二氟二羟基萘二酮类化合物、制备方法和应用与流程

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类2,2-二氟-3,3-二羟基-2,3-二氢化萘-1,4-二酮类化合物、其制备方法和应用。

背景技术

含氟化合物在制药及材料等领域具有重要的应用。相比于非氟代化合物，由于氟原子独特的理化性质，该类化合物显示出优异的亲脂性、生物利用度及代谢稳定性。在众多氟代结构片段中，α,α-二氟羰基代表了一类具有重要药用价值的结构片段，其两个氟原子在水存在条件下，能够使临近的羰基形成更加稳定的偕二醇，所形成的邻二氟二羟基结构片段不光能够增加化合物的水溶性，而且还能模拟多肽水解过程中的四面体过渡态，进而抑制蛋白水解酶的活性，如hiv-1蛋白酶、基质金属蛋白酶、酯酶和疟疾天冬氨酸蛋白酶等。因此，对药物先导化合物进行α,α-二氟羰基化成为一种颇具前景的药物设计与结构优化策略。

技术实现要素：

在此背景下，本发明公开了一类新型的二氟二羟基-1,4-二酮类双环或三环类衍生物及其合成方法。关键步骤包括以天然产物丹参酮及其衍生物为原料，通过与优选的氟试剂在氧气存在下以乙腈和水为混合溶剂反应12小时，经一锅多步反应得到目标产物。该方法条件温和、简便易操作，适用于大量合成。

本发明的目的之一是提供一类通式i代表的2,2-二氟-3,3-二羟基-2,3-二氢化萘-1,4-二酮类化合物：

其中，

r1，r2为h，r3不存在；

或r1，r2形成未取代或被c1～c6烷基取代并非必须地具有氧代基团的六元脂肪环、未取代或被c1～c6烷基取代并非必须地具有氧代基团的六元芳香环；r3为h，被卤素、硝基、卤素取代的c1～c3烷基、c1～c6烷基中的一种或多种取代或非取代的c6-c20芳氧基，被卤素、硝基、卤素取代的c1～c3烷基、c1～c6烷基中的一种或多种取代或非取代的芳基酰氧基，或被c3～c6环烷基、萘基、苯基、c1～c3烷基取代的苯基、苯基取代的c2～c4烯基中的一种取代或非取代的c0-c8烷基酰氧基。

优选地，所述化合物由以下通式ii表示：

其中，

r1，r2为h，r3，r4，r5不存在；

或r1，r2形成非必须地具有氧代基团的六元脂肪环、非必须地具有氧代基团的六元芳香环；r3为h，被卤素、硝基、卤素取代的c1～c3烷基、c1～c6烷基中的一种或多种取代或非取代的c5-c11芳氧基，被卤素、硝基、卤素取代的c1～c3烷基、c1～c6烷基中的一种或多种取代或非取代的c6-c10芳基酰氧基，或被c3～c6环烷基、萘基、苯基、c1～c3烷基取代的苯基、苯基取代的c2～c4烯基中的一种取代或非取代的c0-c6烷基酰氧基；r4和r5各自独立地为h或c1～c3烷基。

更优选地，

r1，r2为h，r3，r4，r5不存在；

或r1，r2形成非必须地具有氧代基团的六元脂肪环、非必须地具有氧代基团的六元芳香环；r3为h，被卤素、三氟甲基、硝基中的一种或多种取代或非取代的c5-c11芳氧基，或被环丙基、萘基、苯基、甲苯基、苯基取代的乙烯基中的一种取代或非取代的c0-c3烷基酰氧基；r4和r5各自独立地为h或甲基。

具体的，本发明所述2,2-二氟-3,3-二羟基-2,3-二氢化萘-1,4-二酮类化合物选自如下的化合物：

本发明的目的之二是提供通式i代表的2,2-二氟-3,3-二羟基-2,3-二氢化萘-1,4-二酮类化合物的制备方法:

化合物a1与氟试剂，在反应溶剂中，发生二羟基二氟化反应，得到通式i类化合物；其中，r1、r2、r3的定义如前所述。

所述氟试剂优选为可以但不局限于是氟试剂selectfluor。

所述反应溶剂可以但不局限于是乙腈和水的混合溶剂。

二羟基二氟化反应的反应温度优选为80℃，反应时间优选为12h。

通式化合物a1的制备参考文献方法(jouanalofnaturalproduct.2016,79(10),2514-2520)合成。

本发明的目的之三还提供一种药物组合物，包含通式(i)的化合物及其药学上可接受的盐中的一种或多种，以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本发明的目的之四还是提供通式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物、特别是抗肿瘤药物中的用途。所述肿瘤非限制性地包括白血病，多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌、黑色素瘤、前列腺癌、骨肉瘤、神经胶质瘤等。

