本发明涉及一种1,2,3-三唑的合成方法，具体涉及NH-1,2,3-三唑的合成方法,属于有机合成、药物合成及有机材料领域。
背景技术：
1,2,3-三唑，也叫连1,2,3-三氮唑，是一种含有三个氮原子的特殊的五元杂环化合物。许多的1,2,3-三唑化合物或者含有三唑结构的化合物具有特殊的生理活性，如抗菌，抗肿瘤，抗HIV，抗病毒等活性，同时在农药、染料和光学材料等方面均有应用。NH-1,2,3-三唑是一类N原子上没有取代基的三唑，实验研究表明，NH-1,2,3-三唑对多种肿瘤细胞具有体外抗肿瘤活性，如肺小叶细胞肿瘤等，同时可作为人体蛋氨酸氨基肽酶抑制剂（hMetAP2）。另外，NH-1,2,3-三唑类化合物对吲哚胺-2，3-双加氧酶（IDO）有抑制活性，是潜在的IDO抑制剂，因此可作为治疗癌症、阿尔茨海默病、白内障等多种疾病的潜在药物。因此，研究NH-1,2,3-三唑化合物的制备方法具有重要的价值。
NH-1,2,3-三唑化合物的合成制备已被前人研究。1910年，Dimroth等通过炔烃与叠氮酸（HN3）在高温下长时间加热，可以得到30-72%的产率。由于反应需要使用高毒性的HN3，同时反应需要长时间加热，不便于操作。2004年，Yamamoto报道了铜催化下末端炔烃与三甲基硅基叠氮在甲醇中的反应方法。该反应用低毒性的三甲基硅基叠氮代替叠氮酸，但是三甲基硅基叠氮价格昂贵，同时芳香炔烃的使用增加了合成成本。
1971年，Zefirov报道了β-硝基芳基乙烯或β-腈基烯烃与叠氮化钠在室温下反应，合成了NH-1,2,3-三唑。但在2005年，Zard等指出该方法的难以重现。通过进一步研究，他们发现，加热条件下，通过滴加硝基乙烯类化合物到叠氮化钠的DMSO溶液中，可以顺利地实现NH-1,2,3-三唑的合成。2008年，Shi等人报道了以硝基烯烃、NaN3和芳香醛为原料的三组分反应，合成了4,5-二取代的NH-1,2,3-三唑。2014年，关正辉等发展了对甲基苯磺酸参与下β-硝基芳基乙烯与叠氮化钠的环加成反应。该方法高产率地合成了NH-1,2,3-三唑，且反应条件温和，反应时间短，反应收率受底物影响小。但上述方法均需以β-硝基乙烯类化合物为原料，原料特殊。
叠氮化钠与含吸电子官能团炔烃的环加成反应，也是制备NH-1,2,3-三唑类化合物的重要方法。但该方法的局限性在于炔键上必须含有强吸电子官能团，如醛基，酮羰基，或者酯基等官能团。因此，该方法受到反应底物结构限制。
Weinreb等人发展了末端炔烃与官能团保护的叠氮在一价铜离子的环加成反应，通过这些反应，可以生成含保护基的1,2,3-三唑。通过简单的反应脱去保护基，即可得到NH-1,2,3-三唑。这些具有保护作用的官能团包括三甲基硅基（TMS），磺酰基（如对甲基苯磺酰基，Ts-），TsCH2CH2-和羟甲基（HOCH2-）等官能团。这些合成方法基于铜催化的环加成反应，这些保护的叠氮需要通过叠氮化钠制备，同时还需要脱保护基，这些操作均增加了制备工序和成本。
2006年，Barluenga等人发展了钯配合物的催化下溴代烯与叠氮化钠的反应，合成了4-芳基-NH-1,2,3-三唑。其后，Kuang等人发展了钯或铜催化下3-芳基-2,3,-二溴丙酸类化合物与叠氮化钠合成NH-1,2,3-三唑的方法。该方法催化剂相对低廉。但是反应原料需要使用肉桂酸类化合物衍生而得，也受到一定的限制。
综上所述，研究人员已开发出多种方法来合成NH-1,2,3-三唑。这些方法虽然能够顺利地制备NH-1,2,3-三唑类化合物，但是这些方法受一定的限制。如，有些反应中需要使用到官能团化的叠氮化合物，如三甲基硅基叠氮，磺酰基叠氮等，这些叠氮化合物需要通过叠氮化钠制备，价格昂贵。有些反应中需要使用炔烃或取代的烯烃，如末端炔烃，β-溴代苯乙烯乙炔，β-硝基芳基乙烯等，这些化合物需要通过多步反应制备，原料来源受到限制。同时，一些反应中还需过渡金属催化剂，过渡金属盐及其配合物一般价格昂贵且易造成重金属污染。因此，发展一种以廉价易得的有机原料和叠氮化钠来制备NH-1,2,3-三唑化合物的方法，是一种具有重要经济价值的方法。
技术实现要素：
本发明提供一种式（I）或式（II）所示的NH-1,2,3-三唑类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：所述的式（I）或式（II）化合物通过醛、硝基化合物、叠氮化钠在溶剂、添加剂存在下反应制备得到；其中式（I）或式（II）化合物如下所示：
由于式（I）、式（II）间存在互变异构现象，二者可迅速相互转变，其中R1为C5-C10芳基（优选苯基、萘基）或C5-C10杂芳基（优选吡啶基、噻吩基）；R2为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基甲酰基，其中R2优选为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧甲酰基、乙氧乙酰基；所述醛为任选被一个或多个取代基取代的C5-C10芳基甲醛或C5-C10杂芳基甲醛，其中芳基甲醛优选苯甲醛、萘甲醛，杂芳基甲醛优选吡啶甲醛、噻吩甲醛，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、羟基、氯、溴、氟、碘、硝基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基、二甲胺基、二乙胺基、乙酰氨基；所述硝基化合物选自硝基C1-C6烷基（优选硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷）、硝基C2-C6羧酸酯（优选硝基乙酸乙酯、硝基丙酸甲酯、硝基丁酸乙酯）、硝基C2-C6腈（优选硝基乙腈、硝基丙腈、硝基丁腈）；所述添加剂选自无水亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、三乙胺、磷酸二氢钠、对甲基苯磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸中的任一种或几种混合。