本发明涉及艾曲波帕的制备方法技术领域。
背景技术：
2008年11月20日美国fda批准葛兰素史克公司的艾曲波帕片(promacta)上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(itp)患者的血小板减少。
艾曲波帕是首个获准治疗成人慢性itp患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂，临床前和临床研究显示刺激本品可升高血小板的骨髓巨核细胞的增生和分化。其批准治疗itp患者是一重要里程碑。
艾曲波帕二乙醇胺盐化学名为：3’-[(2z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4h-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1，1’-联苯基]-3-羧酸二-(单乙醇胺)，结构式如下。
艾曲波帕合成方法在专利us7160870里有所报道，合成路线如下所示：
3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸（eb-6）和化合物eb-7进行缩合，得到艾曲波帕，此路线的缺点是化合物eb-6，难于合成，价格较贵，并且eb-6稳定性差，所以不适合作为合成艾曲波帕的起始物料。
专利cn103819406报道的合成路线如下：
此路线也是以eb-6为起始物料，首先eb-6和乙酰乙酸乙酯缩合，得到中间体再和3，-4-二甲基苯肼盐酸盐反应得到艾曲波帕，两步收率分别为73%和81.4%，收率较低，不适合工业化。
专利wo2013/072921报道的合成路线如下：
此路线以2-甲氧基-3-溴苯胺为起始物料，经过四步反应合成艾曲波帕，每步的收率分别为97.1%，69%，72.7%，77.5%，总收率为37.7%。此合成路线总收率过低，成本高，不适合工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的就在于解决现有技术问题，提供一种新的艾曲波帕中间体，并使用该中间体制备艾曲波帕克服了现有技术的上述缺陷，非常适于工业大生产，且收率比现有的方法高。
本发明的另一目的是提供新的艾曲波帕中间体制备方法及应用。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
制备艾曲波帕的新中间体，即下式的新化合物(ⅱ)。
新化合物（ⅱ）的制备方法，该方法是：将3'-氨基-2'-苄氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸（式ⅲ化合物）先在酸性条件下重氮化得到重氮盐，重氮盐再在碱性条件下和3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(式ⅳ化合物)反应得到目标产物化合物（ⅱ）。
上述新化合物（ⅱ）的制备方法，化合物（ⅲ）酸性条件下进行重氮化反应，所用的酸可以为盐酸、硫酸、磷酸、冰乙酸等无机酸酸，优选盐酸。重氮盐和化合物（ⅳ）在碱性条件下进行缩合反应，所用的碱可以为氨水、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱，优选碳酸钠或氨水。
制备化合物（ⅱ）时所用的溶剂可以为水和甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、dmf或dmso的混合物，优选水和甲醇或乙醇的混合物。
制备化合物（ⅱ）时的反应温度可以为-10℃~35℃，优选0℃~15℃℃。
上述新化合物(ⅱ)用于制备艾曲波帕时，包括如下步骤：
将化合物（ⅱ）在溶剂和催化剂存在进行氢化反应，脱去苄基，得到艾曲波帕游漓碱（式ⅰ化合物）。
制备艾曲波帕（式ⅰ化合物）是在惰性溶剂中进行，使化合物（ⅱ）与还原剂发生作用，脱去苄基得到到艾曲波帕（式ⅰ化合物）。所用到的还原剂只要能脱去苄基，则对其没有特定限制，可以使用通常的接触还原法，优选将氢气和接触还原催化剂组合。
接触还原催化剂可以为钯碳、钯黑、雷尼镍、氧化铂、铂黑、钯硫酸钡，优选钯碳。
对于所用氢的压力没有特别限制，通常为1-20公斤，优选1-10公斤。
