本发明涉及一类用作抗癫痫药的四唑类化合物。
背景技术：
：癫痫是一组以大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病，具有突发性、反复发作的特点。临床应用中已有多种抗癫痫药可使用，如苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸。尽管这些药物都能够在不同程度上保护患者不发生各种癫痫性惊厥，但其存在副作用和耐受性，从而阻止了在长期治疗中应用它们。为了改善治疗效果和消除或降低副反应，需要具有新的结构特征和新的作用机理的新型化合物。技术实现要素：为解决如上问题的不足，本发明提供一种具有毒性小，并显示出价值的作为抗癫痫药的四唑类化合物在制备抗癫痫药的用途。本发明是以如下方式实现的。本发明提供由通式i和ⅱ表示的化合物：（i）(ⅱ)其中r1选自：2-氯；3-氯；4-氯；2-甲基；3-甲基；4-甲基；2-氟；3-氟；4-氟；2-甲氧基；3-甲氧基；4-甲氧基；2-硝基；3-硝基；4-硝基；2-溴；3-溴；4-溴；2-叔丁基；3-叔丁基；4-叔丁基；2-氨基；3-氨基；4-氨基；2-苯基；3-苯基；4-苯基；2-巯基；3-巯基；4-巯基；2-三氟甲基；3-三氟甲基；4-三氟甲基；2,6-二甲基；2,3-二甲基；2,4-二甲基；2,5-二甲基；2-乙基；2-氨基-6-甲基；4-氨基-2-甲基；3-氨基-2-甲基；2-羟基-6-甲基；3-羟基-2-甲基；2-醇甲基；4-羟基-2-甲基；3-氟-2-甲基；4-氟-2-甲基；5-氟-2-甲基；2-氟-6-甲基；2-乙酰基；2-氨甲酰基；4-羟基-2,6-二甲基；2-(氯甲基)；3-氯-2-甲基；2-[(二甲基氨基)甲基]；2-甲基-5-硝基；6-硝基-2-甲基；2-甲基-5-(三氟甲基)；4-甲基-2-(三氟甲基)；2-甲基3-(三氟甲基)；2,4-二氯-6-甲基；4-羟基-2-(三氟甲基)；4-叔丁基-2,6-二甲基；5-氟-2-三氟甲基；4-氟-2-(三氟甲基)；2-氟-6-(三氟甲基)；3-氟-2-三氟甲基；2-乙酸乙酯基；l-2-丙氨酸基；d-2-丙氨酸基；2-溴甲基；2-溴-4-氟-6-甲基；4-溴-5-氟-2-甲基；2-(三氯甲基)；2,6-双(三氟甲基)；2-环丙基；2-(2-呋喃基)；2-(1h-咪唑-2-基)。r2选自：环丙基；3-吡唑基；4-恶唑基；2-吡啶基；2-氧代环戊烷基；5-(2-甲基吡啶基)；4-噻唑基；7-吲哚基；5-(1h-苯并咪唑基)；1-(2,3-二氢-1h-茚基)；6-(1h-吲唑基)；4-异喹啉基；7-(1-茚满酮基)。本发明还提供一种以上述发明化合物为活性成分，同时含有一种或几种药学上可以接受的载体或辅剂的药物组合物。本发明所指药学上可以接受的载体或辅剂，可选自药物制剂中常用的赋形剂、辅料或溶剂。如乳糖、蔗糖、糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚玉米淀粉、马铃薯淀粉、树胶、糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、单硬脂脂酸甘油酯、二硬脂脂酸甘油酯、脂肪酸、脂肪酸胺、着色剂、防腐剂、矫味剂、水、乙醇、丙醇、生理盐水、葡萄糖溶液等。制备本发明中由通式i和ⅱ所示物的方法，该方法是以通式iii为起始物质：(iii)化合物(iii)与叠氮纳进行反应，得到通式i和ⅱ所示的化合物。该类化合物合成方法简单，合理，生产成本低。由通式i表示的化合物以及其药物组合物可以用于抗癫痫药物的制备。本发明化合物具有抗惊厥活性，从而使得它们可用作抗癫痫药物。本发明中的优选化合物5–(邻-甲苯基)-1h-四唑的药理实验结果见表1。腹腔注射给药时化合物i4的半数有效量为9.6mg/kg，半数中毒剂量为189.5mg/kg，保护指数pi即神经毒性与有效剂量的比值高达19.7。而对照药卡马西平在腹腔注射给药时的半数有效量为11.7mg/kg，半数中毒剂量为71.6mg/kg，保护指数为6.1。化合物i4抗惊厥活性强于卡马西平，较卡马西平神经毒性低2.6倍(189.5/71.6)，保护指数是卡马西平的3.2倍多。现临床应用的抗癫痫药的最大不良反应就是对神经系统的毒性反应。所以现开发新的抗癫痫药时，神经毒性已经是极其重要的评价指标。本发明的化合物最大优点是抗惊厥活性强、神经毒性低，保护指数明显高于临床药物卡马西平。具体实施方式以下通过优选化合物i4合成实例和药理实验实例的实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例。制备例1：以5–(邻-甲苯基)-1h-四唑(化合物i4)为例介绍化合物i的合成通法在圆底烧瓶中，加入叠氮纳(3mmol)、三乙胺盐酸盐(3mmol)、甲苯(5ml)和化合物iii4(1mmol)，加热120ºc，反应12h左右，tlc跟踪反应，反应完全后滴加6n盐酸，抽滤、水洗、二氯甲烷洗以及乙醇重结晶得浅黄色固体化合物i4纯品。熔点153-155℃，收率51.5%。1h-nmr(dmso-d6,600mhz,δppm):7.69(d,1h,arh,j=7.8hz),7.49(td,1h,arh,j=1.2,7.2hz),7.44(d,1h,arh,j=7.8hz),7.40(td,1h,arh,j=1.2,7.2hz),2.48(s,3h,ch3)。实施例a：抗惊厥药理实验和神经毒性实验以5–(邻-甲苯基)-1h-四唑(化合物i4)为例，药理实验方法采用最大电休克实验(mes)评价化合物的抗惊厥活性。取9只昆明小鼠(雌雄不分)分成3组，每组3只，分别腹腔注射给药30mg/kg，100mg/kg剂量的化合物i4，0.5小时后对受试小鼠进行电刺激，观察化合物对电刺激诱导惊厥的保护情况。以后肢不强直定为有效。对于100mg/kg剂量下百分之百有效的化合物，按bliss法进一步评价其半数有效量。测得化合物i4的半数有效量为9.6mg/kg。小鼠旋转棒运动失调试验用以评价化合物的神经毒性，将腹腔注射给药0.5小时后的小鼠放置在疲劳转棒仪上，以每分钟6转的速度进行旋转，小鼠能够维持平衡1分钟而不掉落下来认为没有神经毒性，反之则有神经毒性。同样按bliss法进一步评价其半数神经毒性，进而计算出保护指数pi值(见表1)。表1：化合物i4抗惊厥药理实验和神经毒性实验结果(mg/kg，腹腔注射)药品ed50(mes)td50pii49.6189.519.7卡马西平11.771.66.3以上所述的仅是本发明的几种实施方式，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，应当指出，对于本领域的普通技术员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出其它若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。当前第1页12