本发明属于医药化工领域，涉及用于制备瑞博西尼的新中间体以及其制备瑞博西尼的合成方法。
背景技术：
瑞博西尼(ribociclib，代号lee011)是由诺华开发的新型高效口服抗癌新药。它是一种高度特异性细胞周期依赖性激酶(cdk4/6双重抑制剂)，可以显著抑制多种神经细胞瘤生长，用于乳腺癌晚期治疗，近期临床研究结果表明疗效显著，因此具有广阔的市场前景。
瑞博西尼化学名称：7-环戊基-n,n-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)-哌啶-2-基]氨基}-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，结构如下所示，目前文献报道的合成方法中，关键反应在于如何快速制备关键中间体母环分子a。
pct专利wo2010020675a公开报道了瑞博西尼及其关键母环中间体的制备方法如下：
该路线起始原料炔丙醛二乙缩醛合成难度较大，价格比较昂贵；制备关键中间体a工艺路线步骤较长，需要用偶联反应制备起始物料，使用了较多的贵金属催化剂而且反应收率比较低；与哌嗪基吡啶胺片段对接时使用lihmds，反应收率也较低；总体说来该路线步骤过长，总收率低，工艺成本较高。
美国专利us20120115878报道了其母环分子a的合成方法，如下：
该路线虽然选取了丙炔醇作为侧链进行偶联，但是该步反应收率仍然比较低，也使用了较大剂量的贵金属催化剂，工艺成本较高。另外醇氧化制备酰胺的过程中使用了大量二氧化锰固体作为氧化剂，工艺放大操作不便，而且使用了剧毒的氰化钠，这样不仅工人操作危险性大，而且反应设备、废液废气处理也需要达到很高的标准，不利于工艺放大，所以仍需要寻找更简单、高效的新合成方法。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种瑞博西尼及其系列中间体的新合成方法，该合成方法工艺路线简单成本低廉，避免了使用贵金属催化剂，适宜工业化生产。
为实现发明目的，本发明研发出一种瑞博西尼新中间体化合物6，其结构是为：
其中，ewg取代基为甲酰基或烷氧羰基，包括但不仅限于甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基；
r取代基为烷氧基或n,n-二甲基氨基，包括但不仅限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基或n,n-二甲基氨基等。
本发明也提供了瑞博西尼新中间体化合物6的合成方法，包括如下步骤：
(1)将5-卤代-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶化合物1在丁基锂或格氏试剂作用下与酰化试剂反应，经后处理得到化合物3；
其中，化合物1中x为溴或碘，ewg取代基为甲酰基或烷氧羰基，ewg为甲酰基时所用的酰化剂为n,n-二甲基甲酰胺、甲酸甲酯或甲酸乙酯等，ewg为烷氧羰基时选用碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸二苄酯；
(2)将化合物3和化合物4在碱性条件下进行缩合反应，经淬灭、萃取洗涤、干燥过滤、浓缩和重结晶得到中间体化合物6；
其中，化合物4中，r取代基为烷氧基或n,n-二甲基氨基，y为卤素氯、溴或碘。
作为优选，步骤1)中所述的丁基锂作用是指选用丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂反应直接拔去卤素得到芳基镁或芳基锂试剂；所述的格氏试剂作用是选用异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁为格氏试剂进行格氏交换反应；选择的反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷等；反应温度一般在-70～30℃。
作为优选，所述步骤2)的缩合反应中碱选自有机碱和无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或三乙烯二胺(dabco)；反应溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮等；反应温度为-10～80℃。
本发明还提供了瑞博西尼新中间体化合物6的另一种合成方法，包括将化合物2和化合物5在碱的存在下进行缩合反应，经后处理得到中间体化合物6；
其中，化合物2中ewg表示甲酰基或者烷氧羰基，包括但不仅限于甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基等，化合物5中r取代基为烷氧基或n,n-二甲基氨基，包括但不仅限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基或n,n-二甲基氨基等。
作为优选，反应中所述的碱选自有机碱和无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或三乙烯二胺(dabco)；反应溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮等；反应温度为-20～110℃。
本发明还提供了瑞博西尼关键中间体7a合成方法，包括如下步骤：
其中，r取代基为n,n-二甲基氨基或烷氧基，包括但不仅限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基或n,n-二甲基氨基；
(1)将化合物式6在碱性体系下进行环合反应，经淬灭、萃取浓缩、打浆、过滤和干燥处理得到关环产物，当r取代基为n,n-二甲基氨基，即得到目标产物7a；
(2)r取代基为烷氧基时，步骤1)所得化合物7在碱性体系下进行水解反应，经萃取、酸化、打浆、过滤和干燥处理得到中间体式7c2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-羧酸；
(3)将中间体式7c和二甲胺进行缩合反应，经水洗，萃取，干燥，浓缩、结晶得到瑞博西尼关键中间体7a；
作为优选，所述步骤(1)的环合反应中碱选自强碱如氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、正丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠或二异丙基氨基锂；反应溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮等；反应温度为-20～110℃。
