一种替格瑞洛中间体及其扁桃酸盐的制备方法与流程

技术特征：

1.化合物(I)所示的替格瑞洛中间体及化合物(VI)所示的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)以2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮为原料，在羰基还原酶的催化下还原得到高选择性的化合物(II)；

(2)将步骤(1)中得到的化合物(II)在碱性条件下反应得到化合物(III)；

(3)将步骤(2)中得到的化合物(III)在碱性条件下与膦酰基乙酸三乙酯(TEPA)反应得到化合物(IV)；

(4)将步骤(3)中得到的化合物(IV)进行氨解得到化合物(V)；

(5)将步骤(4)中得到的化合物(V)进行霍夫曼降解得到化合物(I)；

(6)将步骤(5)中得到的化合物(I)与D-扁桃酸反应得到化合物(VI)。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所用的羰基还原酶为大肠杆菌E.Coli BL21；所用溶剂为水和有机溶剂的混合物，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和二氧六环，水和有机溶剂的比例为1∶0.2～2，优选异丙醇。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮的浓度为5～20％，2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮与含羰基还原酶的菌体的重量比为1∶0.2～1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应温度范围为20～40℃，反应pH为7.0～8.0，反应时间2～10h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述提取溶剂为乙酸乙酯、苯、甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷，优选甲苯。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷，优选甲苯；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选氢氧化钠；所述的反应温度范围为20～50℃；所述的反应时间1～5h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯或乙二醇二甲醚，优选甲苯；所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾或氢化钠，优选叔丁醇钠；所述的反应温度范围为10～100℃；所述的反应时间为10～24h。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃，优选甲醇；所述的反应温度范围为30～80℃，所述的反应时间为6～20h。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、苯、甲苯或二氯甲烷，优选水和二氯甲烷；所述的反应温度范围为0～70℃；所述的反应时间1～5h；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选氢氧化钠。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃，优选甲醇；步骤(6)中所述的反应温度范围为15～35℃；所述的反应时间为6～15h。