本发明涉及医药领域,具体而言,涉及一种雷西纳德的新晶型。
背景技术:
抗痛风药物雷西纳德( Lesinurad),化学名称2- (5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4三唑-3-基硫基)乙酸,其化学结构式如式(1)所示:
(1)
中国专利CN 103298796 A报道了如式(1)所示化合物的两种固体形态,分别称之为多晶型形式1和多晶型形式2,多晶型形式1之特征在于在6.80、21.54、24.97、25.53、27.28 及27.60 2θ±0.1°的2θ处出现至少一个峰,而多晶型形式2之特征在于X-射线粉末衍射图案在10.46、18.76及19.83 2θ±0.1°的2θ处存在峰。
技术实现要素:
本发明第一方面提供一种式(1)所示化合物的晶体,在本发明中称为多晶型形式3,所述多晶型形式3其粉末X-射线衍射图在大约4.31、8.57、18.50、20.08、21.75、23.91、25.80 2θ±0.2°2θ处有吸收峰。
(1)
本发明第二方面,提供了一种制备多晶型形式3的方法,其包括:制备式(1)所示化合物与溶剂的混合物,视需要降低温度,分离得到晶体。
在一些实施方案中,所述的溶剂为水;在一些实施方式中,所述的溶剂为水和有机溶剂的混合物;优选的,所述有机溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种或者几种。在一个具体的实施方案中,所述的溶剂为水和乙醇。
在一些制备多晶型形式3的方法中,其包括: 在加热条件下,制备式(1)所示化合物与溶剂的混合物,视需要降低温度,分离得到晶体。在一些实施方案中,加热至90℃或更高温。在一些实施方案中,加热至90℃或更高温度下,制备式(1)所示化合物与溶剂的混合物,降低温度,分离得到晶体。在一些实施方案中,温度降低至5℃以下,分离所得晶体。
在一个具体的实施方案中,提供了一种制备新的固体形态的式(1)所示化合物的多晶型形式3的方法,其包括:将无定型态的式(1)所示化合物加入水中或者水与酮类溶剂形成混合物,将所得的混合物冷却,过滤,获得多晶型形式3。其中,所述的酮类溶剂包括但不限于丙酮、二丁酮、环戊酮,优选的,所述酮类溶剂为丙酮。
在一些实施例中,所述多晶型形式3其粉末X-射线衍射图概述于表1中。在这里,我们将相对强度在50.00%-100%的峰称为强峰,相对强度在40.00% -50.00%的峰称为中强峰,相对强度在40.00%以下的峰称为弱峰。
表1 雷西纳德新晶型的粉末X-射线衍射特征峰
图1 雷西纳德新晶型的粉末X-射线衍射图
实施例:
实施例1:式(1)所示化合物晶型3的制备
取 5g 的2- [5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4三唑-3-基硫基]乙酸, 室温下加入水,加热过滤后静置,所得固体过滤进一步在真空烘箱中干燥,设置烘箱的温度为50℃,干燥6h后,经XRPD检测,其X-射线粉末衍射图如图1所示,收率为97%。
用水溶解式(1)所示化合物时,可以采用本领域技术人员所熟知的促进固体溶解的方法,如搅拌、加热至回流、超声或震荡或其组合,通过将其加热至回流,搅拌促进溶解。
稳定性试验
取实施例1制备得到的雷西纳德新晶型样品放置在40℃、75%RH条件下,考察放置1个月、3个月、6个月的稳定性,实验结果见表2。
具体稳定性考察方法可以参照中国药典2015版第四部通则9101的方法;纯度检测用HPLC法,可以参照中国药典2015版第四部通则0512的方法。
表2 雷西纳德新晶型的稳定性试验结果