13f3n1o2,319.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.36min。实施例423-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-5-氟-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺按实施例2部分d所述从中间体p制备。获得10.7mg,74％收率。1h(500mhz,dmso-d6)δ8.40(d,j＝2.2hz,1h),8.13(d,j＝2.2hz,1h),7.97(s,1h),7.88(d,j＝6.0hz,1h),7.60(d,j＝11.8hz,1h),4.17(d,j＝6.6hz,2h),3.89(s,3h),2.55(s,3h),2.10(dt,j＝13.5,6.8hz,1h),1.01(d,j＝6.7hz,6h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)δ-123.94；lcms(esi)m/e452.2[(m-h)+,计算的c20h20cl1f1n3o4s1,452.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.60min。实施例433-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-n-(环丙基磺酰基)-5-氟-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酰胺按实施例2部分d所述从中间体p制备。获得8.8mg,59％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.41(d,j＝2.2hz,1h),8.14(d,j＝2.2hz,1h),8.05(s,1h),7.92(d,j＝5.9hz,1h),7.72(d,j＝11.9hz,1h),4.17(d,j＝6.6hz,2h),3.91(s,3h),3.19-3.09(m,1h),2.11(dq,j＝13.4,6.7hz,1h),1.21-1.12(m,4h),1.01(d,j＝6.7hz,6h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)δ-124.04；lcms(esi)m/e478.2[(m-h)+,计算的c22h22cl1f1n3o4s1,478.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.67min。实施例445-氟-3-(6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺按实施例2部分d所述从中间体q制备。获得7.9mg,49％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.42(d,j＝2.7hz,1h),7.98(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),7.96(s,1h),7.92(d,j＝5.9hz,1h),7.64(d,j＝11.9hz,1h),6.91(d,j＝8.5hz,1h),4.07(d,j＝6.6hz,2h),3.91(s,3h),3.38(s,3h),2.06(dp,j＝13.5,6.8hz,1h),0.99(d,j＝6.7hz,6h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)δ-124.53；lcms(esi)m/e418.2[(m-h)+,计算的c20h21f1n3o4s1,418.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.47min。实施例45n-(环丙基磺酰基)-5-氟-3-(6-异丁氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酰胺按实施例2部分d所述从中间体q制备。获得7.9mg,57％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.43(d,j＝2.5hz,1h),7.98(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),7.95(s,1h),7.91(d,j＝6.0hz,1h),7.63(d,j＝11.9hz,1h),6.91(d,j＝8.6hz,1h),4.08(d,j＝6.7hz,2h),3.91(s,3h),3.12(ddd,j＝12.8,8.1,4.8hz,1h),2.07(dp,j＝13.4,6.8hz,1h),1.20-1.07(m,4h),1.00(d,j＝6.7hz,6h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)δ-124.27；lcms(esi)m/e444.2[(m-h)+,计算的c22h23f1n3o4s1,444.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.54min。实施例465-氟-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吲哚-6-甲酰胺按实施例2部分d所述从中间体r制备。获得8.0mg,55％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.14(s,1h),7.92(dd,j＝15.1,7.2hz,3h),7.80-7.72(m,3h),3.93(s,3h),3.26(s,3h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)δ-60.64,-123.71；lcms(esi)m/e413.1[(m-h)+,计算的c18h13f4n2o3s1,413.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.46min。实施例47n-(环丙基磺酰基)-5-氟-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吲哚-6-甲酰胺按实施例2部分d所述从中间体r制备。获得6.3mg,44％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.17(s,1h),7.93(dd,j＝17.8,7.0hz,3h),7.81-7.75(m,3h),3.94(s,3h),3.12(ddd,j＝12.9,7.8,4.8hz,1h),1.23-1.07(m,4h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)δ-60.66,-123.65；lcms(esi)m/e439.1[(m-h)+,计算的c20h15f4n2o3s1,439.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.53min。实施例483-(4-(二氟甲基)苯基)-5-氟-1-甲基-n-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-6-甲酰胺按实施例2部分d所述从中间体s制备。获得4.4mg,32％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.12(s,1h),7.96(d,j＝5.9hz,1h),7.83(d,j＝8.0hz,2h),7.77(d,j＝12.0hz,1h),7.64(d,j＝8.1hz,2h),7.07(t,j＝56.1hz,1h),3.94(s,3h),3.38(s,3h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)δ-108.71,-124.14；lcms(esi)m/e395.1[(m-h)+,计算的c18h14f3n2o3s1,395.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.37min。实施例49n-(环丙基磺酰基)-3-(4-(二氟甲基)苯基)-5-氟-1-甲基-1h-吲哚-6-甲酰胺按实施例2部分d所述从中间体s制备。获得6.1mg,47％收率。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.12(s,1h),7.94(d,j＝6.0hz,1h),7.83(d,j＝8.0hz,2h),7.77(d,j＝12.0hz,1h),7.64(d,j＝8.0hz,2h),7.07(t,j＝56.1hz,1h),3.94(s,3h),3.14(tt,j＝7.9,4.9hz,1h),1.23-1.10(m,4h)；19fnmr(471mhz,dmso-d6)δ-108.70,-123.94；lcms(esi)m/e421.2[(m-h)+,计算的c20h16f3n2o3s1,421.1]；lc/ms保留时间(方法a):tr＝1.44min。对于本领域技术人员将显而易见的是，本公开内容不限于前述说明性的实施例，和在不脱离其基本属性的情况下，其可以其它特定形式体现。因此，实施例在所有情况下应被视为说明性而非限制性的，参考随附权利要求而非前述实施例，因此意图涵盖在权利要求的等价物的含义和范围内的所有变化。当前第1页12当前第1页12