本发明属于有机合成技术领域，具体涉及合成瑞兹亚碱四环骨架的方法。
背景技术：
富含阿枯米灵(akuammiline)类生物碱的植物或者其提取物在多个国家和地区被广泛地用作民间药物。正是由于这些植物或者其提取物的药用价值引起了广大天然产物分离学家以及药理学家的研究兴趣。由于阿枯米灵生物碱含量最多，所以就以阿枯米灵类生物碱为这类家族天然产物的统称。经过科学研究发现，阿枯米灵类生物碱具有良好的抗癌、杀菌、消炎、止咳、抗疟疾等生物活性。通过后续的药物化学研究，阿枯米灵类生物碱可能会在医药应用中展现其魅力。
结构上，这类生物碱是一类含有刚性多环体系的吲哚单萜生物碱。结构复杂，张力较大。该类家族分子的结构共性为：1)都含有一个高度取代的中心六元环。2)与该中心六元环稠合得到的多环体系组成一个高度张力的笼状结构。3)都含有一个吲哚亚胺或者吲哚啉结构(其中较为特别的是瑞兹亚碱含有的是一个由吲哚亚胺重排得到的氢化喹啉结构)。4)c7位都是全碳季碳中心。当然，阿枯米灵生物碱各成员之间也存在结构上的差异，最主要表现在c16位是否为全碳季碳中心。因此，可以将这类家族天然产物分为只包含一个c7季碳中心，如丝锥可他名(strictamine)和艾斯比都菲林a(aspidophylinea)等。或者包含两个c7，c16两个连续季碳中心，如瑞泽莫碱(rhazimal)等。
这类家族天然产物的良好的生物活性，在医药中有巨大的潜在应用价值以及其独特的笼状结构引起了合成化学家研究兴趣。过去几年，只有c7位一个全碳季碳类的天然产物经历了蓬勃的发展，时至今日，数十个课题组完成了这一类天然产物中的某个或某几个分子的合成。但是包含c7，c16两个连续季碳中心的这一类至今只有两个课题组完成了其合成工作。
1、2016年，李昂课题组报道了含两个连续季碳中心的阿枯米灵生物碱艾斯比道斯卡品(aspidoasycarpine)等多个天然产物的合成。
其合成路线如下：
j.am.chem.soc.2016,138,3982.
2、同年，祖连锁课题组报道了含两个连续季碳中心的阿枯米灵生物碱卡洛菲林a(calophylinea)的合成。
其合成路线如下：
angew.chem.int.ed.2016,128,10639.
这两条已报道的合成路线策略新颖、路线高效、同时也开创了这一家族分子中含两个连续季碳中心天然产物合成研究的先河。但是，此两条合成路线都是集中在吲哚亚胺或者吲哚啉结构的天然产物的合成。在这类含有两个连续全碳季碳的天然产物中还有特殊的氢化喹啉环的结构的分子，如瑞兹亚碱。
瑞兹亚碱有很好的药化作用，在我国的《植物活性成分辞典》表明瑞兹亚碱有消炎作用，可以抑制花生四烯酸代谢。同时可以作为抗凝剂，抑制paf诱导的血小板聚集。
综上所述，瑞兹亚碱的药用价值以及其特殊结构使其合成研究具有了极大的意义和价值。希望构思高效的、新颖的、具有创造性的合成方法来构建含氢化喹啉环结构瑞兹亚碱的四环骨架，填补含这种骨架的天然产物合成研究的空白，并为后续的合成研究和合成工艺提供基础。
技术实现要素：
阿枯米灵类生物碱瑞兹亚碱的合成至今还未能得到解决。针对现有技术存在的空白，本发明的目的是提供高效的，短步骤的合成瑞兹亚碱四环骨架的方法，以促进后续该类天然产物合成研究的发展。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种线性路线合成瑞兹亚碱四环骨架的方法，特点是：式1化合物为起始原料，氧化银活化碘甲烷，实现羟基的甲基化得到式2化合物，双三甲基硅基胺基锂作碱攫取质子，区域选择性的烷基化，构建全碳季碳中心和双键迁移形成一个烯基甲醚的结构得到式3化合物；在四氟硼酸锂的作用下脱除硅保护，同时烯基甲醚发生水解得到式4化合物；戴斯马丁氧化剂氧化伯醇得到式5化合物；然后，醛羰基和邻碘苯胺发生还原胺化反应，同时酮羰基发生了还原得到式6化合物；戴斯马丁氧化剂氧化二级醇得到式7化合物；在四三苯基膦钯的催化下以及磷酸钾作为碱，实现羰基α位的碳碳键偶联，得到最终的瑞兹亚碱四环骨架式8化合物；具体合成路线如下：
a)式2化合物的获得方法：在反应容器中加入式1化合物和氧化银，再加入四氢呋喃作为溶剂；室温过夜反应，即得式2化合物；其中，式1化合物的摩尔量为0.1毫摩尔到10摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式1化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式1化合物︰氧化银＝1︰5；
b)式3化合物的获得方法：在反应容器中加入式2化合物，加入干燥的四氢呋喃作为溶剂；恒温于冰浴中，再加入双三甲基硅基胺基锂作碱攫取式2化合物质子；五分钟后再加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯，于冰浴中反应2小时；区域选择性地去共轭烷基化即得式3化合物；其中，式2化合物的摩尔量为0.1毫摩尔到10摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式2化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式2化合物︰双三甲基硅基胺基锂：2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯＝1︰3︰2；
