本发明属于医药化工领域，具体涉及一种替西罗莫司的纯化方法。
背景技术
肾细胞癌(rcc)是肾癌中最常见的一种类型，其发病率在泌尿系肿瘤中仅次于膀胱癌而占第二位，占成人肾恶性肿瘤的80～85％。所有癌症患者中大约有2～3％的为rcc患者，所有癌症相关死亡中有2％由rcc引发。国际癌症协会报道，rcc发病率呈上升趋势，每10年发病率上升2％。
替西罗莫司(temsirolimus)化学名称为雷帕霉素42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]，分子式为c56h87o16，结构式如式1所示。由惠氏医药(现已并入辉瑞医药)开发用于治疗进展性肾癌的靶向性抗肿瘤药物，也是第一个治疗肾癌的靶向治疗药物，而且是唯一上市的特异性抑制mtor激酶的药物。替西罗莫司最早于2007年5月在美国上市，商品名为
替西罗莫司是手型化合物，在制备替西罗莫司的技术中，分离纯化伴随反应生成的对映异构体和非对映异构体等杂质，得到纯度较高的替西罗莫司是实现产业化应用的关键。cn104086564a公开了一种纯化替西罗莫司的方法，通过高效液相色谱技术去除粗品中的杂质，这种方法虽然纯度能达到质量要求，但是要用到高效液相系统成本较高，不适合工业化生产，不能满足产业化要求。因此很有必要提供一种工艺简单，适合工业化生产的替西罗莫司的纯化方法。
技术实现要素：
为了弥补现有技术的不足，本发明提供的技术方案公开了一种替西罗莫司的纯化方法。
本发明的具体技术方案如下：一种替西罗莫司的纯化方法，包括如下步骤：
(1)将替西罗莫司粗品进行硅胶柱初步纯化；
(2)将步骤(1)所得替西罗莫司溶解于溶剂a中，加入活性炭脱色，过滤；
(3)向步骤(2)所得滤液中滴加溶剂b，滴加完毕后，缓慢降温，搅拌析晶；
(4)过滤、洗涤、真空干燥，即得替西罗莫司成品。
所述的步骤(1)具体为：将替西罗莫司粗品溶解于二氯甲烷或乙酸乙酯中湿法上样，优选将替西罗莫司粗品溶解于二氯甲烷中湿法上样；洗脱过程分别用体积比v/v为1:1、1:2、2:5的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱杂质，然后再用乙酸乙酯洗脱并收集含有替西罗莫司的溶液；将所得溶液在20～25℃下，真空度不低于-0.09mpa下减压浓缩，收集所得淡黄色泡状固体。
所述的步骤(2)中，溶剂a为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或几种；优选乙酸乙酯、丙酮和乙醇中的一种；更优选丙酮。将步骤(1)所得替西罗莫司溶解于溶剂a中，溶解温度为20～35℃；优选25～30℃；步骤(1)所得替西罗莫司与溶剂a的质量体积比w/v为1:6～10，优选1:8；其中质量以g计，体积以ml计。
所述的步骤(3)中，溶剂b为石油醚、正己烷、环己烷和庚烷中的一种或几种，优选正己烷；步骤(1)所得替西罗莫司与溶剂b的质量体积比w/v为1:10～15，优选1:12，其中质量以g计，体积以ml计。搅拌析晶温度为-20～15℃，优选-10～-5℃。
本发明的特点在于，本工艺采用硅胶柱初步纯化，洗脱过程分步洗脱，先分别用体积比v/v为1:1、1:2、2:5的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，主要为除去极性较小的杂质，再用乙酸乙酯洗脱并收集含有替西罗莫司的溶液；然后通过重结晶技术除去或减少对映异构体、非对映异构体、极性较大的杂质。通过本发明的方法得到替西罗莫司产品纯度高、单杂小，收率高。
本发明的技术优势在于：
1、本发明所述方法制得的产品收率大于65％，纯度大于98.5％，最大单杂小于0.2％。
2、本发明所述方法工艺简单，条件温和，不需要特殊设备，易于放大，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式的实施例对本发明的特点和优点作进一步详细说明。应该理解的是，下述实施例中的方法用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
以下作为例证的实施例中起始物替西罗莫司粗品来源于wo0123395。但经验证本发明所述方法同样适用于其他方法所得的替西罗莫司，包括us5362718，us2005033046，cn95193325，cn10366499，cn103421023等其他可以合成替西罗莫司的方法，收率都达到了65％以上，纯度98.5％以上，单杂小于0.2％。
实施例1
称取200g200～300目的硅胶，用石油醚浸泡后装入层析柱待用；称取30g替西罗莫司粗品(纯度85.4％，最大单杂6.2％)用120ml乙酸乙酯溶解，上样，上样结束后分别用1800ml体积比为1:1、1:2、2:5的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱杂质，再用乙酸乙酯洗脱并收集含有替西罗莫司的溶液；保持20～25℃，真空度不低于-0.09mpa条件下减压浓缩上述收集液，得24.6g淡黄色泡状固体。在500ml三口烧瓶中，加入上述所得24.6g淡黄色固体及148ml乙酸乙酯，升温至30℃，搅拌溶解，加入2.5g活性炭，继续搅拌30min过滤；将滤液转入1000ml三口烧瓶中，搅拌缓慢滴加248ml石油醚，缓慢降温至-10～-5℃，搅拌析晶，待有较多固体析出后继续搅拌析晶2h，抽滤；所得固体用适量石油醚洗涤，控制温度20～25℃，真空度不低于-0.09mpa减压干燥12h，得到白色替西罗莫司成品(hplc纯度为99.3％，最大单杂0.13％)，收率为65.3％。