本文所使用的术语中，

“烷基酰氧基”是指含有指定碳原子的直链或者支链烷基酰氧基，包括但不限于甲基酰氧基、乙基酰氧基、环丙基酰氧基、异丙基酰氧基、正丁基酰氧基等。其中，c0烷基酰氧基表示甲酰基氧基，即除了酰基上的碳以外不存在碳原子。

“芳基酰氧基”是指含有或不含杂原子的芳香环酰氧基。芳基可以是具有5-7个碳原子的单环芳基，或者具有7-11个环原子的双环芳基，所述双环芳基中只要有一个环是芳香环即可，另一个可以是芳香或非芳香的，含杂原子的或不含杂原子的。芳基的例子包括不限于苯基、萘基等。

“芳氧基”是指含有或不含杂原子的芳基氧基。芳基是具有5-7个碳原子的单环芳基。

“六元脂肪环”是指含有6个碳原子的饱和或非饱和的多元脂肪环。脂肪环的例子包括但不限于环己烷、α,β不饱和环己酮等。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限于不发明的范围和实质。

在以下实施例中，原料化合物的制备方法可参考在文献(jouanalofnaturalproduct.2016,79(10),2514-2520)中记载的方法合成，氟试剂selectfluor购自美国aldrich试剂公司。

实施例1、化合物s1的合成

化合物1(0.1mmol,29.4mg)，加入selectfluor(0.3mmol,106mg)，mecn0.5ml，h2o0.5ml，80℃，12h，二氯甲烷5ml萃取三次，合并有机相。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得白色固体23.87mg，收率77％。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.11(d,j＝8.2hz,1h),7.87(d,j＝8.3hz,1h),4.55(s,2h),3.19(t,j＝6.3hz,2h),1.89–1.79(m,2h),1.75–1.67(m,2h),1.35(s,6h)；¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ190.01,183.44(t,j＝24.6hz),156.29,141.99,134.10,131.89,129.36,126.01,110.61(t,j＝259.2hz),92.47(t,j＝24.4hz),37.50,35.29,31.69(2c),29.65,18.94；¹⁹fnmr(471mhz,cdcl3)δ-124.76；hresimsm/z(309.0938)[m-h]^—(calcdforc16h15f204309.0944).

实施例2、化合物s2的合成

化合物2(0.1mmol,29.2mg)，加入selectfluor(0.3mmol,106mg)，mecn0.5ml，h2o0.5ml，80℃，12h，二氯甲烷5ml萃取三次，合并有机相。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得白色固体6.8mg，收率22％。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.09(d,j＝8.1hz,1h),7.73(d,j＝8.1hz,1h),7.57(d,j＝10.1hz,1h),6.35–6.27(m,1h),4.41(s,2h),2.28(d,j＝4.4hz,2h),1.29(s,6h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ190.53,183.37(t,j＝24.9hz),154.25,135.70,134.31,131.73,130.99,127.89,125.55,123.71,110.68(t,j＝259.2hz),92.66(t,j＝24.3hz),37.33,34.78,28.11(2c)；hresimsm/z307.0792[m-h]^-(calcdforc16h13f2o4307.0787).

实施例3、化合物s3的合成

化合物3(0.1mmol,27.6mg)，加入selectfluor(0.3mmol,106mg)，mecn0.5ml，h2o0.5ml，80℃，12h，二氯甲烷5ml萃取三次，合并有机相。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得黄色固体13.7mg，收率47％。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.13(d,j＝8.2hz,1h),8.53(d,j＝8.8hz,1h),8.31(d,j＝9.0hz,1h),7.75–7.67(m,1h),7.61(d,j＝6.7hz,1h),4.61(s,2h),2.79(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ190.54,183.96(t,j＝25.0hz),136.25,135.52,133.26,133.02,130.99,130.65,130.57,128.85,125.59,122.33,110.81(t,j＝259.4hz),93.10(t,j＝24.3hz),19.85；hresimsm/z293.0618[m+h]⁺(calcdforc15h11f2o4293.062).

