本发明涉及一种含氮类杂环抗肿瘤药物活性物的合成方法，具体涉及一种恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成方法。
背景技术：
恶唑基修饰的苯甲酸类化合物可作为多巴胺D3受体抗结剂类和前列腺EP2受体抗结剂抗精神病药，以4-(恶唑-2-基)苯甲酸为例，其广泛应用药物化学领域。首先，在治疗或抑制肿瘤的药物中，组蛋白去甲基化酶(KDM1A)是一种潜在的治疗肿瘤的药物标靶，而且KDM1A还被认为和一些炎症类疾病有关，4-(恶唑-2-基)苯甲酸分子作为KDM1A的重要骨架在上述医药领域具有重要的应用价值(WO2016130952)。
恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成目前报道的方法并不多。已知的方法是：1)专利WO2012149157和WO2016067043报道的合成方法。该方法以对氰基苯甲酸为原料，40℃下经硫酸水解为对甲酰胺苯甲酸，再与2-溴-1,1-二甲氧基乙烷在二氧六环中反应4个小时生成4-(恶唑-2-基)苯甲酸。该方法收率太低(～3％)，产生大量的硅胶等固废，不易工业化生产；2)专利WO2016130952报道的合成方法。该方法以对苯二甲酸单甲酯为原料，首先80℃下用氯化亚砜成酰氯，其次与2-氨基-1,1-二甲氧基乙烷和三乙胺在二氯甲烷中反应1个小时，再与甲磺酸和五氧化二磷140℃下生成4-(恶唑-2-基)苯甲酸甲酯，最后与氢氧化钠水解用盐酸调酸，得到1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇。该方法用到氯化亚砜和五氧化二磷这些剧毒以及污染严重的物料；另外收率也相对较低(～50％)；3)文献Journal of Organometallic Chemistry,791,266-273；2015只报道了4-(4,5-二氢恶唑-2-基)苯甲酸的方法，虽然该方法使关键中间体有很高的收率(～94％)，但是要用到特殊定制的钌金属催化剂，使成本非常高；4)另外还有一些文献(例如：Tetrahedron,69(32),6591-6597；2013),以对苯二腈与2-氨基乙醇为原料，需要在使用金属催化剂来合成关键中间体4-(4,5-二氢恶唑-2-基)苯腈，或者就是反应的进程很难控制，导致收率不可控制。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种含氮类杂环抗肿瘤药物活性物恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成方法，该方法操作简便，反应收率较高。
为解决上述技术方案，本发明采用的技术方案是：
一种含氮类杂环抗肿瘤药物活性物恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成方法，其包括以下步骤：
(1)提供包括式Ⅰ表示的氰基苯甲醛类化合物和式Ⅱ表示的氨基醇类化合物的反应混合物，反应混合物生成中间体：式Ⅲ表示的化合物：
(2)式Ⅲ表示的化合物被氧化为恶唑基修饰的式Ⅳ表示的化合物：
(3)式Ⅳ表示的化合物依次经水解反应和酸化反应得式Ⅵ表示的恶唑基修饰的苯甲酸类化合物：
其中，R1-R6分别独立的选自H、甲氧基、乙氧基、C1-C5烷基。优选的，R1-R6分别独立的选自H、甲氧基、C1-C3烷基。最优选的，R1-R6均为H。
优选的，步骤(1)中：向其反应混合物中引入碘单质。优选的，式Ⅰ表示的氰基苯甲醛类化合物和式Ⅱ表示的氨基醇类化合物的摩尔比为1:2.0-5.0。优选的，其在溶剂A中参加反应，溶剂A为有机溶剂，优选自甲苯、叔丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或一种以上的混合溶液。进一步优选的反应条件为：反应温度25-50℃，反应时间8-24个小时，步骤(1)中还包括后处理步骤，优选的后处理步骤包括：柱层析，柱层析优选为以硅胶为填料的柱层析，洗脱也为石油醚或/和乙酸乙酯。
优选的，步骤(2)中：向其中引入二氧化锰及催化量的DDQ。优选的，式Ⅲ所示的化合物与二氧化锰的摩尔比为1:2.0-10.0，式Ⅲ所示的化合物与DDQ的摩尔比为1:0.05-0.5。步骤(2)的反应在有机溶剂溶剂B中进行，优选的溶剂B选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、DMF、DMSO、甲醇、叔丁醇中的一种或一种以上的混合物。步骤(2)的反应条件有选为：反应温度25-50℃，反应时间8-24个小时。步骤(2)中还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括过滤、洗涤、干燥，后处理步骤不包括过色谱柱。进一步优选的，过滤采用硅藻土过滤，洗涤包括水洗和盐水洗。
优选的，步骤(3)中，向其水解反应过程中引入无机碱。优选的，式Ⅳ表示的化合物与无机碱的摩尔比为1:2.0-10.0。优选的所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或一种以上的混合物。进一步优选的，步骤(3)中的酸化反应使用的是浓度为1-6mol/L的盐酸，且用盐酸调节到PH为1-6。优选的反应条件为：反应温度25-50℃，反应时间为1-24小时，更优选为4小时。步骤(3)中还包括后处理步骤，该后处理步骤包括过滤、洗涤、干燥，不包括过色谱柱。
本发明C1-C5烷基包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基。