实施例2
称取200g200～300目的硅胶，用石油醚浸泡后装入层析柱待用；称取30g替西罗莫司粗品(纯度85.4％，最大单杂6.2％)用120ml二氯甲烷溶解，上样，上样结束后分别用1800ml体积比为1:1、1:2、2:5的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱杂质，再用乙酸乙酯洗脱并收集含有替西罗莫司的溶液；保持20～25℃，真空度不低于-0.09mpa条件下减压浓缩上述收集液，得25.4g淡黄色泡状固体。在500ml三口烧瓶中，加入上述所得25.4g淡黄色固体及203ml丙酮，升温至25℃，搅拌溶解，加入2.6g活性炭，继续搅拌30min过滤；将滤液转入1000ml三口烧瓶中，搅拌缓慢滴加305ml正己烷，缓慢降温至-10～-5℃，搅拌析晶，待有较多固体析出后继续搅拌析晶2h，抽滤；所得固体用适量正己烷洗涤，控制温度20～25℃，真空度不低于-0.09mpa减压干燥12h，得到白色替西罗莫司成品(hplc纯度为99.5％，最大单杂0.10％)，收率为72.1％。
实施例3
称取200g200～300目的硅胶，用石油醚浸泡后装入层析柱待用；称取30g替西罗莫司粗品(纯度85.4％，最大单杂6.2％)用120ml二氯甲烷溶解，上样，上样结束后分别用1800ml体积比为1:1、1:2、2:5的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱杂质，再用乙酸乙酯洗脱并收集含有替西罗莫司的溶液；保持20～25℃，真空度不低于-0.09mpa条件下减压浓缩上述收集液，得25.1g淡黄色泡状固体。在500ml三口烧瓶中，加入上述所得25.1g淡黄色固体及151ml乙醇，升温至30℃，搅拌溶解，加入2.5g活性炭，继续搅拌30min过滤；将滤液转入1000ml三口烧瓶中，搅拌缓慢滴加376ml庚烷，缓慢降温至-10～-5℃，搅拌析晶，待有较多固体析出后继续搅拌析晶2h，抽滤；所得固体用适量庚烷洗涤，控制温度20～25℃，真空度不低于-0.09mpa减压干燥12h，得到白色替西罗莫司成品(hplc纯度为99.1％，最大单杂0.15％)，收率为68.5％。
实施例4
称取200g200～300目的硅胶，用石油醚浸泡后装入层析柱待用；称取30g替西罗莫司粗品(纯度85.4％，最大单杂6.2％)用120ml乙酸乙酯溶解，上样，上样结束后分别用1800ml体积比为1:1、1:2、2:5的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱杂质，再用乙酸乙酯洗脱并收集含有替西罗莫司的溶液；保持20～25℃，真空度不低于-0.09mpa条件下减压浓缩上述收集液，得24.3淡黄色泡状固体。在500ml三口烧瓶中，加入上述所得24.3g淡黄色固体及243ml乙酸乙酯，升温至25℃，搅拌溶解，加入2.5g活性炭，继续搅拌30min过滤；将滤液转入1000ml三口烧瓶中，搅拌缓慢滴加292ml正己烷，缓慢降温至-10～-5℃，搅拌析晶，待有较多固体析出后继续搅拌析晶2h，抽滤；所得固体用适量正己烷洗涤，控制温度20～25℃，真空度不低于-0.09mpa减压干燥12h，得到白色替西罗莫司成品(hplc纯度为99.3％，最大单杂0.13％)，收率为69.6％。
对比实施例1
称取200g200～300目的硅胶，用石油醚浸泡后装入层析柱待用；称取30g替西罗莫司粗品(纯度85.4％，最大单杂6.2％)用120ml乙酸乙酯溶解，上样，上样结束后用(40-60-80-100％)乙酸乙酯-正己烷梯度洗脱并收集含有替西罗莫司的溶液；保持20～25℃，真空度不低于-0.09mpa条件下减压浓缩上述收集液，得25.8g淡黄色泡状固体。在500ml三口烧瓶中，加入上述所得25.8g淡黄色固体及206ml丙酮，升温至25℃，搅拌溶解，加入2.6g活性炭，继续搅拌30min过滤；将滤液转入1000ml三口烧瓶中，搅拌缓慢滴加310ml正己烷，缓慢降温至-10～-5℃，搅拌析晶，待有较多固体析出后继续搅拌析晶2h，抽滤；所得固体用适量正己烷洗涤，控制温度20～25℃，真空度不低于-0.09mpa减压干燥12h，得到白色替西罗莫司成品(hplc纯度为92.6％，最大单杂0.57％)，收率为58％。
对比实施例2
称取200g200～300目的硅胶，用石油醚浸泡后装入层析柱待用；称取30g替西罗莫司粗品(纯度85.4％，最大单杂6.2％)用120ml二氯甲烷溶解，上样，上样结束后分别用1800ml体积比为1:1、1:2、2:5的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱杂质，再用乙酸乙酯洗脱并收集含有替西罗莫司的溶液；保持20～25℃，真空度不低于-0.09mpa条件下减压浓缩上述收集液，得24.6g淡黄色泡状固体。在500ml三口烧瓶中，加入上述所得24.6g淡黄色固体及200ml丙酮，升温至30℃，搅拌溶解，加入2.5g活性炭，继续搅拌30min过滤；将滤液转入1000ml三口烧瓶中，搅拌缓慢滴加365ml乙醚，缓慢降温至-10～-5℃，搅拌析晶，待有较多固体析出后继续搅拌析晶2h，抽滤；所得固体用适量乙醚和庚烷洗涤，控制温度20～25℃，真空度不低于-0.09mpa减压干燥12h，得到白色替西罗莫司成品(hplc纯度为94.2％，最大单杂0.31％)，收率为54％。