本发明涉及。
背景技术：
Idelalisib是由吉利德公司研发的首个选择性口服PI3K抑制剂，与α、β、γ亚基相比，其可高度选择性的作用于δ亚基，阻滞PI3Kδ-Akt信号通路并促进细胞凋亡，在2014年7月获美国FDA批准上市，用于复发慢性淋巴细胞白血病、滤泡淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤的治疗。化学名为(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-3H-喹唑啉-4-酮。
国际专利WO2005113556A1公开了一种Idelalisib的合成方法其合成路线如下：
该方法以2-氟-6-硝基苯甲酸为原料，先和苯胺缩合，再和氯化亚砜反应得到中间体后与 N-Boc-L-2-氨基丁酸反应得到双酰胺产物，再经还原成环、脱保护后得到(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮，最后和6-溴嘌呤经亲核取代得到(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-3H-喹唑啉-4-酮(即Idelalisib)。
但上述方法的缺陷在于化合物6作为制备Idelalisib的重要原料，目前在市场上并没有廉价的工业成品可以买，而在国际专利WO2005113556A1公开的现有技术中，制备化合物4的这一步收率较低，而且需通过柱层析得到，同时制备化合物5这一步也需通过柱层析得到，且得到是泡沫状固体，纯度不好，不利于后续操作以及工业化生产。总体收率低，原子利用率不高。
因此需要开发一种原料易得，安全，收率高的制备Idelalisib中间体的方法。
技术实现要素：
本发明目的就是解决现有的上述技术问题，提供一种适于工业大生产，且收率比现有的方法高的Idelalisib中间体制备方法。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下所示：
(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮的制备方法，该方法是将下式(V)化合物在三甲基氯硅烷条件下环合得到(S)–[1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丙基]-氨基甲酸异丁酯，然后经酸脱BOC保护得到
进一步，上述式(V)化合物是通过将式(Ⅳ)化合物的羧基活化成酸酐后再和式(Ⅲ)化合物反应得到：
上述活化式(Ⅳ)BOC-L-2-氨基丁酸羧基的活化剂可以为氯甲酸酯类如氯甲酸异丁酯等，所用的碱为有机碱如N-甲基吗啉和三乙胺等，活化后得到的酸酐和式(Ⅲ)化合物在原反应体系中反应，即一锅式反应。
进一步，上述的式(Ⅲ)化合物是将式(Ⅱ)化合物还原反应得到：
该还原反应可以为Pd/C为催化剂进行氢化还原，也可以在Zn/氯化铵条件下还原。
进一步，上述的式(Ⅱ)化合物是将式(Ⅰ)化合物先成酰胺后再在碱性条件下和苯胺反应得到：
该步反应所用的酰化剂可以为草酰氯、氯化亚砜等，反应时所用的溶剂是本领域技术人员己知的氯代烷烃类如二氯甲烷等，之后和苯胺反应所选溶剂可以为环醚类如1,4-二氧六环等。反应温度根据所用的溶剂，本领域技术人员可以选定最佳的温度范围。可以使用的碱包括如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
本发明的有益效果：本申请的发明人在研究Idelalisib的制备方法时意外的发现了一种新的合成路线来制备中间体(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮，该新的合成路线克服了现有技术缺陷，每步反应条件温和，反应稳定、收率高，非常适于工业大生产Idelalisib的关键中间体6。
具体实施方式
实施例1-2：2-氟-6-硝基-N-苯基-苯甲酰胺式(Ⅱ)的制备
将2-氟-6-硝基苯甲酸(18.5g)、DMF(1ml)和二氯甲烷(100ml)混合搅拌，滴加含草酰氯(19g)的二氯甲烷溶液(60ml)，室温搅拌反应2小时，浓缩得到橙色固体浆液。将上述浆液溶于含无水二恶烷(16ml)中，并且在6℃下缓慢滴加到含苯胺(9ml)和碳酸氢钠(16.8g)在二恶烷(40)和水(40)的混合悬浮液中，加毕后，室温搅拌半小时，加入水(250ml)，有固体产生，过滤收集固体，用水洗涤，得到标题化合物2-氟-6-硝基-N-苯基-苯甲酰胺25.6g，收率98.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70-7.60(m,,4H),7.41(t,J＝7.8Hz,2H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H).ESI-MS(m/z):261[M+H]+
将2-氟-6-硝基苯甲酸(18.5g)、DMF(1ml)和二氯甲烷(100ml)混合搅拌，滴加含草酰氯(19g)的二氯甲烷溶液(60ml)，室温搅拌反应2小时，浓缩得到橙色固体浆液。将上 述浆液溶于含无水THF(16ml)中，并且在6℃下缓慢滴加到含苯胺(9ml)和碳酸氢钠(16.8g)在THF(40ml)和水(40ml)的混合悬浮液中，加毕后，室温搅拌半小时，加入水(250ml)，有固体产生，过滤收集固体，用水洗涤，得到标题化合物2-氟-6-硝基-N-苯基-苯甲酰胺24.6g，收率94.6％。
实施例3-4：2-氨基-6-氟-N-苯基-苯甲酰胺式(Ⅲ)的制备
将2-氨基-6-氟-N-苯基-苯甲酰胺(13g)、Pd/C(1g)和乙酸乙酯(100ml)混合在50℃氢化反应四小时，过滤，浓缩至干得到标题化合物2-氨基-6-氟-N-苯基-苯甲酰胺11.1g，收率96.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝15.5Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.43–7.35(m,2H),7.21–7.12(m,2H),6.51(d,J＝8.3Hz,1H),6.43(ddd,J＝13.0,8.1,1.0Hz,1H),5.97(s,2H).ESI-MS(m/z):231[M+H]+