所述反应温度为60-150℃，反应时间为1-8小时。所述的醛、硝基化合物与叠氮化钠的摩尔比为1: 1-8: 1-6，所述添加剂的摩尔用量为醛的0.2-4倍。所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N -二甲基乙酰胺、N,N -二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、水中的任意一种或几种的混合溶剂。所述醛与溶剂的用量为1mol醛使用1-20 L溶剂。反应原料与试剂可以一次性加入到反应器中，也可以分批次加入到反应器中，也可以将其中数种加入反应容器后，再分批次加入其余试剂。上述反应可以在氮气或惰性气体保护下进行，也可以不需保护气体。上述反应也可在无添加剂的条件下进行。
本发明相对于现有技术的优点在于：本发明通过一锅法制备NH-1,2,3-三唑；本发明的“一锅法”，是将所有反应原料与试剂在一个反应瓶中完成反应，不需要对中间体进行分离，同时上述“一锅法”反应可以是将原料一次性投入，也可以是将部分原料加入反应瓶后，再在反应过程中加入剩余的原料，也可以是先在反应瓶中先加入原料的一部分，再在反应过程中加入剩余的原料；本发明通过在反应体系中加入适量的添加剂（如碳酸氢钠，碳酸氢钾，亚硫酸氢钠，亚硫酸氢钾，磷酸二氢钠，三乙胺、对甲基苯磺酸、乙酸和三氟乙酸，苯甲酸）提高的反应的收率；本发明具有原料易得的优点，且反应不需要过渡金属参与，操作简单、收率高等特点，极大地提高了生产效率，易于工业化生产。
具体实施方式：
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1：
4-苯基-NH-1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1mmol苯甲醛，1mmol叠氮化钠、1mmol硝基甲烷及3mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于100℃下加热4小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30mL乙酸乙酯和30mL水，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v= 4:1）。收集馏分，得白色粉末。收率为50%。核磁数据: 1HNMR (DMSO-d6): δ= 15.16 (br, 1H), 8.35 (br, 1H), 7.89(m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H)。
实施例2：
4-苯基-NH-1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol苯甲醛，2.0 mmol叠氮化钠，4.0 mmol NaHSO3及3 mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF），反应体系置换氮气，于80℃下缓慢滴加含有2.0 mmol硝基甲烷的DMF溶液，滴加完后，继续加热8小时。其他操作同实施例1，收率为60%。
实施例3：
4-苯基- NH -1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol苯甲醛，4.0 mmol叠氮化钠，2.0 mmol硝基甲烷，4.0 mmol Na2SO3及2 mL六甲基磷酰三胺（HMPTA），反应体系在空气氛围中于150℃下加热1小时。其他操作同实施例1，收率为57%。
实施例4：
4-苯基- NH -1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol苯甲醛，6.0 mmol叠氮化钠及2 mL N,N -二甲基乙酰胺（DMA），反应体系在空气氛围中于80℃下加热搅拌，并缓慢滴加8.0 mmol硝基甲烷和0.2 mmol硫酸的DMA溶液（2 mL），滴加完成后继续加热8小时。其他操作同实施例1，收率为64%。
实施例5：
4-苯基- NH -1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol苯甲醛，2.0 mmol叠氮化钠，1.0 mmol 三乙胺，1.0 mmol NaHSO3及2 mL二甲基亚砜，反应体系在空气氛围中于150℃下加热搅拌，并缓慢滴加2.0 mmol硝基甲烷的DSMO溶液（2 mL），滴加完成后继续加热4小时。其他操作同实施例1，收率为58%。
实施例6：
4-对甲苯基- NH -1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol 4-甲基苯甲醛，4.0 mmol叠氮化钠，4.0 mmol NaHSO3及3mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于120℃下滴加含有4mmol硝基甲烷的DMSO溶液，滴加完后，继续加热4小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯，和30mL水，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v= 4:1）。收集馏分，得白色粉末。收率为73%。核磁数据: 1HNMR (DMSO-d6): δ = 15.06 (br, 1H), 8.27 (br, 1H), 7.74(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H)。