实施例4、化合物s4的合成

化合物4(0.1mmol,19.8mg)，加入selectfluor(0.3mmol,106mg)，mecn0.5ml，h2o0.5ml，80℃，12h，二氯甲烷5ml萃取三次，合并有机相。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得白色固体14.4mg，收率61％。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.29–8.23(m,2h),7.95–7.89(m,2h),4.33(s,2h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ188.85,183.26,183.05,182.85,136.10,135.67,133.01,131.40,128.61,128.48,113.14,111.07,109.00,92.40,92.21,92.01；hresimsm/z229.0301[m+h]⁺(calcdforc10h7f2o4229.0307).

实施例5、化合物s5的合成

化合物5(0.2mmol,61mg)，加入selectfluor(0.6mmol,212mg)，mecn1.0ml，h2o1.0ml，80℃，12h，二氯甲烷5ml萃取三次，合并有机相。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得白色固体57mg，收率88％。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.66(d,j＝10.4hz,1h),8.29(d,j＝8.3hz,1h),7.90(d,j＝8.3hz,1h),6.40(d,j＝10.5hz,1h),4.54(s,2h),1.49(s,6h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ201.24,190.56,156.84,138.12,132.79,132.55,130.63,129.44,128.78,128.59,110.58,93.20,93.03,92.86,48.58,27.43；hresimsm/s323.0725[m+h]⁺(calcdforc16h13f2o5323.0726.).

实施例6、化合物s6的合成

化合物6(0.04mmol,18.6mg)，加入selectfluor(0.117mmol,41.5mg)，mecn0.5ml，h2o0.5ml，80℃，12h，二氯甲烷5ml萃取三次，合并有机相。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得白色固体16mg，收率83％。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.31(d,j＝8.4hz,1h),7.99(d,j＝8.6hz,1h),6.66(s,1h),4.64(s,1h),4.00(s,1h),2.33–2.09(m,3h),1.66–1.60(m,1h),1.51(s,3h),1.33(s,3h)；¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ190.62,182.83(t,j＝25.2hz),157.06,142.47–142.18,140.83–140.58,138.97–138.74,137.36–137.04,134.97,134.83,132.10,131.39,130.58,129.14,110.44(t,j＝255.6hz),110.41,93.06–92.66(t,j＝23.1hz),73.12,35.53,31.39,31.21,30.97,24.57；hresimsm/z491.0730[m-h]^-(calcdforc22h14f7o5491.0735).

实施例7、化合物s7的合成

化合物7(0.396mmol,180mg)，加入selectfluor(1.188mmol,450mg)，mecn2.0ml，h2o2.0ml，80℃，12h，二氯甲烷5ml萃取三次，合并有机相。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得白色固体110mg，收率62％。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.29(d,j＝8.4hz,1h),7.96(d,j＝8.4hz,1h),7.45(t,j＝7.8hz,1h),7.29–7.24(m,2h),7.20(m,1h),6.40(t,j＝3.3hz,1h),4.63(s,1h),4.07(s,1h),2.19–2.01(m,3h),1.62(m,1h),1.48(s,3h),1.35(s,3h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ190.20,183.03(t,j＝25.1hz),157.58,156.70,136.36,134.34,132.49–131.64(2c),131.04,130.19,128.52,123.96(q,j＝272.4hz),119.07,118.01(dd,j＝7.2,3.5hz),112.85(dd,j＝7.4,3.6hz),110.53(dd,j＝264.0,255.0hz),92.92(dd,j＝25.8,22.9hz),68.70,35.44,31.81,31.02,30.99,22.87；hresimsm/z493.1052[m+na]⁺(calcdforc23h19f5o5na493.1045).

实施例8、化合物s8的合成

化合物8(0.25mmol,113mg)，加入selectfluor(0.75mmol,267.5mg)，mecn2.0ml，h2o2.0ml，80℃，12h，二氯甲烷5ml萃取三次，合并有机相。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得白色固体70mg，收率60％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(d,j＝8.4hz,1h),8.14(t,j＝9.1hz,1h),8.00(d,j＝8.4hz,1h),6.85(dq,j＝7.7,2.5hz,2h),6.39(t,j＝3.3hz,1h),4.53(s,1h),4.26(s,1h),2.13(m,3h),1.67–1.62(m,1h),1.49(s,3h),1.36(s,3h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ190.26,182.88(t,j＝25.1hz),163.47(d,j＝10.9hz),157.32(2c),135.02,134.68,132.68,130.88(d,j＝6.7hz),130.67,128.98,128.11,112.75–108.33(2c),104.60(d,j＝24.2hz),92.79(t,j＝24.4hz),69.88,35.41,31.63,31.05,30.89,23.12；hresimsm/z488.0923[m+na]⁺(calcdforc22h18f3no7na488.0928)