本发明的化合物结构式中表示所连接的基团在苯环上的位置是不确定的，如式Ⅰ表示的氰基苯甲醛类化合物中苯环上的腈基相对醛基而言可以是对位、间位或是邻位的。
本发明所使用的原料(式Ⅰ及式Ⅱ所表示的化合物)均可由购买得到，也可由本领域所熟知的方法合成得到。本发明所使用的除原料以外的其他试剂均可购买得到，且所用溶剂类试剂无需特殊处理，对其纯度也无特别要求。
本发明所达到的有益效果：
本发明的方法不使用金属催化剂，反应条件温和，后处理简单，反应收率和产物纯度较高，特别是4-(恶唑-2-基)苯甲酸，其总收率可达77％。且反应不需特殊生产设备，无高温操作，无强腐蚀性物料。
附图说明
图1是实施例1中反应总路线图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
如图1所示。在带有搅拌器的反应瓶中加入13.1克4-氰基苯甲醛、12.2克2-氨基乙醇、0.25克碘和400毫升叔丁醇，加热反应到40-50℃，反应12个小时。然后将反应混合物加入600毫升乙酸乙酯和400毫升水，分出有机相，再用300毫升乙酸乙酯萃取水相，合并有机用200毫升饱和食盐水洗有机相两次，硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，有机相合并后浓缩干，所得粗产物经过柱层析分离纯化(柱子装填剂为硅胶，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1得到4-(4,5-二氢恶唑-2-基)苯腈15.5克，收率90％。
在带有搅拌器的反应瓶中加入15克4-(4,5-二氢恶唑-2-基)苯腈、15克二氧化锰、1克DDQ和400毫升二氯甲烷，反应在25℃下，反应12个小时。然后将反应混合物经过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，用200毫升水洗，200毫升盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，有机相合并后浓缩干，得到4-(恶唑-2-基)苯腈13.3克，收率90％。
在带有搅拌器的反应瓶中加入13克4-(恶唑-2-基)苯腈、6.2克氢氧化钠和100毫升水，反应在50℃下，反应4个小时。然后用1M/L的稀盐酸调节反应液的pH值到6，冷却至25℃，过滤，滤饼用100毫升水洗两次，收集滤饼，在50℃下干燥，得到白色固体13.7克，收率95％，纯度99.8％。
1HNMR(400MHz,DMSO):13.22(1H,s),8.27(1H,s),8.07(4H,s),7.44(1H,s)。
实施例2
在带有搅拌器的反应瓶中加入13.1克4-氰基苯甲醛、30.5克2-氨基乙醇、0.5克碘和400毫升叔丁醇，在25-30℃，反应8个小时。然后将反应混合物加入600毫升乙酸乙酯和400毫升水，分出有机相，再用300毫升乙酸乙酯萃取水相，合并有机用200毫升饱和食盐水洗有机相两次，硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，有机相合并后浓缩干，所得粗产物经过柱层析分离纯化(柱子装填剂为硅胶，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1得到4-(4,5-二氢恶唑-2-基)苯腈14.6克，收率85％。
在带有搅拌器的反应瓶中加入10克4-(4,5-二氢恶唑-2-基)苯腈、25.2克二氧化锰、6.6克DDQ和300毫升乙酸乙酯，反应在25℃下，反应8个小时。然后将反应混合物经过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液，用200毫升水洗，200毫升盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，有机相合并后浓缩干，得到4-(恶唑-2-基)苯腈8.7克，收率88％。
在带有搅拌器的反应瓶中加入5克4-(恶唑-2-基)苯腈、7克氢氧化锂和50毫升水，反应在50℃下，反应1个小时。然后用2M/L的稀盐酸调节反应液的pH值到4，冷却至25℃，过滤，滤饼用50毫升水洗两次，收集滤饼，在50℃下干燥，得到白色固体5克，收率90％，纯度99.3％。
实施例3
在带有搅拌器的反应瓶中加入13.1克4-氰基苯甲醛、18.3克2-氨基乙醇、0.5克碘和400毫升甲苯，在30-40℃，反应24个小时。然后将反应混合物加入600毫升乙酸乙酯和400毫升水，分出有机相，再用300毫升乙酸乙酯萃取水相，合并有机用200毫升饱和食盐水洗有机相两次，硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，有机相合并后浓缩干，所得粗产物经过柱层析分离纯化(柱子装填剂为硅胶，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1:10得到4-(4,5-二氢恶唑-2-基)苯腈15克，收率87％。
在带有搅拌器的反应瓶中加入15克4-(4,5-二氢恶唑-2-基)苯腈、75.9克二氧化锰、5.9克DDQ和300毫升四氢呋喃，反应在30-40℃下，反应8个小时。然后将反应混合物经过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液，用200毫升水洗，200毫升盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，有机相合并后浓缩干，得到4-(恶唑-2-基)苯腈12.4克，收率84％。