c)式4化合物的获得方法：在反应容器中加入式3化合物和四氟硼酸锂，加入乙腈和水(体积比98:2)作为混合溶剂；在外温100℃条件下回流三小时即得式4化合物。其中，式3化合物的摩尔量为0.1毫摩尔到10摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式3化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式3化合物︰四氟硼酸锂＝1︰10；
d)式5化合物的获得方法：在反应容器中加入式4化合物，加入重蒸的二氯甲烷作为溶剂；恒温于冰浴中，加入戴斯马丁氧化剂；室温反应2h即得式5化合物；其中，式4化合物的摩尔量为0.1毫摩尔到10摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式4化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式4化合物︰戴斯马丁氧化剂＝1︰2；
e)式6化合物的获得方法：在反应容器中加入式5化合物，加入重蒸的二氯甲烷和冰醋酸(体积比1:1)作为混合溶剂；再加入氰基硼氢化钠缓慢升至室温反应3小时得式6化合物；其中，式5化合物的摩尔量为0.1毫摩尔到10摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式5化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式5化合物︰氰基硼氢化钠＝1︰5；
f)式7化合物的获得方法：在反应容器中加入式6化合物，加入重蒸的二氯甲烷作为溶剂；恒温于冰浴中，加入戴斯马丁氧化剂；室温反应2h即得式7化合物；其中，式6化合物的摩尔量为0.1毫摩尔到10摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式6化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式6化合物︰戴斯马丁氧化剂＝1︰2；
g)式8化合物的获得方法：在封管中加入式7化合物，四三苯基膦钯和磷酸钾，再在氮气的氛围下加入重蒸的无水四氢呋喃；液氮除氧三次；再快速转换成封管塞子，外温100℃反应；3h后即得式8化合物；其中，式7化合物的摩尔量为0.1毫摩尔到10摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式7化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式7化合物︰四三苯基膦钯︰磷酸钾＝1︰0.3︰3。
一种汇聚式路线合成瑞兹亚碱四环骨架的方法，特点是：一方面以式1化合物为原料；氧化银活化碘甲烷，实现羟基的甲基化得到第一个片段式2化合物；另一方面以式9化合物为原料；磺酰氯活化硫醚发生取代反应得到第二个片段式10化合物；得到的两个片段汇聚式偶联就可得到式11化合物；再发生分子内偶联就可得到最终产物瑞兹亚碱四环骨架式8化合物。
合成路线如下：
a)式2化合物的获得方法：在反应容器中加入式1化合物和氧化银，再加入四氢呋喃作为溶剂；室温过夜反应，即得式2化合物；其中，式1化合物的摩尔量为0.1毫摩尔到10摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式1化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式1化合物︰氧化银＝1︰5；
b)式10化合物的获得方法：反应容器中加入式9化合物，氮气氛围下，再加入重蒸的二氯甲烷；室温条件下逐滴地滴加1.0m的磺酰氯；室温反应1.5小时；然后旋出二氯甲烷溶剂并用油泵抽干，得到的粗产物式10化合物。其中，式9化合物的摩尔量为0.1毫摩尔到10摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式9化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式9化合物︰磺酰氯＝1︰1；
c)式11化合物的获得方法：在反应容器中加入式2化合物，加入干燥的四氢呋喃作为溶剂；恒温于冰浴中，再加入双三甲基硅基胺基锂作碱攫取式2化合物质子；五分钟后再加入10化合物，于冰浴中反应2小时；区域选择性地去共轭烷基化即得式11化合物；其中，式2化合物的摩尔量为0.1毫摩尔到10摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式2化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式2化合物︰双三甲基硅基胺基锂︰式10化合物＝1︰3︰2。
d)式8化合物的获得方法：在封管中加入式11化合物，四三苯基膦钯和磷酸钾；再在氮气的氛围下加入重蒸的无水四氢呋喃；液氮除氧三次；再快速转换成封管塞子，外温100℃反应；36h后即得式8化合物；其中，式11化合物的摩尔量为0.1毫摩尔到10摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式11化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式11化合物︰四三苯基膦钯︰磷酸钾＝1︰0.3︰3。