作为优选，所述步骤(2)的水解反应中使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，反应溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮或水以及它们的混合溶剂；酸化的酸选自盐酸、硫酸、醋酸或柠檬酸；反应温度为0～80℃。
作为优选，所述步骤(3)的缩合反应中用到的碱选自有机碱和无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或三乙烯二胺；缩合剂选自dcc、dic、edci、cdi，hatu或hbtu；反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮等；反应温度为-10～80℃。
本发明还提供.瑞博西尼关键关键中间体7a另一种合成方法，包括如下步骤：
r取代基为n,n-二甲基氨基或烷氧基，包括但不仅限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基或n,n-二甲基氨基等；
(1)将化合物式6在碱性体系下进行环合反应，经酸化、打浆、过滤、干燥、浓缩处理得到中间体式8；
(2)将化合物8在还原剂作用下把羰基还原，经水洗，萃取、干燥、纯化得到中间体式9：
(3)将化合物9在碱性的体系中加入酰化试剂或卤化试剂将羟基消除完成芳构化得到化合物式7，特别的，当r为二甲基氨基时，可以得到目标产物7a：
作为优选，所述步骤(1)的环合反应中碱选自强碱如氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、正丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠或二异丙基氨基锂；反应溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮；反应温度为-20～110℃。
作为优选，所述步骤(2)的还原反应中还原试剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、醋酸硼氢化钠或氰基硼氢化钠，反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷或甲苯；反应温度为-10～110℃。
作为优选，所述步骤(3)的反应中用到的有机碱选自有机碱如吡啶、2,6-二甲基吡啶、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或三乙烯二胺(dabco)，酰化或卤化试剂选用三氯氧磷、氯化亚砜、甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯；反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷或乙腈等；反应温度为-20～110℃。
本发明还提供瑞博西尼12的合成方法，包括如下步骤：
(1)将中间体式7和中间体10在催化剂和碱的作用下进行缩合反应，经水洗，萃取，干燥，浓缩、重结晶得到化合式11；
r取代基为烷氧基、羟基或n,n-二甲基氨基，烷氧基包括但不仅限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基或n,n-二甲基氨基；
(2)r取代基为烷氧基时，将化合物式11在碱性体系下进行水解反应，经浓缩、萃取、酸化、打浆、过滤、干燥等处理得到中间体式11c；
(3)将中间体式11c和二甲胺进行缩合反应，经水洗，萃取，干燥，浓缩得到瑞博西尼关键中间体11a；
(4)将化学式11a在酸作用下脱保护反应，经酸碱中和，萃取，干燥，浓缩，重结晶得到成品12；
作为优选，所述步骤(1)缩合反应中碱选自碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、六甲基二硅氨基锂或六甲基二硅氨基钠；催化剂选自钯盐或钯络合物如醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、二三苯基膦二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯、ruphospdg3或brettphospdg3等；不选用配体或选用三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、dppf、binap、s-phos、xphos、xtanphos、ruphos或brettphos等为配体；反应溶剂选自甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮；反应温度为20～120℃；
作为优选，所述步骤(2)的水解反应中使用的碱性体系的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮或水以及它们的混合溶剂；酸化的酸选自盐酸、硫酸、醋酸、酒石酸或柠檬酸等；反应温度为0～80℃；
作为优选，所述步骤(3)的缩合反应中用到的碱选自有机碱和无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或三乙烯二胺；用到的缩合剂选自dcc、dic、edci、hatu、hbtu或bop；反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮；反应温度为-10～80℃。
作为优选，所述步骤(4)脱保护反应中，酸选自硫酸、盐酸、磷酸、三氟醋酸或三氟甲磺酸等；选择的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷等；反应温度一般在-15～80℃。
本发明以5-卤代-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶化合物1或2,4-二氯-5-酰基-嘧啶化合物2为起始原料，经过两种方法衍生后可以得到新中间体化合物6。当ewg为醛基时，化合物6在碱作用下可以关环直接得到关键中间体7；当ewg为酯基时，化合物6在碱作用下关环得到中间体8，而8再经过羰基还原、羟基消除也可以得到关键中间体7。化合物7与片段10对接可以得到化合物11，当r是烷氧基时，可经过水解、缩合、脱保护等反应可以得到瑞博西尼产品12。该路线操作简单，缩短了反应步骤，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。
