一种甲哌鎓原药的合成方法与流程

本发明涉及药物合成工艺技术领域，具体涉及一种甲哌鎓原药的合成方法。

二、

背景技术：
：

甲哌鎓为新型植物生长调节剂，对植物有较好的内吸传导作用；甲哌鎓能够促进植物的生殖生长、抑制茎叶疯长、控制侧枝、塑造理想株型、提高根系数量和活力；并能使果实增重、品质提高。甲哌鎓广泛应用于棉花、小麦、水稻、花生、玉米、马铃薯、葡萄、蔬菜、豆类和花卉等农作物。甲哌鎓是一种高效、低毒、无药害内吸性药剂。根据用量和植物不同生长期喷洒甲哌鎓，可调节植物生长、使植株坚实抗倒伏、改进色泽和增加产量。棉花使用甲哌鎓能促进根系发育、叶色发绿、变厚防止徒长、抗倒伏、提高成铃率和增加霜前花，并使棉花品级提高，同时使株型紧凑、赘芽大大减少，节省整枝用工。甲哌鎓可被根、嫩枝、叶片吸收，很快传导到其它部位，不残留、不致癌。由于我国是农业大国，所以每年都需要大量的甲哌鎓。

目前，甲哌鎓的合成工艺主要是两步法：第一步是合成N-甲基哌啶，利用六氢哌啶与氯甲烷一步反应，除去HCl后得到N-甲基哌啶(见式1)；N-甲基哌啶在加压条件下与氯甲烷反应生成甲哌鎓(见式2)。该工艺非常成熟，由于第一步需要把N-甲基哌啶分离出来才能进行下一步反应，存在耗时长、耗能大等问题。

为了简化工艺，现有文献中也出现过一种一步法合成甲哌鎓的方法，即哌啶与氯甲烷在过量缚酸剂K₂CO₃作用下，一步合成得到高纯度甲哌鎓，同时体系中得到的KHCO₃和能够通过煅烧循环利用，有效节约成本，降低能耗(见式3)。

但是，目前所有合成甲哌鎓的方法都是以哌啶为原料，成本高并且不易储存。

三、

技术实现要素：
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本发明要解决的技术问题是：针对现有甲哌鎓合成方法存在的技术问题，本发明提供一种利用吡啶为原料合成高纯度甲哌鎓的方法。

为了解决上述问题，本发明采取的技术方案是：

本发明提供一种甲哌鎓原药的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：

a、首先将乙醇加入反应容器中，然后加入原料吡啶进行混合，溶解后加入氯甲烷；接着加热升温至60～100℃，控制反应时的压力为0.3～1.0MPa，在此温度、压力条件下反应3～6h，反应结束后得到N-甲基吡啶氯化物；

所述吡啶与乙醇之间加入量的质量比为1:2.5～5；所述吡啶与氯甲烷之间加入量的摩尔比为1:1.1～1.6；

b、将步骤a得到的N-甲基吡啶氯化物和催化剂加入反应容器中，所述催化剂的加入量占N-甲基吡啶氯化物质量的3～5％；然后向反应器内通入氢气，加热升温至120～150℃，控制反应时的压力为5～7MPa，在此温度、压力条件下反应7～15h，反应结束后得到N-甲基哌啶盐酸盐体系；

所述N-甲基吡啶氯化物与氢气之间加入量的摩尔比为1：3.0～5.5；

c、在步骤b得到的N-甲基哌啶盐酸盐体系中加入缚酸剂进行中和反应，所述N-甲基哌啶盐酸盐体系与缚酸剂之间加入的摩尔比为1:1.05～1.11；中和反应后进行抽滤，过滤后得到N-甲基哌啶；

d、将步骤c得到的N-甲基哌啶溶于乙醇，得到N-甲基哌啶乙醇溶液，然后向反应体系内加入氯甲烷，加热升温至25～100℃，控制反应压力为0.1～0.4MPa，在此温度、压力条件下反应时间为3～6h；