实施例9、化合物s9的合成

化合物9(0.15mmol,70mg)，加入selectfluor(0.45mmol,159mg)，mecn2.0ml，h2o2.0ml，80℃，12h，二氯甲烷5ml萃取三次，合并有机相。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得白色固体20mg，收率30％。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.27(d,j＝8.4hz,1h),7.94(d,j＝8.4hz,1h),7.43(d,j＝7.9hz,2h),6.92(d,j＝8.0hz,2h),6.31(s,1h),2.20–1.92(m,3h),1.62–1.55(m,1h),1.47(s,3h),1.34(s,3h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ190.28,183.04(t,j＝25.0hz),156.65,156.56,136.60,134.22,132.51(2c),132.29,131.20,128.41,117.73(2c),113.55,110.55(dd,j＝264.7,254.3hz),92.98(dd,j＝26.2,22.6hz),68.71,35.43,31.86,31.00(2c),22.84；hresimsm/z479.0305[m-h]^-(calcdforc22h18brf2o5479.0311).

实施例10、化合物s10的合成

化合物10(0.2mmol,93mg)，加入selectfluor(0.6mmol,212mg)，mecn2.0ml，h2o2.0ml，80℃，12h，二氯甲烷5ml萃取三次，合并有机相。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得白色固体45mg，收率47％。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.48(s,1h),8.28(d,j＝8.3hz,1h),7.98–7.80(m,5h),7.55(m,2h),6.80(s,1h),4.85(s,1h),4.75(s,1h),2.36–2.17(m,3h),1.83–1.73(m,1h),1.53(s,3h),1.37(s,3h)；¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ191.23,183.24(t,j＝25.3hz),166.81,157.18,135.69,135.07,134.05,132.51,132.40,131.53,131.44,129.37,128.65,128.57,128.31,127.79,126.83,126.79,125.05,112.57–108.94(t,j＝254.8hz),93.68–93.30(t,j＝25.5hz),67.85,35.54,32.52,31.59,31.39,24.94；hresimsm/z479.1317[m-h]^-(calcdforc27h21f2o6479.1312).

实施例11、化合物s11的合成

化合物11(0.2mmol,88mg)，加入selectfluor(0.6mmol,212mg)，mecn2.0ml，h2o2.0ml，80℃，12h，二氯甲烷5ml萃取三次，合并有机相。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得白色固体70mg，收率76％。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.27(d,j＝8.4hz,1h),7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.64(d,j＝16.0hz,1h),7.46(m,2h),7.35(m,3h),6.57(s,1h),6.35(d,j＝16.0hz,1h),5.24(s,1h),5.18(s,1h),2.25–2.05(m,3h),1.73–1.64(m,1h),1.49(s,3h),1.32(s,3h)；¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ191.23,183.31(t,j＝25.5hz),167.22,157.12,146.18,134.99,134.07,134.03(2c),132.40,131.53,130.65(2c),128.94,128.61,128.25,117.33,112.59–109.00(t,j＝259.7hz),93.55(t,j＝24.3hz),67.26,35.47,32.17,31.54,31.30,24.81；hresimsm/z455.1303[m-h]^-(calcdforc25h21f2o6455.1312).

实施例12、化合物s12的合成

化合物12(0.14mmol,49mg)，加入selectfluor(0.42mmol,148mg)，mecn1.0ml，h2o1.0ml，80℃，12h，二氯甲烷5ml萃取三次，合并有机相。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得白色固体30mg，收率59％。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝8.4hz,1h),7.85(d,j＝8.2hz,1h),6.36(s,1h),4.79(m,2h),2.09–1.93(m,6h),1.63–1.51(m,1h),1.40(s,3h),1.25(s,3h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ190.93,171.11,157.04,135.07,134.03,132.17,131.56,128.52,93.38,67.11,35.41,32.10,31.50,31.21,24.70,21.16；hresimsm/z367.0998[m-h]^-(calcdforc18h17f2o6367.0999).

实施例13、化合物s13的合成

化合物13(0.15mmol,55mg)，加入selectfluor(0.45mmol,160mg)，mecn1.0ml，h2o1.0ml，80℃，12h，二氯甲烷5ml萃取三次，合并有机相。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得白色固体27mg，收率55％。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.25(d,j＝8.4hz,1h),7.91(d,j＝8.4hz,1h),6.45(s,1h),4.98(s,2h),2.29(q,j＝7.6hz,2h),2.20–2.02(m,3h),1.69–1.64(m,1h),1.46(s,3h),1.31(s,3h),1.10(t,j＝7.5hz,3h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ191.11,183.17(t,j＝25.3hz),174.72,157.02,135.03,134.01,132.21,131.51,128.52,113.06–108.31(t,j＝259.6hz),93.44(t,j＝24.3hz),66.90,35.41,32.06,31.49,31.26,27.77,24.73,9.05；hresimsm/z381.1154[m-h]^-(calcdforc19h19f2o6381.1155).