路线如下：
具体实施方式：
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：2-氯-4-环戊氨基嘧啶-5-醛
三口烧瓶中加入5-溴-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶(27.66g,100mmol)和四氢呋喃(277ml)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，真空切换氮气3次，氮气保护下滴入异丙基氯化镁溶液(2mol/l四氢呋喃溶液，110ml,210mmol)，加完后0～5℃反应1～2小时，tlc检测原料消失后滴入n,n-二甲基甲酰胺(18.27g,250mmol)，升温至室温反应2～3小时。反应结束加入饱和氯化铵水溶液277ml淬灭反应，水相用乙酸乙酯(138ml)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(138ml)，硫酸钠干燥，浓缩后加入乙酸乙酯石油醚混合溶剂打浆，过滤分离出固体，真空干燥得2-氯-4-环戊氨基嘧啶-5-醛(16.70g,74％)。esim/z＝226.0(m+h)+，1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ9.81(s,1h),8.71(br,1h),8.39(s,1h),4.60-4.48(m,1h),2.30-2.05(m,2h),1.80-1.65(m,4h),1.60-1.50(m,2h)ppm。
实施例2：2-氯-4-环戊氨基嘧啶-5-甲酸甲酯
三口烧瓶中加入5-碘-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶(32.36g,100mmol)和四氢呋喃(324ml)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，真空切换氮气3次，氮气保护下滴入异丙基氯化镁溶液(2mol/l四氢呋喃溶液，110ml,210mmol)，加完后0～5℃反应1～2小时，tlc检测原料消失后滴入碳酸二甲酯(22.52g,250mmol)，升温至室温反应2～3小时。反应结束加入饱和氯化铵水溶液324ml淬灭反应，水相用乙酸乙酯(162ml)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(162ml)，硫酸钠干燥，浓缩后加入石油醚打浆，过滤分离出固体，真空干燥得2-氯-4-环戊氨基嘧啶-5-甲酸甲酯(17.39g,68％)。esim/z＝256.0(m+h)+，1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ8.27(s,1h),4.32-4.10(m,1h),3.85(s,3h),2.20-2.00(m,2h),1.85-1.60(m,4h),1.60-1.40(m,2h)ppm。
实施例3：2-((2-氯-5-甲酰基嘧啶-4-基)(环戊氨基)-n,n-二甲基乙酰胺
三口烧瓶中加入化合物2-氯-4-环戊氨基嘧啶-5-醛(22.57g,100mmol)，二氯甲烷(226ml)，搅拌溶解，加入二异丙基乙胺(25.85g,200mmol)，搅拌均匀后加入2-溴代-n,n-二甲基乙酰胺(18.26g,110mmol)，加热至45～50℃反应4-6小时。反应结束加入水(226ml)，分液，水相再用二氯甲烷(113ml)萃取1次，合并有机相食盐水(113ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩后加入石油醚打浆，过滤分离出固体，真空干燥得2-((2-氯-5-甲酰基嘧啶-4-基)(环戊氨基)-n,n-二甲基乙酰胺(27.66g,89％)。esim/z＝311.1(m+h)+，1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ9.65(s,1h),8.23(s,1h),4.60-4.40(m,1h),4.35-4.10(m,2h),3.21(s,3h),2.95(s,3h),2.25-1.95(m,2h),1.85-1.70(m,2h),1.70-1.45(m,4h)ppm。
实施例4：2-((2-氯-5-甲酰基嘧啶-4-基)(环戊氨基)乙酸乙酯
三口烧瓶中加入化合物2-氯-4-环戊氨基嘧啶-5-醛(22.57g,100mmol)，二氯甲烷(226ml)，搅拌溶解，加入三乙胺(20.24g,200mmol)，搅拌均匀后加入溴代乙酸乙酯(18.37g,110mmol)，加热至45～50℃反应4-6小时。反应结束加入水(226ml)，分液，水相再用二氯甲烷(113ml)萃取1次，合并有机相食盐水(113ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩后加入甲基叔丁醚和石油醚打浆，过滤分离出固体，真空干燥得乙基2-((2-氯-5-甲酰基嘧啶-4-基)(环戊氨基)乙酸酯(25.88g,83％)。esim/z＝312.2(m+h)+，1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ9.70(s,1h),8.26(s,1h),4.63-4.40(m,1h),4.35-4.00(m,4h),2.21-1.97(m,2h),1.85-1.70(m,2h),1.70-1.49(m,4h)1.31(t,j＝7.2hz,3h)ppm。
实施例5：2-氯-4-(环戊基(2-(二甲基氨基)-2-氧杂乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯
