雷西纳德杂质的制备方法与流程

本发明涉及雷西纳德杂质的制备方法。

背景技术：

雷西纳德(lesinurad，I)是由Ardea Biosciences公司研发的一种新型治疗痛风药物，化学名为2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸。本品通过抑制尿酸盐转运蛋白1(uric acidsalt transport protein 1，URAT1)，促进尿酸排泄而降低尿酸水平。美国FDA于2015年12月22日批准由阿斯利康公司(AstraZeneca Pharmaceuticals LP)生产的Zurampic(lesinurad)(200mg/片)与黄嘌呤氧化酶抑制剂(xanthine oxidase inhibitor，XOI)联用治疗因痛风引起的高尿酸血症(hyperuricemia)，该药也于2016年2月在欧盟批准上市。临床研究显示，雷西纳德耐受性较好，且可剂量相关性地降低血浆中的尿酸水平，将其与黄嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌呤醇和非布索坦)联用，可提高对上述药物应答不佳的痛风患者的应答率，可有效加速痛风患者的尿酸消除，且具有较高安全性，市场前景良好。

雷西纳德(I)主要通过以下反应路线制备：

(1)以1-萘胺-4-环丙基为起始原料，与硫光气反应后生成4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯，再与氨基胍反应生成关键中间体5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，最后经缩合，溴代，水解后得到雷西纳德(I)。

(2)以1-萘胺-4-环丙基为起始原料，与硫光气反应后制备得到4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯，再与甲酰肼反应，然后在碳酸钠作用下环合得关键中间体4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇经过与溴乙酸甲酯缩合、NBS溴代，水解得到雷西纳德(I)。

(3)以4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯为起始原料，与肼环合制备得到关键中间体5-羟基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，再经缩合、酯化保护、溴代、水解得到雷西纳德(I)。

本发明参考合成路线一，以4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇起始原料，经过与溴乙酸乙酯缩合、NBS溴代，水解得到雷西纳德(I)。

其中，杂质的控制是雷西纳德质量关键所在，因此研究雷西纳德的杂质合成具有重要意义。雷西纳德合成路线中可能产生的杂质主要包括：2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)；2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(III)；2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸(IV)；5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-磺酸(V)；5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(VI)；2，2-二溴-2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸(VII)；2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸(VIII)；2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)亚硫酰基)乙酸(IX)等，其中杂质II、杂质III、杂质IV均未见文献报道。

技术实现要素：

本发明涉及雷西纳德三个杂质：2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)；2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(III)；2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸(IV)的合成方法。本发明的合成路线如下：

杂质(II)以2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸乙酯(X)为原料，杂质(III)以2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸乙酯(IX)为原料，杂质(IV)以雷西纳德(I)为原料。其中2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸乙酯(X)和2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(IX)是合成雷西纳德(I)的关键中间体。

本发明的合成步骤：

(1)2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)的制备

①2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)以2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸乙酯(X)为原料，通过氧化剂在室温下氧化得到。

②2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)的制备方法中，氧化所用溶剂选自叔丁醇、甲苯、氯苯、丙酮、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺，以及两种或以上的混合溶液。本发明优先选用二氯甲烷作为溶剂。

2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)的制备方法中，2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸乙酯(X)与溶剂的重量体积比为1∶20～30。

③2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)的制备方法中，所用氧化剂选自H₂O₂、NaClO、PhICl₂、CrO₃、KMnO₄、H₅IO₄、KHSO₅、CH₃CO₃H、CF₃CO₃H，过氧十二酸、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)以及N-甲基氧化吗啉(NMO)。本发明优先选用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)作为氧化剂。

2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)的制备方法中，2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸乙酯(X)与氧化剂的重量比为1∶2～3。

(2)2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(III)的制备

①2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(III)以2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(XI)为原料，通过氧化剂在室温下氧化得到。

②2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(III)的制备方法中，氧化所用溶剂选自叔丁醇、甲苯、氯苯、丙酮、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺，以及两种或以上的混合溶液。本发明优先选用二氯甲烷作为溶剂。

