本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种三唑类化合物N-((5-(4-硝基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-丙基丙-1-胺的的制备方法。
技术背景
化合物N-((5-(4-硝基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-丙基丙-1-胺，结构式为：
本化合物N-((5-(4-硝基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-丙基丙-1-胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前N-((5-(4-硝基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-丙基丙-1-胺的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
技术实现要素：
本发明公开了一种三唑化合物N-((5-(4-硝基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-丙基丙-1-胺的制备方法，以3-(3-溴苯基)丙烯酸乙酯为起始原料，经过还原、酰化、亚胺化、关环、脱Boc、烷基化反应得到目标产物7。合成步骤如下：
(1)以3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯为起始原料，经过还原反应得到2，
(2)把2进行酰化反应，得到3，
(3)把3进行亚胺化反应得到4，
(4)把4进行关环反应得到5，
(5)把5进行脱Boc反应得到6，
(6)把6进行烷基化反应得到7；
在一优选的实施方式中，所述的还原反应制备化合物2所用的还原剂选自硼氢化钠；所述的酰化反应制备化合物3所用的试剂选自氨水；所述的亚胺化反应制备化合物4所用的试剂选自三乙基氧翁四氟硼酸；所述的关环反应制备化合物5所用的试剂选自2-(N-叔丁氧基羰基)乙酸乙酯；所述的脱Boc反应制备化合物6所用的试剂选自氯化氢；所述的烷基化反应制备化合物7所用的碱选自氢氧化钾。
在一优选的实施方式中，所述的还原反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇；所述的酰化反应制备化合物3所用的溶剂选自水；所述的亚胺化反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的关环反应制备化合物5所用的溶剂选自异丙醇；所述的脱Boc反应制备化合物6所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的烷基化反应制备化合物7所用的溶剂选自甲苯。
在一优选的实施方式中，所述的还原反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的酰化反应制备化合物3所用的温度是80℃；所述的亚胺化反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度；所述的脱Boc反应制备化合物6所用的温度是室温；所述的烷基化反应制备化合物7所用的温度是溶剂的回流温度。
本发明涉及一种三唑化合物N-((5-(4-硝基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-丙基丙-1-胺的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯的合成
把21g 3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯加入到220ml甲醇中，加入17g硼氢化钠,室温搅拌3小时,冷却，浓缩，加入水和乙酸乙酯,萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到16g 3-(3-溴苯基)丙酸乙酯。
(2)3-(4-硝基苯基)丙酰胺的合成
把15g 3-(3-溴苯基)丙酸乙酯加入到500ml氨水中，再加入160ml水，加热至80℃，搅拌10小时，加入乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩得到12g 3-(3-溴苯基)丙酰胺。
(3)3-(4-硝基苯基)丙亚氨酸酯的合成
把12g 3-(4-硝基苯基)丙酰胺加入到180ml四氢呋喃中，缓慢加入9g三乙基氧翁四氟硼酸，加热回流搅拌6小时，冷却，过滤，收集滤液，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得9g 3-(4-硝基苯基)丙亚氨酸酯。
(4)叔丁氧羰基(5-(4-硝基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基胺的合成
把9g 3-(3-溴苯基)丙亚氨酸酯加入到250ml异丙醇中，缓慢加入8g 2-(N-叔丁氧基羰基)乙酸乙酯和15ml水合肼，加热回流24小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到11g叔丁氧羰基(5-(4-硝基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基胺。
(5)(5-(4-硝基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺的合成
把11g叔丁氧羰基(5-(4-硝基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基胺加入到130ml二氯甲烷，通入加入氯化氢，搅拌12小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩得到5g(5-(4-硝基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺。
(6)N-((5-(4-硝基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-丙基丙-1-胺的合成
把5g(5-(3-溴苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺加入到100ml甲苯中，再加入4.5g氢氧化钾和14g 1-溴丙烷，加热回流搅拌7小时，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物用乙醇重结晶得到3.6g N-((5-(4-硝基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-丙基丙-1-胺。