三口烧瓶中加入化合物2-氯-4-环戊氨基嘧啶-5-甲酸甲酯(25.57g,100mmol)，二氯甲烷(256ml)，搅拌溶解，加入三乙胺(20.24g,200mmol)，搅拌均匀后加入2-溴代-n,n-二甲基乙酰胺(18.26g,110mmol)，加热至45～50℃反应4-6小时。反应结束加入水(256ml)，分液，水相再用二氯甲烷(128ml)萃取1次，合并有机相食盐水(128ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩后加入异丙醚和石油醚打浆，过滤分离出固体，真空干燥得2-氯-4-(环戊基(2-(二甲基氨基)-2-氧杂乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(29.65g,87％)。esim/z＝341.1(m+h)+，1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ8.37(s,1h),4.40-4.18(m,3h),4.10(s,2h),3.87(s,3h),3.14(s,3h),2.97(s,3h),2.10-1.92(m,2h),1.81-1.71(m,2h),1.75-1.49(m,4h)ppm。
实施例6：2-氯-4-(环戊基(2-乙氧基-2-氧杂乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯
三口烧瓶中加入化合物2-氯-4-环戊氨基嘧啶-5-甲酸甲酯(25.57g,100mmol)，二氯甲烷(256ml)，搅拌溶解，加入三乙胺(20.24g,200mmol)，搅拌均匀后加入溴代乙酸乙酯(18.37g,110mmol)，加热至45～50℃反应4-6小时。反应结束加入水(256ml)，分液，水相再用二氯甲烷(123ml)萃取1次，合并有机相食盐水(123ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩后加入异丙醚和石油醚打浆，过滤分离出固体，真空干燥得2-氯-4-(环戊基(2-乙氧基-2-氧杂乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(30.76g,90％)。esim/z＝342.2(m+h)+，1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ8.43(s,1h),4.25-4.14(m,3h),4.10(s,2h),3.89(s,3h),2.10-1.95(m,2h),1.81-1.71(m,2h),1.70-1.49(m,4h)1.29(t,j＝7.2hz,3h)ppm。
实施例7：2-((2-氯-5-甲酰基嘧啶-4-基)(环戊氨基)-n,n-二甲基乙酰胺
三口烧瓶中加入2,4-二氯-5-嘧啶甲醛(17.70g,100mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(88ml)，搅拌溶解，加入碳酸钠(26.50g,250mmol)，搅拌均匀后加入2-环戊氨基-n,n-二甲基甲酰胺(17.03g,100mmol)，室温反应6-8小时。反应结束加入水(177ml)，乙酸乙酯(177ml)，分液，水相再用乙酸乙酯(88ml)萃取1次，合并有机相食盐水(88ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩后加入少量异丙醚和石油醚打浆，过滤分离出固体，真空干燥得2-((2-氯-5-甲酰基嘧啶-4-基)(环戊氨基)-n,n-二甲基乙酰胺(25.48g,82％)。
实施例8：2-((2-氯-5-甲酰基嘧啶-4-基)(环戊氨基)乙酸乙酯
三口烧瓶中加入2,4-二氯-5-嘧啶甲醛(17.70g,100mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(88ml)，搅拌溶解，加入碳酸钠(26.50g,250mmol)，搅拌均匀后加入2-环戊氨基-乙酸乙酯(17.12g,100mmol)，室温反应6-8小时。反应结束加入水(177ml)，分液，水相再用二氯甲烷(88ml)萃取1次，合并有机相食盐水(88ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩后加入石油醚打浆，过滤分离出固体，真空干燥得2-((2-氯-5-甲酰基嘧啶-4-基)(环戊氨基)乙酸乙酯(26.19g,84％)。
实施例9：2-氯-4-(环戊基(2-(二甲基氨基)-2-氧杂乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯
三口烧瓶中加入2,4,-二氯嘧啶-5-甲酸甲酯(20.70g,100mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(104ml)，搅拌溶解，加入碳酸钠(26.50g,250mmol)，搅拌均匀后加入2-环戊氨基-n,n-二甲基甲酰胺(17.03g,100mmol)，室温反应6-8小时。反应结束加入水(207ml)，乙酸乙酯(207ml)，分液，水相再用乙酸乙酯(104ml)萃取1次，合并有机相食盐水(110ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩后加入乙酸乙酯和石油醚混合溶剂打浆，过滤分离出固体，真空干燥得2-氯-4-(环戊基(2-(二甲基氨基)-2-氧杂乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(30.33g,89％)。
实施例10：2-氯-4-(环戊基(2-乙氧基-2-氧杂乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯
三口烧瓶中加入2,4,-二氯嘧啶-5-甲酸甲酯(20.70g,100mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(104ml)，搅拌溶解，加入碳酸钠(26.50g,250mmol)，搅拌均匀后加入2-环戊氨基乙酸乙酯(17.12g,100mmol)，室温反应6-8小时。反应结束加入水(207ml)，分液，水相再用二氯甲烷(104ml)萃取1次，合并有机相食盐水(104ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩后加入异丙醇和石油醚混合溶剂打浆，过滤分离出固体，真空干燥得2-氯-4-(环戊基(2-乙氧基-2-氧杂乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(30.76g,90％)。
实施例11：2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
