该发明属于医药化工领域，特别涉及一类治疗动脉硬化、肾病、肿瘤、心血管、焦虑、抑郁等相关疾病的活性药物中间体的制备方法。
背景技术：
4-氯-2-三氟甲基嘧啶是一类重要的医药中间体，目前报道的制备方法较少。其中，文献J. Org. Chem. 26, 4505, 1961.中报道，使用三氟乙脒和3-氧代丙酸乙酯环合后再经过氯化得到目标化合物，如下反应路线所示：
但三氟乙脒和3-氧代丙酸乙酯两个原料国内都没有大量供应厂商，而报道合成三氟乙脒主要是通过三氟乙腈和氨气高压反应得到的，其中三氟乙腈沸点仅-65℃，属于低沸点高毒性的物质，也没有大量的供应商。起始原料的限制使该化合物的合成存在困难，开发新的合成方法非常有前景。
技术实现要素：
本发明公开了一种4-氯-2-三氟甲基嘧啶（式I）的制备方法，通过价格低廉，易购的三氟乙酸甲酯与丙二酰胺为原料制备。该方法没有使用到昂贵的物料，反应条件温和，设备简单，EHS风险小，成本低廉，适于规模化生产。
1、本发明公开了一种式I化合物的制备方法，
包括以下步骤：
a）式V化合物与甲醇钠反应制备得到包含式IV化合物的反应液；将含式IV化合物的反应液催化加氢，制备得到式III化合物；这种方法不用分离提纯式IV化合物，用一锅煮的方法，从投料式V化合物，得到式III化合物。
b）式III化合物通过脱甲基反应，制备得到式II化合物；
c）在卤化剂存在下，将式II化合物卤化制备得到式I化合物。
2、如1所述的方法，步骤a）中应该严格控制甲醇钠的量，否则两个氯都会被甲氧基取代，甲醇钠和式V化合物用量的摩尔比为：1.15～1:1。
3、如2所述的方法，甲醇钠和式V化合物用量的摩尔比优选为：1.05:1。
4、如1所述的方法，步骤a）中催化加氢所用的催化剂为Pd/C。
5、如1所述的方法，步骤b）中脱甲基反应所用的试剂为氢溴酸。
6、如1所述的方法，步骤c）中的卤化剂为POCl3。
7、如1所述的方法，式V化合物通过下述方法制备得到，其特征在于，包括以下步骤：
d）式VII化合物和三氟乙酸甲酯在缩合剂存在下，制备得到化合物VI；
e）化合物VI与卤化剂反应制备得到化合物V；
。
8、如7所述的方法，步骤d）中的缩合剂为甲醇钠。
9、如8所述的方法，甲醇钠与式VII化合物用量的摩尔比为2～3:1。
10、如9所述的方法，甲醇钠与VII化合物用量的摩尔比优选为2.2:1。
11、如7所述的方法，步骤e）中的卤化剂为POCl3。
12、如7所述的方法，步骤e）中需要加入三乙胺作碱，三乙胺会加快反应速度，使反应完全。
具体实施方式：
实施例1 制备2-三氟甲基-4, 6-二羟基嘧啶(VI)
向反应瓶中加入500 mL甲醇，降温至0~5℃，加入118.6 g甲醇钠，搅拌至基本澄清，加入102.1g丙二酰胺，搅拌，升温至35℃，加入153.7g 三氟乙酸甲酯，加完后，搅拌30分钟，升温至65~70℃回流 15小时。反应完后，降温至25~35℃，滴加100 mL甲叔醚，滴完降温至5~10℃，搅拌后过滤 ，用甲叔醚淋洗滤饼，过滤完毕后，将固体转移至单口瓶，减压浓缩。加入水，搅拌至溶清，加入浓盐酸调节pH=1~2，过滤，得滤饼95g。滤饼加入乙酸乙酯250 mL，加热至回流，搅拌，过滤，减压浓缩至恒重，得灰白色固体118.4g，收率65.8%，HPLC 94.3%。
实施例2 制备4, 6-二氯-2-三氟甲基嘧啶(V)
向反应瓶中加入三氯氧磷144.1 g，搅拌加入2-三氟甲基-4, 6-二羟基嘧啶36g，搅拌，降温至5~10℃滴加三乙胺55.4 mL，滴完升温至100~105℃反应4小时，中控反应合格后，控制0~5℃将反应液加到冰水中，搅拌后，再加入二氯甲烷搅拌分层，水相中加入二氯甲烷提取，合并有机相，洗涤，过滤 ，干燥得到粗品。将粗品蒸馏，收集蒸出的产品，无色液体31.4g，收率72.4%，HPLC 99.9%。
实施例3 制备4 -甲氧基-2-三氟甲基嘧啶(III)
向反应瓶中加入甲醇100 mL，降温至0~5℃，分批加入甲醇钠7.8 g，搅拌10分钟至基本溶清，备用。再向另一反应瓶中加入甲醇100 mL和4, 6-二氯-2-三氟甲基嘧啶 27.2 g，10~20℃滴加配制好的甲醇钠甲醇溶液，30~35℃搅拌5小时，原料反应完，将反应液过滤，滤饼用50 mL甲醇淋洗，滤液合并，得4 -氯-6-甲氧基-2-三氟甲基嘧啶溶液。
将上步得到的4 -氯-6-甲氧基-2-三氟甲基嘧啶溶液中加入10% 钯碳2 g、三乙胺14 g，氮气置换，常压通氢气，25~35℃搅拌15小时，中控反应完，将反应液过滤，用50 mL甲醇淋洗滤饼。滤液于减压浓缩至恒重，得到淡黄色固体24 g，两步粗收率107%。
实施例4 制备2-三氟甲基-4-羟基嘧啶(II)
向反应瓶中加入氢溴酸40mL，搅拌加入4 -甲氧基-2-三氟甲基嘧啶27.2 g。升温至60~70℃搅拌5小时，中控反应合格后，降温至25~35℃过滤，向滤液中滴加氢氧化钠溶液调节pH=2~3，析出固体，降温至5~10℃搅拌，过滤，滤饼烘干至恒重，得到白色粉末固体16.1 g，HPLC 95.9%，收率65.6%。
实施例5 制备4 -氯-2-三氟甲基嘧啶(I)
向反应瓶中加入三氯氧磷10 g，搅拌，加入2-三氟甲基-4-羟基嘧啶3.5 g，20~30℃滴加2.2 g三乙胺。升温至100~105℃搅拌反应3小时，中控反应合格后，将反应液降温至0~5℃缓慢滴加到冰水中，控温搅拌30分钟。再加入二氯甲烷萃取，静置分层，水相再加二氯甲烷萃取一次，合并有机相合，洗涤，减压浓缩至恒重，得到棕黄色液体3.4 g，HPLC 97.9%，收率87%。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。