实施例7：
4-对氯苯基- NH -1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol 4-氯苯甲醛，4.0 mmol叠氮化钠，2.0 mmol NaHSO3及3mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于100℃下滴加含有2.0 mmol硝基甲烷的DMSO溶液，滴加完后，继续加热2小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30mL乙酸乙酯和30mL水，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v = 4:1）。收集馏分，得白色粉末。产率为75%。核磁数据: 1HNMR (DMSO-d6): δ= 15.19 (br, 1H), 8.40 (br, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
实施例8：
4-对溴苯基- NH -1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10 mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol 4-溴苯甲醛，2.0 mmol叠氮化钠，2.0 mmol NaHSO3及3mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于10 0℃下滴加含有4.0 mmol硝基甲烷的DMSO溶液（1 mL），滴加完后，继续加热2小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯和30 mL水，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v = 4:1）。收集馏分，得白色粉末。产率为70%。核磁数据: 1HNMR (DMSO-d6): δ= 15.21 (br, 1H), 8.41 (br, 1H), 7.83(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。
实施例9：
4-对甲氧基苯基- NH -1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10 mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol 4-甲氧基苯甲醛，3.0 mmol叠氮化钠，2.0 mmol NaHSO3，2.0 mmol亚硫酸钠及3 mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于120℃下滴加含有4.0 mmol硝基甲烷的DMSO溶液（1 mL），滴加完后，继续加热8小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯和30 mL水，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v = 4:1）。收集馏分，得白色粉末。产率为66%。核磁数据: 1HNMR (DMSO-d6): δ= 14.98 (br, 1H), 8.22 (br, 1H), 7.79(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 1H)。
实施例10：
4-α-萘基- NH -1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol α-萘甲醛，4.0 mmol叠氮化钠，2.0 mmol NaHSO3及3 mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于100℃下滴加含有1.5.0 mmol硝基甲烷的DMSO溶液（1 mL），滴加完后，继续加热4小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯和30 mL水，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v ：v= 4 : 1）。收集馏分，得白色粉末。产率为64%。核磁数据: 1HNMR (DMSO-d6): δ= 15.34 (br, 1H), 8.48 (br, 1H), 8.31 (br, 1H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.77(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H)。
实施例11：
4-对硝基苯基- NH -1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol 4-硝基苯甲醛，4.0 mmol叠氮化钠，2.0 mmol NaHSO3及3 mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于10 0℃下滴加含有4.0 mmol硝基甲烷的DMSO溶液，滴加完后，继续加热4小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯和30 mL水，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v = 4:1）。收集馏分，得白色粉末。产率为43%。核磁数据: 1HNMR (DMSO-d6):δ= 8.40-8.30 (m, 3H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73(br, 1H)。