三口烧瓶中加入2-((2-氯-5-甲酰基嘧啶-4-基)(环戊氨基)-n,n-二甲基乙酰胺(31.08g,100mmol)，和二甲基甲酰胺(155ml)，搅拌均匀后冷至0～5℃，加入叔丁醇钾(22.44g,200mmol)，加完后升温至25～30℃反应过夜。反应结束加饱和氯化铵(311ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(155ml)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(155ml)，硫酸钠干燥，浓缩后加入乙酸乙酯石油醚混合溶剂打浆，过滤分离出固体，真空干燥得2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(22.84g,78％)。esim/z＝293.1(m+h)+，1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ8.81(s,1h),6.55(s,1h),4.94-4.80(m,1h),3.18(s,3h),3.10(s,3h),2.46-2.32(m,2h),2.22-1.97(m,4h),1.76-1.60(m,2h)ppm。
实施例12：2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
三口烧瓶中加入2-((2-氯-5-甲酰基嘧啶-4-基)(环戊氨基)乙酸乙酯(31.18g,100mmol)，和二甲基甲酰胺(155ml)，搅拌均匀后冷至0～5℃，加入叔丁醇钾(22.44g,200mmol)，加完后升温至25～30℃反应过夜。反应结束加饱和氯化铵(311ml)淬灭反应，水相用二氯甲烷(155ml)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(155ml)，硫酸钠干燥，浓缩后加入二氯甲烷石油醚混合溶剂打浆，过滤分离出固体，真空干燥得2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(25.26g,86％)。esim/z＝294.2(m+h)+，1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ8.90(s,1h),5.84-5.74(m,1h),4.40(q,j＝7.2hz,2h),2.49-2.30(m,2h),2.22-2.00(m,4h),1.82-1.70(m,2h)1.43(t,j＝7.2hz,3h)ppm。
实施例13：2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
三口烧瓶中加入2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(29.37g,100mmol)、甲醇(147ml)、水(147ml)，搅拌均匀后冷至10～15℃，加入20％氢氧化钠溶液(40g)，加完后升温至40～45℃反应3～4小时。反应结束用甲基叔丁醚(147ml)萃取1次，收集水相，冷至0～10℃，滴入4mol/l盐酸(约75ml)调节ph至3～4，析出大量固体，过滤，水洗，收集固体真空干燥得2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(23.65g,89％)。esim/z＝266.3(m+h)+，1h-nmr(cd3od,400mhz)δ8.96(s,1h),7.41(s,1h),5.98-5.82(m,1h),2.52-2.39(m,2h),2.22-2.05(m,4h),1.77-1.60(m,2h)ppm。
实施例14：2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
三口烧瓶中加入2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(26.57g,100mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(133ml)，搅拌均匀后冷至0～5℃，加入edci(23.00g,120mmol)，加入二甲胺四氢呋喃溶液(2.0m,75ml,150mmol)，滴加三乙胺(20.24g,200mmol)，加完后20～25℃反应6～8小时。反应结束用乙酸乙酯(133ml)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(133ml)，浓缩后加入异丙醇和水打浆，过滤分离出固体，真空干燥得2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(26.93g,92％)。
实施例15：2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-5-氧杂-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
三口烧瓶中加入2-氯-4-(环戊基(2-(二甲基氨基)-2-氧杂乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(34.08g,100mmol)，和四氢呋喃(170ml)，搅拌均匀后冷至0～5℃，加入叔丁醇钾(22.44g,200mmol)，加完后升温至25～30℃反应3～4小时。反应结束加饱和氯化铵水溶液(340ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(170ml)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(170ml)，硫酸钠干燥，浓缩后加入乙酸乙酯和石油醚混合溶剂打浆，过滤分离出固体，真空干燥得2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-5-氧杂-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(26.55g,86％)。esim/z＝309.0(m+h)+，1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ9.22(br,1h),8.90(s,1h),5.61-5.47(m,1h),3.20(s,3h),3.09(s,3h),2.40-2.26(m,2h),2.15-1.90(m,4h),1.75-1.60(m,2h)ppm。
