本发明涉及化学药品制备领域，具体涉及一种盐酸罗沙替丁醋酸酯制备方法。
背景技术：
盐酸罗沙替丁醋酸酯为组胺H2受体拮抗剂，长效，耐受性好，无抗雄性激素作用，也不妨害肝脏的药物代谢。可用于胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡，卓-艾氏综合征、反流性食道炎等。目前盐酸罗沙替丁醋酸酯在国际上大都是采用化学方法合成，合成方法中存在反应过程激烈、反应条件不易控制、收率低、生产周期长，生产成本高，产品杂质超标等不足。本发明为克服上述不足，对盐酸罗沙替丁醋酸酯合成工艺进行了探索，采用微波辐射合成技术，高频超声合成技术和固体催化技术，获得了一种新的盐酸罗沙替丁醋酸酯合成方法，反应条件温和，易于控制，产品收率提高，反应时间缩短，成本降低，产品杂质少，纯度高，稳定性好，取得了良好效果。
技术实现要素：
发明实施方案如下：
取间-羟基苯甲醛1246份，置微波反应器中，加入六氢吡啶2600份，冷却，加入硼氢化钠400份，无水乙醇5000份，氯化铝20份，选择微波频率2400MHz，反应2小时，减压蒸馏，得固体，加0.1M盐酸溶解，加乙酸乙酯4000份萃取，水相用25%氨水调pH值至9，加入石油醚2000份，搅拌1小时，析出白色固体；
取上述白色固体1500份，置微波反应器中，加入70%的氢化钠540份和无水二甲基甲酰胺3000份，选择微波频率1500MHz，反应1小时，加入氢氧化钠500份，氢氧化钾400份，然后加入3-氯丙胺盐酸盐1330份与无水二甲基甲酰胺4000份，选择微波频率2500MHz，反应2小时，过滤，滤液蒸出二甲基甲酰胺，加水10000份，用乙酸调pH至5，加入二氯甲烷6000份萃取，水相再用25%氨水调pH值至9，用二氯甲烷9000份萃取，合并有机相，蒸馏，回收二氯甲烷，减压蒸馏，收集160～170℃馏分，得无色液体；
取上述无色液体1500份，置微波反应器中，加入2-羟基乙酸510份，搅拌，选择微波频率2500MHz，加热到200～210℃，反应1小时，冷却，加水5000份，用乙酸调pH至5，用乙酸乙酯4000份提取，水相用氨水调pH至9，再用用乙酸乙酯9000份提取，有机相蒸馏，得淡黄色油状物；
取上述淡黄色油状物1000份，置超声反应器中，加入三氯甲烷4800份，加入乙酸酐500份，硫酸钙10份，先择超声频率1500kHz，反应0.5小时，冷却至室温，加水3600份，加乙酸调pH至5，分出三氯甲烷层，水相用氨水调pH至9，用用乙酸乙酯9000份提取，有机相蒸馏，得油状物；
取上述油状物1000份，加入无水乙醇2500份，加入盐酸乙酸乙酯溶液3000份，搅拌40分钟，过滤，滤饼用异丙醚3800份洗涤，干燥10小时，加入无水乙醇3000份溶解，加75份活性碳，加热回流1小时，热滤，滤液加异丙醚9000份，析出固体，过滤，干燥2小时，得盐酸罗沙替丁醋酸酯。
本发明方案中所涉及的术语如无特殊说明，均以中国药典、国家食品药品监督管理局标准等药品相关规范解释为准。
上述发明方案中所述的“份”指重量份。
上述发明方案中设备的功率选择根据所生产样品量的大小确定，按生产厂家设备说明书规定即可实现本发明。
上述实施方案所提到的关键原料如下：
间-羟基苯甲醛: CAS号：100-83-4；
六氢吡啶: CAS号：110-89-4；
硼氢化钠: CAS号：16940-66-2；
氯化铝: CAS号：7784-13-6；
3-氯丙胺盐酸盐: CAS号：6276-54-6；
二甲基甲酰胺: CAS号：68-12-2；
以上盐酸罗沙替丁醋酸酯所用到的原料无特殊要求，均可从医药公司购买得到，只要满足国家标准均可用来实施本发明。
上述实施方案所提到的关键设备如下：
微波化学反应仪：频率1000MHz～5000MHz，功率1000～5000W；