2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(III)的制备方法中，2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(XI)与溶剂的重量体积比为1∶20～30。

③2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(III)的制备方法中，所用氧化剂选自H₂O₂、NaClO、PhICl₂、CrO₃、KMnO₄、H₅IO₄、KHSO₅、CH₃CO₃H、CF₃CO₃H，过氧十二酸、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)以及N-甲基氧化吗啉(NMO)。本发明优先选用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)作为氧化剂。

2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(III)的制备方法中，2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(XI)与氧化剂的重量比为1∶2～3。

(3)2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸(IV)的制备

①2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸(IV)以雷西纳德(I)为原料，通过氧化剂在室温下氧化得到。

②2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸(IV)的制备方法中，氧化所用溶剂选自叔丁醇、甲苯、氯苯、丙酮、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺，以及两种或以上的混合溶液。本发明优先选用二氯甲烷作为溶剂。

2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸(IV)的制备方法中，雷西纳德(I)与溶剂的重量体积比为1∶20～30。

③2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸(IV)的制备方法中，所用氧化剂选自H₂O₂、NaClO、PhICl₂、CrO₃、KMnO₄、H₅IO₄、KHSO₅、CH₃CO₃H、CF₃CO₃H，过氧十二酸、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)以及N-甲基氧化吗啉(NMO)。本发明优先选用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)作为氧化剂。2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸(IV)的制备方法中，雷西纳德(I)与氧化剂的重量比为1∶2～3。

具体实施方式

下列实例进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例1：2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)的制备

将4.32g 2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸乙酯置于250ml单口瓶中，加入100ml二氯甲烷，搅拌溶解，加入3.80g间氯过氧苯甲酸，于室温下搅拌反应4h。向反应液中加入3.16g硫代硫酸钠，室温下搅拌30min，过滤，浓缩旋干，残余物用硅胶柱分离，乙酸乙酯-正己烷(1∶3)洗脱，得到淡黄色固体2.32g。

其结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(300Mz，DMSO-d₆)δ：0.85-0.92(m，2H)，1.12-1.78(m，5H)，2.50-2.59(m，1H)，4.08-4.16(m，2H)，4.81(q，2H)，7.16(d，1H)，7.43(d，1H)，7.62-7.76(m，3H)，8.58(d，1H)。

ESI-MS(m/z)：465.3[M+H]⁺。

实施例2 2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(III)的制备

将3.53g 2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯置于250ml单口瓶中，加入100ml二氯甲烷，搅拌溶解，加入3.80g间氯过氧苯甲酸，于室温下搅拌反应4h。向反应液中加入3.16g硫代硫酸钠，室温下搅拌30min，过滤，浓缩旋干，残余物用硅胶柱分离，乙酸乙酯-正己烷(1∶3)洗脱，得到淡黄色固体1.91g。

其结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(300Mz，DMSO-d₆)δ：0.79-0.91(m，2H)，1.14-1.24(m，5H)，2.49-2.60(m，1H)，4.10-4.12(m，2H)，4.88(q，2H)，7.19(d，1H)，7.41(d，1H)，7.64-7.74(m，3H)，8.58(d，1H)，9.23(s，1H)。

ESI-MS(m/z)：386.4[M+H]⁺。

实施例3 2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸(IV)的制备

将4.04g雷西纳德置于250ml单口瓶中，加入100ml二氯甲烷，搅拌溶解，加入3.80g间氯过氧苯甲酸，于100℃下搅拌反应4h。向反应液中加入3.16g硫代硫酸钠，室温下搅拌30min，过滤，浓缩旋干，残余物用硅胶柱分离，乙酸乙酯-正己烷(1∶4)洗脱，得到淡黄色固体1.79g。

其结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(300Mz，DMSO-d₆)δ：0.81-0.93(m，2H)，1.12-1.20(m，2H)，2.41-2.54(m，1H)，4.02-4.28(m，2H)，7.16(d，1H)，7.40(d，1H)，7.61-7.76(m，3H)，8.54(d，1H)。

ESI-MS(m/z)：437.2[M+H]⁺。