所述N-甲基哌啶与乙醇之间加入量的质量比为1:2.5～5；所述N-甲基哌啶与氯甲烷之间的摩尔比为1:1.1～1.6；

e、将步骤d得到的甲哌鎓体系进行蒸发，蒸除乙醇和氯甲烷，得到高纯度的甲哌鎓。

根据上述的甲哌鎓原药的合成方法，步骤a中所述乙醇的质量百分浓度为95～99.5％。

根据上述的甲哌鎓原药的合成方法，步骤a中所述吡啶与氯甲烷之间的摩尔比为1:1.1～1.2。

根据上述的甲哌鎓原药的合成方法，步骤b中所述催化剂为双金属负载型催化剂Ru-Pd/C或PTP-20吡啶加氢催化剂。

根据上述的甲哌鎓原药的合成方法，步骤c中所述缚酸剂为乙醇钠、NaOH、Na₂CO₃或NaHCO₃。

根据上述的甲哌鎓原药的合成方法，步骤d中所述乙醇的质量百分浓度为95～99.5％。

根据上述的甲哌鎓原药的合成方法，步骤d中所述N-甲基哌啶与氯甲烷之间的摩尔比为1:1.1～1.2。

根据上述的甲哌鎓原药的合成方法，步骤e中所述高纯度甲哌鎓的纯度为99.5％。

本发明的积极有益效果：

1、本发明采用的原料吡啶和氯甲烷，以及生成的甲哌鎓都溶于乙醇，可以有效提纯甲哌鎓原药的纯度；本发明工艺操作简单，原材料成本低廉、工艺废水少，经济成本低，所得产品甲哌鎓纯度高，适合大规模连续化、工业化生产，是一种合成高纯度植物生长调节剂甲哌鎓的新工艺。

2、本发明方法利用的原料吡啶、氯甲烷以及生成的甲哌鎓都溶于乙醇，同时缚酸剂使用量大大减少，从而可以有效提高甲哌鎓原药的纯度。利用本发明技术方案制备得到的甲哌鎓纯度达到99.5％。

3、本发明工艺生产过程中减少了缚酸剂的使用量，节约了生产用水成本；同时连续化特点强，有效节约能耗，是一种新型的生产工艺。因此，本发明具有显著的经济效益和社会效益。

四、附图说明：

图1甲哌鎓标准样品的液相色谱图；

图2本发明实施例1所得产物的液相色谱图；

图3本发明实施例2所得产物的液相色谱图；

图4本发明实施例3所得产物的液相色谱图；

图5甲哌鎓标准样品工作曲线。

图6本发明实施例1所得甲哌鎓的核磁共振(1H-NMR)谱图。

五、具体实施方式：

以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的保护内容。

实施例1：

本发明甲哌鎓原药的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：

a、首先将质量百分浓度为99.5％的乙醇加入反应容器中，然后加入原料吡啶进行混合，溶解后加入氯甲烷；接着加热升温至80℃，控制反应时的压力为0.5MPa，在此温度、压力条件下反应6h，反应结束后得到N-甲基吡啶氯化物；

所述吡啶与乙醇之间加入量的质量比为1:2.5；所述吡啶与氯甲烷之间加入量的摩尔比为1:1.2；

b、将步骤a得到的N-甲基吡啶氯化物和双金属负载型催化剂Ru-Pd/C加入反应容器中，所述催化剂的加入量占N-甲基吡啶氯化物质量的4％；然后向反应器内通入氢气，所述N-甲基吡啶氯化物与氢气之间加入量的摩尔比为1:3.0；接着加热升温至130℃，控制反应时的压力为6MPa，在此温度、压力条件下反应12h，反应结束后得到N-甲基哌啶盐酸盐体系；

c、在步骤b得到的N-甲基哌啶盐酸盐体系中加入缚酸剂NaOH进行中和反应，所述N-甲基哌啶盐酸盐体系与缚酸剂NaOH之间加入的摩尔比为1:1.08；中和反应后进行抽滤，过滤后得到N-甲基哌啶；

d、将步骤c得到的N-甲基哌啶溶于质量百分浓度为99.5％的乙醇中，得到N-甲基哌啶乙醇溶液，然后向反应体系内加入氯甲烷，加热升温至60℃，控制反应压力为0.3MPa，在此温度、压力条件下反应时间为5h；

所述N-甲基哌啶与乙醇之间加入量的质量比为1:2.5；所述N-甲基哌啶与氯甲烷之间的摩尔比为1:1.2；

e、将步骤d得到的甲哌鎓体系进行蒸发，蒸除乙醇和氯甲烷，得到纯度为99.5％的甲哌鎓(详见附图2的液相色谱图)。

实施例2：

本发明甲哌鎓原药的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：

a、首先将质量百分浓度为97％的乙醇加入反应容器中，然后加入原料吡啶进行混合，溶解后加入氯甲烷；接着加热升温至100℃，控制反应时的压力为0.7MPa，在此温度、压力条件下反应4h，反应结束后得到N-甲基吡啶氯化物；

所述吡啶与乙醇之间加入量的质量比为1:3.5；所述吡啶与氯甲烷之间加入量的摩尔比为1:1.1；

b、将步骤a得到的N-甲基吡啶氯化物和PTP-20吡啶加氢催化剂加入反应容器中，所述催化剂的加入量占N-甲基吡啶氯化物质量的3％；然后向反应器内通入氢气，所述N-甲基吡啶氯化物与氢气之间加入量的摩尔比为1:3.5；接着加热升温至150℃，控制反应时的压力为5MPa，在此温度、压力条件下反应8h，反应结束后得到N-甲基哌啶盐酸盐体系；

c、在步骤b得到的N-甲基哌啶盐酸盐体系中加入缚酸剂NaOH进行中和反应，所述N-甲基哌啶盐酸盐体系与缚酸剂NaOH之间加入的摩尔比为1:1.11；中和反应后进行抽滤，过滤后得到N-甲基哌啶；

d、将步骤c得到的N-甲基哌啶溶于质量百分浓度为97％的乙醇中，得到N-甲基哌啶乙醇溶液，然后向反应体系内加入氯甲烷，加热升温至100℃，控制反应压力为0.2MPa，在此温度、压力条件下反应时间为4.5h；