实施例16：2-氯-7-环戊基-5-氧杂-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
三口烧瓶中加入2-氯-4-(环戊基(2-乙氧基-2-氧杂乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(34.18g,100mmol)，和四氢呋喃(171ml)，搅拌均匀后冷至0～5℃，加入叔丁醇钾(22.44g,200mmol)，加完后升温至25～30℃反应3～4小时。反应结束加饱和氯化铵水溶液(342ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(171ml)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(171ml)，硫酸钠干燥，浓缩后加入乙酸乙酯石油醚混合溶剂打浆，过滤分离出固体，真空干燥得化合物2-氯-7-环戊基-5-氧杂-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(27.26g,88％)。esim/z＝310.2(m+h)+，1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ9.20(br,1h),8.93(s,1h),5.60-5.45(m,1h),4.52(q,j＝7.2hz,2h),2.39-2.25(m,2h),2.12-1.95(m,4h),1.77-1.60(m,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h)ppm。
实施例17：2-氯-7-环戊基-5-羟基-n,n-二甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
三口烧瓶中加入2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-5-氧杂-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(30.88g,100mmol)，和四氢呋喃(154ml)，搅拌溶解，室温加入硼氢化钠(5.67g,150mmol)，加完后缓慢升温至45～50℃反应2～3小时。反应结束加稀盐酸(0.5mol/l,309ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(154ml)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(154ml)，硫酸钠干燥，浓缩后加入甲醇和水打浆，过滤分离出固体，真空干燥得2-氯-7-环戊基-5-羟基-n,n-二甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(28.90g,93％)。esim/z＝311.0(m+h)+，1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ7.94(s,1h),5.67-5.48(m,1h),4.43-4.12(m,2h),3.21(s,3h),3.11(s,3h),2.05-1.85(m,2h),1.80-1.52(m,6h)ppm。
实施例18：2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
三口烧瓶中加入2-氯-7-环戊基-5-羟基-n,n-二甲基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(31.08g,100mmol)，和二氯甲烷(155ml)，冷却至0～5℃加入吡啶(15.82g,200mmol)，搅拌10～15分钟后滴入甲基磺酰氯(13.75g,120mmol)，加完后缓慢升温至25～30℃反应2～3小时。反应结束加饱和氯化铵水溶液(311ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(155ml)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(155ml)，硫酸钠干燥，浓缩后加入石油醚重结晶，过滤分离出固体，真空干燥得2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(24.30g,83％)。
实施例19：2-氯-7-环戊基-5-羟基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
三口烧瓶中加入2-氯-7-环戊基-5-氧杂-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(30.97g,100mmol)，和四氢呋喃(155ml)，搅拌溶解，室温加入硼氢化钠(5.67g,150mmol)，加完后缓慢升温至45～50℃反应2～3小时。反应结束加稀盐酸(0.5mol/l,310ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(155ml)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(155ml)，硫酸钠干燥，浓缩后加入石油醚打浆，过滤分离出固体，真空干燥得2-氯-7-环戊基-5-羟基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(26.19g,84％)。esim/z＝312.1(m+h)+，1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ7.90(s,1h),5.60-5.50(m,1h),4.53(d,j＝8.8hz,1h),4.26-4.12(m,3h),2.03-1.80(m,2h),1.77-1.50(m,6h),1.30(t,j＝7.2hz,3h)ppm。
实施例20：2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