超声化学反应仪：频率20kHz～2000kHz，功率500～3000W；
以上盐酸罗沙替丁醋酸酯所用到的设备无特殊要求，市场均有销售，只要满足参数范围均可用来实施本发明。
具体实施方式
本发明的具体实施例
取间-羟基苯甲醛1246g，置微波反应器中，加入六氢吡啶2600g，冷却，加入硼氢化钠400g，无水乙醇5000g，氯化铝20g，选择微波频率2400MHz，反应2小时，减压蒸馏，得固体，加0.1M盐酸溶解，加乙酸乙酯4000g萃取，水相用25%氨水调pH值至9，加入石油醚2000g，搅拌1小时，析出白色固体；
取上述白色固体1500g，置微波反应器中，加入70%的氢化钠540g和无水二甲基甲酰胺3000g，选择微波频率1500MHz，反应1小时，加入氢氧化钠500g，氢氧化钾400g，然后加入3-氯丙胺盐酸盐1330g与无水二甲基甲酰胺4000g，选择微波频率2500MHz，反应2小时，过滤，滤液蒸出二甲基甲酰胺，加水10000g，用乙酸调pH至5，加入二氯甲烷6000g萃取，水相再用25%氨水调pH值至9，用二氯甲烷9000g萃取，合并有机相，蒸馏，回收二氯甲烷，减压蒸馏，收集160～170℃馏分，得无色液体；
取上述无色液体1500g，置微波反应器中，加入2-羟基乙酸510g，搅拌，选择微波频率2500MHz，加热到200～210℃，反应1小时，冷却，加水5000g，用乙酸调pH至5，用乙酸乙酯4000g提取，水相用氨水调pH至9，再用用乙酸乙酯9000g提取，有机相蒸馏，得淡黄色油状物；
取上述淡黄色油状物1000g，置超声反应器中，加入三氯甲烷4800g，加入乙酸酐500g，硫酸钙10g，先择超声频率1500kHz，反应0.5小时，冷却至室温，加水3600g，加乙酸调pH至5，分出三氯甲烷层，水相用氨水调pH至9，用用乙酸乙酯9000g提取，有机相蒸馏，得油状物；
取上述油状物1000g，加入无水乙醇2500g，加入盐酸乙酸乙酯溶液3000g，搅拌40分钟，过滤，滤饼用异丙醚3800g洗涤，干燥10小时，加入无水乙醇3000g溶解，加75g活性碳，加热回流1小时，热滤，滤液加异丙醚9000g，析出固体，过滤，干燥2小时，得盐酸罗沙替丁醋酸酯，总收率为45.12%
以上实施例说明，采用本发明实施方案可以制成盐酸罗沙替丁醋酸酯，下面以实施例制得的盐酸罗沙替丁醋酸酯考察本发明的实际效果：
1 本发明方案制备盐酸罗沙替丁醋酸酯与现有技术制备盐酸罗沙替丁醋酸酯生产周期对比。
表1生产周期对比表
上述结果表明, 本发明制备盐酸罗沙替丁醋酸酯比现有技术制备盐酸罗沙替丁醋酸酯生产周期显著缩短。
2 本发明方案制备盐酸罗沙替丁醋酸酯与现有技术制备盐酸罗沙替丁醋酸酯生产成本对比。
表2 生产成本对比表
上述结果表明, 本发明制备盐酸罗沙替丁醋酸酯比现有技术制备盐酸罗沙替丁醋酸酯生产成本显著降低。
3本发明方案制备盐酸罗沙替丁醋酸酯与现有技术制备盐酸罗沙替丁醋酸酯总收率对比。
表3 总收率对比表
上述结果表明, 本发明制备盐酸罗沙替丁醋酸酯比采用现有技术制备盐酸罗沙替丁醋酸酯总收率显著提高，进一步降低生产成本。
4本发明制备盐酸罗沙替丁醋酸酯比采用现有技术制备盐酸罗沙替丁醋酸酯纯度对比。
表4 纯度对比表
上述结果表明, 本发明制备盐酸罗沙替丁醋酸酯比采用现有技术制备盐酸罗沙替丁醋酸酯产品纯度显著提高。
5 本发明制备盐酸罗沙替丁醋酸酯比采用现有技术制备盐酸罗沙替丁醋酸酯总杂质对比。
表5 总杂质对比表
上述结果表明, 本发明制备盐酸罗沙替丁醋酸酯比采用现有技术制备盐酸罗沙替丁醋酸酯产品总杂质显著降低。
6 发明方案制备的盐酸罗沙替丁醋酸酯安全性试验。
按照国家食品药品监督管理局公布的《化学药物急性、长期毒性研究技术指导原则》所附方法进行试验。
结果：
本发明方案制备的盐酸罗沙替丁醋酸酯对试验白鼠未发现急性、长期毒性反应，作用安全可靠。