所用的惰性溶剂只要不阻碍反应并对原料有一定溶解度，则对其没有特别限制，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷之类的醚类；甲醇、乙醇、异丙醇等的醇类；n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺类的酰胺；dmso之类的亚砜或它们的混合溶剂，优选醚类、酰胺类或dmso,特别优选四氢呋喃、dmf或dmso。
反应温度随溶剂、催化剂、氢化压力的不同而不同，通常为0-100℃，优选10-60℃，反应时间随反应温度等的不同而不同，通常为10分钟-24小时。
可以用常规方法从反应混合物中分离上述化合物艾曲波帕。例如当艾曲波帕溶解于溶剂时，可以通过先过滤去除催化剂，然后浓缩干滤液得到目标物或向滤液中加入反溶剂逼出艾曲波帕，然后过滤得到艾曲波帕。当艾曲波帕从反应溶剂中析出后，需要先加入艾曲波帕的良性溶剂（如：四氢呋喃）使其溶解，然后再过滤去除催化剂，最后再浓缩掉溶剂得到艾曲波帕。
上述新化合物(ⅱ)的制备方法，所使用的原料也为新化合物，即新化合物（ⅲ）的结构如下。
新化合物（ⅲ）的制备方法，该方法是：将3'-硝基-2'-苄氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸（式ⅴ化合物）在还原剂的作用下，选择性还原硝基得到3'-氨基-2'-苄氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸（式ⅲ化合物）。
制备化合物（ⅲ）所用到的还原剂只要能还原硝基同时不脱去苄基，则对其没有特定限制，可以使用通常的金属还原体系、硫化物还原体系、水合肼还原体系等。
金属还原剂在供质子剂存在下的还原体系；常见金属还原剂如：铁、锌、锂、锡等；常见的供质子剂为，无机酸类，如盐酸、硫酸、冰乙酸、磷酸等；强酸弱碱盐类，如氯化铵、氯化铁、醋酸胺、硫酸胺等。
硫化物还原体系；如na2s、nahs、na2s2、保险粉等。
水合肼还原体系；用水合肼还原硝基时，常需要加入催化剂，常用催化剂为氯化镍、氯化铁、pd/c、raneyni等。
本发明的有益效果：本发明提供了一种新的制备艾曲波帕中间体，该中间体原料易得，制备方法简单，安全性高；利用新的中间体制备艾曲波帕的反应步骤短，收率高，大大节约了成本，适合工业上大规模生产应用。
具体实施方式
实施例13'-硝基-2'-苄氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸（式ⅴ化合物）的制备
化合物（ⅴ）按照文献方法进行制备；
文献：chinesejoumalofphamaceuticals2014，45(12)，1123-1124。
实施例23-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(式ⅳ化合物)的制备
化合物（ⅳ）按照文献方法进行制备；
文献：cn100423721c。
实施例33'-氨基-2'-苄氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸（式ⅲ化合物）的制备
将化合物（ⅴ）（50g，143.1mmol），10%pd/c（2g），活性碳（1.0g），无水乙醇（400ml），80%水合肼（50g），加于反应瓶中，于75℃~78℃反应20小时，监控反应，反应完后，过滤，母液浓缩至干，得油状物，向油状物中加入200ml水，加入300ml二氯甲烷，用盐酸调ph值至6~7，分层，水层用200ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层，有机层用100ml饱和氯化钠水洗一次，有机层用硫酸钠干燥，过滤，母液减压浓缩至干，得白色固体，干燥后重44.5g。收率97%，纯度99.21%，
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.12（s,1h),7.92(d,j=7.7hz,1h),7.74(d,j=7.6hz,1h),7.52(t,j=7.7hz,1h),7.24(d,j=3.5hz,3h),7.11(d,j=3.8hz,2h),6.95(t,j=7.7hz,1h),6.80(d,j=7.5hz,1h),6.58(d,j=7.4hz,1h),4.41（s,2h).