将2-氨基-6-氟-N-苯基-苯甲酰胺(13g)、Pd/C(0.8g)和乙酸乙酯(100ml)混合在50℃氢化反应六小时，过滤，浓缩至干得到标题化合物2-氨基-6-氟-N-苯基-苯甲酰胺10.5g，收率91.3％。
实施例5-6：(S)-2-{[3-氟-2-[(苯基氨基)羰基]苯基]氨基-1-乙基}-氨基甲酸异丁酯式(V)的制备
将BOC-L-2-氨基丁酸(20.3g)、N-甲基吗啉(11.2g)溶解在无水THF(120ml)中，-15℃下滴加含氯甲酸异丁酯(13.7g)的无水THF(40ml)溶液，滴毕，在-15℃条件下搅拌1小时，再滴加含2-氨基-6-氟-N-苯基-苯甲酰胺(11.5g)的无水THF(40ml)溶液，滴毕，在此温度下反应半小时，缓慢升至室温，反应1小时，过滤出固体，滤液升温至回流反应3.5小时，浓缩反应液，加乙酸乙酯(150ml)和水(200ml)，分液，水层用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩得到粗品19.2g，用异丙醇(70ml)重结晶得到标题化合物(S)-2-{[3-氟-2-[(苯基氨基)羰基]苯基]氨基-1-乙基}-氨基甲酸异丁酯17.1g，收率82.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.72(s,1H),8.55(d,J＝8.5Hz,1H),8.37(d,J＝14.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,2H),7.51–7.45(m,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,2H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),6.93(dd,J＝12.3,8.4Hz,1H),5.11(s,1H),4.28(s,1H),2.07–1.97(m,1H),1.83–1.73(m,1H),1.45(s,9H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):416[M+H]+
将BOC-L-2-氨基丁酸(20.3g)、N-甲基吗啉(11.2g)溶解在无水THF(120ml)中，-15℃下滴加含氯甲酸异丁酯(13.7g)的无水THF(40ml)溶液，滴毕，在-15℃条件下搅拌1小时，再滴加含2-氨基-6-氟-N-苯基-苯甲酰胺(11.5g)的无水THF(40ml)溶液，滴毕，在此温度下反应半小时，缓慢升至室温，反应1小时，滤液升温至回流反应3.5小时，浓缩反应液，加乙酸乙酯(150ml)和水(200ml)，分液，水层用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有 机层，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩得到粗品19.2g，用异丙醇(70ml)重结晶得到标题化合物(S)-2-{[3-氟-2-[(苯基氨基)羰基]苯基]氨基-1-乙基}-氨基甲酸异丁酯14.9g，收率71.8％。
实施例7-8：(S)–[1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丙基]-氨基甲酸异丁酯的制备
将(S)–[1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丙基]-氨基甲酸异丁酯(8.3g)、三甲基氯硅烷(40ml)、三乙胺(150ml)混合在乙腈(500ml)中氮气密封下闷罐反应48小时，过滤，浓缩至干，加乙酸乙酯(500ml)，依次用饱和碳酸钠溶液(150ml)，水(150ml)，饱和食盐水(150ml)洗，干燥，过滤，浓缩得到标题化合物(S)–[1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丙基]-氨基甲酸异丁酯7.2g，收率90.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(td,J＝8.2,5.4Hz,1H),7.65–7.49(m,4H),7.38(d,J＝6.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(dd,J＝10.4,8.2Hz,1H),5.43(s,1H),4.43(s,1H),1.67–1.49(m,2H),1.44(s,9H),0.79(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):398[M+H]+
将(S)–[1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丙基]-氨基甲酸异丁酯(8.3g)、三甲基氯硅烷(40ml)、三乙胺(150ml)混合在乙腈(500ml)中氮气反应48小时，薄层色谱显示没有反应。
实施例9：(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮的制备
将(S)–[1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丙基]-氨基甲酸异丁酯(7.94g)溶于二氯甲烷(40ml)和三氟乙酸(40ml)中，室温搅拌2小时，浓缩至干，在二氯甲烷(100ml)和10％碳酸钾(100ml)溶液中分配，分液，水层再用二氯甲烷(50ml×2)提取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩得到标题化合物(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮5.1g，收率85.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(td,J＝8.2,5.4Hz,1H),7.63–7.50(m,4H),7.29(dd,J＝12.9,5.9Hz,2H),7.12(dd,J＝10.2,8.4Hz,1H),3.55–3.41(m,1H),1.88–1.76(m,1H),1.60–1.47(m,1H),0.81(t,J＝9.6Hz,3H).ESI-MS(m/z):298[M+H]+ 。