在带有搅拌器的反应瓶中加入10克4-(恶唑-2-基)苯腈、40.6克碳酸钾和100毫升水，反应在40℃下，反应24个小时。然后用6M/L的稀盐酸调节反应液的pH值到1，冷却至25℃，过滤，滤饼用100毫升水洗两次，收集滤饼，在50℃下干燥，得到白色固体10.3克，收率93％，纯度99.1％。
实施例4
在带有搅拌器的反应瓶中加入26.2克4-氰基苯甲醛、48.8克2-氨基乙醇、0.5克碘和600毫升四氢呋喃，在40-50℃，反应24个小时。然后将反应混合物加入600毫升乙酸乙酯和400毫升水，分出有机相，再用600毫升乙酸乙酯萃取水相，合并有机用200毫升饱和食盐水洗有机相两次，硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，有机相合并后浓缩干，所得粗产物经过柱层析分离纯化(柱子装填剂为硅胶，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1:5得到4-(4,5-二氢恶唑-2-基)苯腈27.5克，收率80％。
在带有搅拌器的反应瓶中加入25克4-(4,5-二氢恶唑-2-基)苯腈、37.9克二氧化锰、3.3克DDQ和500毫升乙酸乙酯，反应在25-30℃下，反应24个小时。然后将反应混合物经过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液，用200毫升水洗，200毫升盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，有机相合并后浓缩干，得到4-(恶唑-2-基)苯腈21.3克，收率86％。
在带有搅拌器的反应瓶中加入20克4-(恶唑-2-基)苯腈、99.8克碳酸钾和300毫升水，反应在40℃下，反应16个小时。然后用4M/L的稀盐酸调节反应液的pH值到5，冷却至25℃，过滤，滤饼用200毫升水洗两次，收集滤饼，在50℃下干燥，得到白色固体21.1克，收率95％，纯度98.9％。
实施例5
在带有搅拌器的反应瓶中加入10克4-氰基苯甲醛、18.6克2-氨基乙醇、0.5克碘和300毫升叔丁醇，在40-50℃，反应16个小时。然后将反应混合物加入600毫升乙酸乙酯和400毫升水，分出有机相，再用600毫升乙酸乙酯萃取水相，合并有机用200毫升饱和食盐水洗有机相两次，硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，有机相合并后浓缩干，所得粗产物经过柱层析分离纯化(柱子装填剂为硅胶，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1:5得到4-(4,5-二氢恶唑-2-基)苯腈13.1克，收率88％。
在带有搅拌器的反应瓶中加入12克4-(4,5-二氢恶唑-2-基)苯腈、30.3克二氧化锰、3.2克DDQ和300毫升二氯甲烷，反应在35-40℃下，反应10个小时。然后将反应混合物经过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，用200毫升水洗，200毫升盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，有机相合并后浓缩干，得到4-(恶唑-2-基)苯腈10.7克，收率90％。
在带有搅拌器的反应瓶中加入10.7克4-(恶唑-2-基)苯腈、10.6克氢氧化钾和100毫升水，反应在30℃下，反应5个小时。然后用6M/L的稀盐酸调节反应液的pH值到3，冷却至25℃，过滤，滤饼用100毫升水洗两次，收集滤饼，在50℃下干燥，得到白色固体11.2克，收率94％，纯度99.9％。
实施例6
本实施例中使用式Ⅰ-1表示的氰基苯甲醛类化合物代替实施例1中的4-氰基苯甲醛，其余均与实施例1相同，包括试剂用量及过程步骤。最终生成的式Ⅵ-1表示的恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的产率为58％，纯度99.9％。
实施例7
本实施例中使用式Ⅰ-2表示的氰基苯甲醛类化合物代替实施例1中的4-氰基苯甲醛，其余均与实施例1相同，包括试剂用量及过程步骤。最终生成的式Ⅵ-2表示的恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的产率为45％，纯度99.3％。
实施例8
本实施例中使用式Ⅰ-3表示的氰基苯甲醛类化合物代替实施例1中的4-氰基苯甲醛，其余均与实施例1相同，包括试剂用量及过程步骤。最终生成的式Ⅵ-3表示的恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的产率为49％，纯度99.6％。
实施例9
本实施例中使用式Ⅰ-4表示的氰基苯甲醛类化合物代替实施例1中的4-氰基苯甲醛，其余均与实施例1相同，包括试剂用量及过程步骤。最终生成的式Ⅵ-4表示的恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的产率为53％，纯度99.8％。
实施例10
本实施例中使用式Ⅰ-5表示的氰基苯甲醛类化合物代替实施例1中的4-氰基苯甲醛，式Ⅱ-5表示的氨基醇类化合物代替实施例1中的2-氨基乙醇，其余均与实施例1相同，包括试剂用量及过程步骤。最终生成的式Ⅵ-5表示的恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的产率为36％，纯度98.9％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。