三口烧瓶中加入2-氯-7-环戊基-5-羟基-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(31.18g,100mmol)，和二氯甲烷(156ml)，冷却至0～5℃加入吡啶(15.82g,200mmol)，搅拌10～15分钟后滴入甲基磺酰氯(13.75g,120mmol)，加完后缓慢升温至25～30℃反应2～3小时。反应结束加饱和氯化铵水溶液(312ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(156ml)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(156ml)，浓缩后加入乙醇和水重结晶，过滤分离出固体，真空干燥得2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(25.26g,86％)。
实施例21：2-((5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
三口烧瓶中加入4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30.62g,110mmol)、2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(29.37g,100mmol)，碳酸铯(48.73g,150mmol)和1,4-二氧六环(293ml)，搅拌均匀后冷却至0～5℃真空切换氮气保护，加入醋酸钯(449mg,2mmol)和binap(1.25g,2mmol)，加完后升温至105～110℃反应6～8小时。反应结束冷至室温加入饱和氯化铵水溶液(293ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(146ml)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(146ml)，硫酸钠干燥，硅藻土过滤，浓缩后加入石油醚打浆，过滤分离出固体，真空干燥得2-((5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(39.10g,73％)。
实施例22：2-((5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
三口烧瓶中加入2-((5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(53.56g,100mmol)、甲醇(536ml)和水(536ml)，搅拌均匀后冷至10～15℃，加入氢氧化锂一水化物(12.59g,300mmol)，加完后升温至40～45℃反应3～4小时。反应结束加入甲基叔丁醚(268ml)萃取1次，收集水相冷至0～10℃，滴入4mol/l盐酸调节ph至3～4，析出大量固体，过滤，水洗，收集固体真空干燥得2-((5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(45.18g,89％)。
实施例23：4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
三口烧瓶中加入2-((5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(50.76g,100mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(254ml)，搅拌均匀后冷至0～5℃，加入edci(23.00g,120mmol)，加入二甲胺四氢呋喃溶液(2.0m,75ml,150mmol)，滴加二异丙基乙胺(25.85g,200mmol)，加完后20～30℃反应6～8小时。反应结束加入水(508ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(254ml)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(254ml)，浓缩后加入乙醇和水打浆，过滤分离出固体，真空干燥得4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(47.05g,88％)。
实施例24：4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
三口烧瓶中加入4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30.62g,110mmol)、2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(29.28g,100mmol)，叔丁醇钠(14.42g,150mmol)和二甲基乙酰胺(293ml)，搅拌均匀后冷却至0～5℃真空切换氮气保护，加入brettphospdg3(418mg,0.5mmol)，加完后升温至105～110℃反应6～8小时。反应结束冷至室温加入饱和氯化铵水溶液(293ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(146ml)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(146ml)，硫酸钠干燥，硅藻土过滤，浓缩后加入乙醇和石油醚打浆，过滤分离出固体，真空干燥得化合物4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(41.17g,77％)。
实施例25：瑞博西尼
三口烧瓶中加入4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(53.47g,100mmol)和甲醇(267ml)，搅拌均匀后冷至10～15℃，加入稀盐酸(4mol/l,267ml)，加完后升温至20～25℃反应3～4小时。反应结束旋去部分甲醇，加入甲基叔丁醚(267ml)萃取1次，收集水相冷至0～10℃，加入二氯甲烷(267ml)，滴入20％氢氧化钠溶液调节ph至12～13，分液，水相再用二氯甲烷(133ml)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(267ml)，浓缩后加入异丙醇和水打浆，过滤分离出固体，真空干燥得产物瑞博西尼(39.11g,90％)。