实施例14、化合物s14的合成

化合物14(0.12mmol,45mg)，加入selectfluor(0.36mmol,126mg)，mecn1.0ml，h2o1.0ml，80℃，12h，二氯甲烷5ml萃取三次，合并有机相。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得白色固体25mg，收率53％。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.17(d,j＝8.4hz,1h),7.83(d,j＝8.4hz,1h),6.41(s,1h),4.84(s,1h),4.81(s,1h),2.14–1.99(m,3h),1.66–1.59(m,1h),1.53(s,3h),1.42(s,3h),1.25(s,3h),0.93–0.86(m,2h),0.83–0.76(m,2h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ191.31,183.15(t,j＝25.3hz),175.29,157.01,134.68,133.75,132.82,131.06,128.47,112.91–108.60(t,j＝254.2hz),93.79–93.33(t,j＝22.6hz),66.91,35.41,32.15,31.69,31.25,24.76,13.15,8.90,8.84；hresimsm/z393.1147[m-h]^-(calcdforc20h19f2o6393.1155).

实施例15、化合物s15的合成

化合物15(0.24mmol,100mg)，加入selectfluor(0.72mmol,257mg)，mecn2.0ml，h2o2.0ml，80℃，12h，二氯甲烷5ml萃取三次，合并有机相。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得白色固体65.5mg，收率63％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.26(d,j＝8.4hz,1h),7.93(d,j＝8.2hz,3h),7.55(t,j＝7.2hz,1h),7.40(t,j＝7.5hz,2h),6.76(s,1h),4.82(s,1h),4.79(s,1h),2.32–2.16(m,3h),1.75(m,1h),1.50(s,3h),1.35(s,3h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ191.18,183.37–182.91(t,j＝25.3hz),166.56,157.12,134.86,133.95(2c),133.43(2c),132.56,131.38,129.69(2c),128.60,128.49,93.70–93.22(t,j＝26.2hz),67.55,35.49,32.44,31.61,31.37,24.89；hresimsm/z429.1174[m-h]^-(calcdforc23h19f2o6429.1155).

实施例16、化合物s16的合成

化合物16(0.16mmol,70mg)，加入selectfluor(0.48mmol,174mg)，mecn2.0ml，h2o2.0ml，80℃，12h，二氯甲烷5ml萃取三次，合并有机相。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得白色固体46mg，收率64％。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.26(d,j＝8.4hz,1h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.80(d,j＝8.2hz,2h),7.18(d,j＝8.0hz,2h),6.71(s,1h),5.02(s,1h),4.92(s,1h),2.37(s,3h),2.30–2.13(m,3h),1.73(m,1h),1.50(s,3h),1.35(s,3h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ191.33,183.22(t,j＝25.4hz),166.78,157.10,144.31,134.92,133.89(2c),132.67,131.31,129.75,129.21,128.55(2c),126.84,113.03–108.53(t,j＝254.8hz),93.81–93.31(t,j＝25.7hz),67.41,35.48,32.43,31.61,31.38,24.90,21.68；hresimsm/z443.1312[m-h]^-(calcdforc24h21f2o6443.1312).

实施例17、本发明化合物的抗肿瘤活性测定

通过下面的药理实验测试本发明的化合物在细胞水平对肿瘤细胞增殖的抑制活性：

(1)实验材料

肿瘤细胞株：人口腔鳞癌kb细胞，耐长春新碱kb-vcr细胞，人非小细胞肺癌a549细胞

试剂：丹参酮i，本发明丹参酮i衍生物

(2)实验方法

采用srb法，长春新碱(vcr)为阳性对照，评价本发明丹参酮i衍生物对kb、kb/vcr及a549细胞的增殖抑制作用。实验中化合物均采用最高终浓度20μm，向下5倍稀释，6个浓度梯度，处理细胞72小时。

(3)实验结果

实验结果见表1。阳性对照组(vcr)对kb细胞的的ic50为0.87nm，对kb-vcr细胞的的ic50为387.39nm，对a549细胞的的ic50为25.34nm。

表1本发明代表性化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性