详细数据见：图1化合物（ⅲ）1hnmr图谱。
实施例4化合物（ⅱ）的制备
化合物（ⅲ）（9g，28.18mmol），甲醇100ml，浓盐酸6.2g，水10ml，加于反应瓶中，搅拌溶解，加入亚硝酸钠溶液（亚硝酸钠2.1g，水10ml）加完后于10~15℃反应3小时，用氨水调ph值至7~8，向反应瓶中加入化合物（ⅳ）（6.0g，29.7mmol），于10~15℃反应2小时，用盐酸将反应液ph值调制2，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得砖红色固体，干燥后重14.5g。收率：97%，纯度：98.83%，
1hnmr(400mhz,dmso)δ13.74(s,1h),13.07(s,1h),8.20(s,1h),8.04(d,j=8.0hz,1h),7.88(d,j=7.9hz,1h),7.74(m,2h),7.65(t,j=8.0hz,2h),7.39(t,j=8.0hz,1h),7.35–7.20(m,5h),7.15(d,j=7.7hz,2h),4.51(s,2h),3.31(s,2h),2.31(s,3h),2.29(s,3h),2.24(s,3h).
详细数据见：图2化合物（ⅱ）1hnmr图谱。
实施例5艾曲波帕的制备
将化合物（ⅱ）（50g），10%pd/c（2.0g），四氢呋喃400ml，加于氢化釜中，于25-35℃，5公斤氢气压力下反应3小时，中控反应，反应完后，过滤，母液浓缩至干，固体干燥后重，41.5g。收率100%，纯度：99.97%，
1hnmr(400mhz,dmso)δ13.75(s,1h),13.03(s,1h),9.66(s,1h),8.13(s,1h),7.96(d,j=7.9hz,1h),7.80(d,j=8.2hz,1h),7.72(dd,j=6.7,2.5hz,2h),7.65–7.59(m,2h),7.23–7.11(m,3h),2.33(s,3h),2.27(s,3h),2.23(s,3h).
详细数据见：图3艾曲波帕1hnmr图谱。
实施例6艾曲波帕的制备
将化合物（ⅱ）（50g），raneyni（2.0g），n,n-二甲基甲酰胺（dmf）400ml，加于氢化釜中，于45-55℃，5公斤氢气压力下反应3小时，中控反应，反应完后，过滤，母液加于2l水中，搅拌，过滤，固体干燥后重，38g。
实施例7艾曲波帕的制备
将化合物（ⅱ）（50g），pt/c（2.0g），二甲基亚砜（dmso）200ml，加于氢化釜中，于45-55℃，5公斤氢气压力下反应3小时，中控反应，反应完后，过滤，母液加于2l水中，搅拌，过滤，固体干燥后重，37g。
实施例8艾曲波帕的制备
将化合物（ⅱ）（50g），rh/c（2.0g），甲醇2000ml，加于氢化釜中，于55-65℃，5公斤氢气压力下反应3小时，中控反应，反应完后，向反应液中加入400ml四氢呋喃，过滤，母液减压浓缩至干，固体干燥后重，41g。
实施例9：艾曲波帕的合成
将化合物（ⅴ）（50g，143.1mmol），10%pd/c（2g），活性碳（1.0g），四氢呋喃（400ml），80%水合肼（40g），加于反应瓶中，于60℃~70℃反应20小时，监控反应，反应完后。向反应中加入盐酸57.2g，加入亚硝酸钠溶液（亚硝酸钠10.5g，水50ml）于10~15℃反应3小时，用氨水调ph值至7~8，向反应瓶中加入化合物（ⅳ）（30g，148.5mmol），于10~15℃反应3小时。将反应液，加于氢化釜中，于45-50℃，5公斤氢气压力下反应4小时，中控反应，反应完后，过滤，母液加入500ml水，于室温搅拌析晶2小时，过滤，滤饼干燥重60g。收率：95%，纯度：95.7%。
以上实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让本领域的技术人员理解本发明，并且实施本发明。并不能以此限制本发明的保护范围，凡事根据本发明做出的等效变换，都应包含在本发明的保护范围内。