所述N-甲基哌啶与乙醇之间加入量的质量比为1:3.5；所述N-甲基哌啶与氯甲烷之间的摩尔比为1:1.1；

e、将步骤d得到的甲哌鎓体系进行蒸发，蒸除乙醇和氯甲烷，得到纯度为99.5％的甲哌鎓(详见附图3的液相色谱图)。

实施例3：

本发明甲哌鎓原药的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：

a、首先将质量百分浓度为95％的乙醇加入反应容器中，然后加入原料吡啶进行混合，溶解后加入氯甲烷；接着加热升温至60℃，控制反应时的压力为0.9MPa，在此温度、压力条件下反应6h，反应结束后得到N-甲基吡啶氯化物；

所述吡啶与乙醇之间加入量的质量比为1:5；所述吡啶与氯甲烷之间加入量的摩尔比为1:1.2；

b、将步骤a得到的N-甲基吡啶氯化物和双金属负载型催化剂Ru-Pd/C加入反应容器中，所述催化剂的加入量占N-甲基吡啶氯化物质量的5％；然后向反应器内通入氢气，所述N-甲基吡啶氯化物与氢气之间加入量的摩尔比为1:3.0；接着加热升温至120℃，控制反应时的压力为7MPa，在此温度、压力条件下反应14h，反应结束后得到N-甲基哌啶盐酸盐体系；

c、在步骤b得到的N-甲基哌啶盐酸盐体系中加入缚酸剂NaOH进行中和反应，所述N-甲基哌啶盐酸盐体系与缚酸剂NaOH之间加入的摩尔比为1:1.05；中和反应后进行抽滤，过滤后得到N-甲基哌啶；

d、将步骤c得到的N-甲基哌啶溶于质量百分浓度为95％的乙醇中，得到N-甲基哌啶乙醇溶液，然后向反应体系内加入氯甲烷，加热升温至50℃，控制反应压力为0.35MPa，在此温度、压力条件下反应时间为6h；

所述N-甲基哌啶与乙醇之间加入量的质量比为1:5；所述N-甲基哌啶与氯甲烷之间的摩尔比为1:1.2；

e、将步骤d得到的甲哌鎓体系进行蒸发，蒸除乙醇和氯甲烷，得到纯度为99.5％的甲哌鎓(详见附图4的液相色谱图)。

实施例4：

本发明甲哌鎓原药的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：

a、首先将质量百分浓度为98％的乙醇加入反应容器中，然后加入原料吡啶进行混合，溶解后加入氯甲烷；接着加热升温至70℃，控制反应时的压力为1.0MPa，在此温度、压力条件下反应5h，反应结束后得到N-甲基吡啶氯化物；

所述吡啶与乙醇之间加入量的质量比为1:2.8；所述吡啶与氯甲烷之间加入量的摩尔比为1:1.3；

b、将步骤a得到的N-甲基吡啶氯化物和PTP-20吡啶加氢催化剂加入反应容器中，所述催化剂的加入量占N-甲基吡啶氯化物质量的4.5％；然后向反应器内通入氢气，所述N-甲基吡啶氯化物与氢气之间加入量的摩尔比为1:3.0；接着加热升温至140℃，控制反应时的压力为6MPa，在此温度、压力条件下反应12h，反应结束后得到N-甲基哌啶盐酸盐体系；

c、在步骤b得到的N-甲基哌啶盐酸盐体系中加入缚酸剂乙醇钠进行中和反应，所述N-甲基哌啶盐酸盐体系与缚酸剂乙醇钠之间加入的摩尔比为1:1.08；中和反应后进行抽滤，过滤后得到N-甲基哌啶；

d、将步骤c得到的N-甲基哌啶溶于质量百分浓度为98％的乙醇中，得到N-甲基哌啶乙醇溶液，然后向反应体系内加入氯甲烷，加热升温至70℃，控制反应压力为0.3MPa，在此温度、压力条件下反应时间为5h；

所述N-甲基哌啶与乙醇之间加入量的质量比为1:3.0；所述N-甲基哌啶与氯甲烷之间的摩尔比为1:1.3；

e、将步骤d得到的甲哌鎓体系进行蒸发，蒸除乙醇和氯甲烷，得到纯度为99.5％的甲哌鎓。

另外，对本发明实施例1所得产品甲哌鎓进行了核磁共振谱图分析即(1H-NMR)谱图，详见附图6。