实施例12：
4-甲基-5-苯基- NH -1,2,3-三唑
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol苯甲醛，4.0 mmol叠氮化钠，1.0 mmol Na2CO3, 1.0 mmol NaHSO3及3 mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于120℃下滴加含有2.0 mmol硝基乙烷的DMSO溶液（1 mL），滴加完后，继续加热6小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯和30 mL水，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v = 4:1）。收集馏分，得白色粉末。产率为55%。核磁数据: 1HNMR (DMSO-d6): δ= 14.83 (br, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 2.46 (s, 3H)。
实施例13：
4-(3-吡啶基)- NH -1,2,3-三唑：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol 3-吡啶甲醛，2.0 mmol叠氮化钠，1.0 mmol Na2SO3及3 mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于150℃下滴加含有2.0 mmol硝基甲烷的DMSO溶液（1 mL），滴加完后，继续加热6小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯和30 mL水，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v = 4:1）。收集馏分，得白色粉末。产率为65%。核磁数据: 1HNMR (DMSO-d6): δ = 15.36 (br, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.60-8.50 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29-8.17 (m, 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 1H)。
实施例14：
4-(2-噻吩基)- NH -1,2,3-三唑：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol 2-噻吩甲醛，2.0 mmol叠氮化钠，1.0 mmol Na2SO3及3 mL N-甲基吡咯烷酮溶液（NMP），反应体系置换氮气，于100℃下滴加含有2.0 mmol硝基甲烷的N-甲基吡咯烷酮溶液（2 mL），滴加完后，继续加热8小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯和30 mL水，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v = 4:1）。收集馏分，得白色粉末。产率为52%。核磁数据: 1HNMR (DMSO-d6): δ= 15.18 (br, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H)。
实施例15：
5-苯基- NH -1,2,3-三唑- 4-甲酸乙酯：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol 苯甲醛，2.0 mmol叠氮化钠，2.0 mmol NaHSO3及3 mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于110℃下滴加含有2.0 mmol硝基乙酸乙酯的DMSO溶液（2 mL），滴加完后，继续加热6小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯和30 mL水，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v = 4:1）。收集馏分，得白色粉末。产率为40%。核磁数据: 1HNMR (DMSO-d6): δ= 7.86-7.67 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 4.27 (m, 2H), 1.22 (t, 3H, J = 7.1 Hz)。
实施例16：
5-苯基-4-氰基- NH -1,2,3-三唑：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol 苯甲醛，2.0 mmol叠氮化钠，2.0 mmol NaHSO3及3 mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于110℃下滴加含有2.0 mmol硝基乙腈的DMSO溶液（2 mL），滴加完后，继续加热6小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯和30 mL水，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v = 4:1）。收集馏分，得白色粉末。产率为40%。核磁数据: 1HNMR (CD3OD): δ= 7.98-7.90 (m, 3H), 7.45-7.75 (m, 2H)。