本发明公开了高效合成阿枯米灵类生物碱瑞兹亚碱四环骨架的方法。方法一采用线性合成路线：以[3,3,1]环系结构的γ-羟基α,β-不饱和酯为起始原料，首先用甲基保护烯丙醇的羟基，创造性地采用不饱和酯结构的去共轭烷基化，实现了双键的迁移同时构建全碳季碳中心。四氟硼酸锂脱除硅保护并且发生烯基甲醚结构的水解。之后氧化伯醇得到的醛羰基和邻碘苯胺发生还原胺化，同时发生了酮羰基的还原。然后，氧化该二级醇。最后通过羰基α位的偶联构建四环骨架。方法二采用汇聚式合成路线：直接利用甲基保护烯丙醇结构与连接有邻碘苯胺片段的氯代物发生去共轭烷基化，汇聚式地实现两个片段的连接。烯基甲醚结构和碘苯发生分子内偶联就可实现四环骨架的构建。所得到瑞兹亚碱四环骨架的单晶结构确定了其相对构型。
本发明的两种方法都可高效合成目标化合物，其合成方法最为突出的特点是创造性地采用了去共轭烷基化实现双键的迁移同时构建了季碳中心，避免了氧化态的波动，使整体路线高效，步骤经济。同时，路线中除了偶联步骤采用了常用的钯催化剂未使用其他任何贵重金属，操作步骤简单，对反应条件的要求较低，符合工艺化的要求。并且本发明的合成路线是首次报道的关于瑞兹亚碱骨架构建的合成方法，可以为后续的合成以及药物化学研究，工艺发展提供基础。
具体实施方式
下面对本发明做详细描述。
1)将化合物1(1.9g,5.32mmol,1.0equiv.)，氧化银(3.8g,16mmol,3.0equiv.)和四丁基碘化铵(393mg,1.06mmol,0.2equiv.)溶解于重蒸的二氯甲烷。然后再加入碘甲烷(1.66ml,26.6mmol,5.0equiv.)，室温过夜反应。用饱和的亚硫酸钠淬灭过量的碘甲烷，加入水，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。粗产物采用柱分离得到化合物2(1.67g,84％，rf＝0.39(15％乙酸乙酯/石油醚)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.41–7.29(m,6h),7.06(dd,j＝14.4,3.7hz,1h),5.53–5.36(m,1h),5.26–5.06(m,2h),4.53(d,j＝46.8hz,1h),4.24–4.08(m,1h),3.89(d,j＝22.3hz,1h),3.74(s,3h),3.61–3.44(m,4h),3.31(s,2h),1.89(dd,j＝27.6,12.6hz,1h),1.77(dd,j＝6.8,2.1hz,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ166.30,155.32,154.98,136.78,136.66,136.50,136.36,134.44,134.29,131.61,131.33,128.52,128.28,128.22,128.03,127.81,76.04,75.58,67.49,67.15,58.02,57.79,51.90,47.99,47.71,46.31,46.16,29.75,27.04,26.80,12.64.
hrms(m/z):exactmasscalcdforc21h25no5[m]+:371.1733；found371.1736。
2)称取已知化合物2(300mg，0.808mmol,1.0ewuiv)溶于8ml的重蒸的四氢呋喃恒温于冰浴中，加入1.0m双三甲基硅基胺基锂(2.42ml,2.42mmol,3.0equiv.)五分钟后再加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(325ul，1.616mmol,2.0equiv)于冰浴中反应2小时。加入饱和氯化铵淬灭反应，加水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(0-10％乙酸乙酯/石油醚)，得化合物3，rf＝0.48(15％乙酸乙酯/石油醚)。
3)将上一步得到的产物3和四氟硼酸锂(753mg,8.18mmol,10.0equiv.)溶解于乙腈(8ml)和水(160ul)。在外温100℃条件下回流三小时。然后旋出溶剂乙腈再加入水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂柱分离(10-40％乙酸乙酯/石油醚)得到伯醇化合物4(184.8mg,59％,2步)，rf＝0.19(30％乙酸乙酯/石油醚)。
4)用重蒸的二氯甲烷(8ml)溶解化合物5(193mg,0.327mmol,1.0ewuiv.)于25ml反应瓶中，恒温于冰浴中。加入戴斯马丁氧化剂(711mg,1.68mmol,2.0equiv.)。5min后再加入水(16ul)。室温(18℃)反应2h。然后，旋除溶剂二氯甲烷，加入饱和硫代硫酸钠和饱和碳酸氢钠溶液。搅拌10min后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，粗产物5并经过分离直接投入下一步，rf＝0.38(30％乙酸乙酯/石油醚)。
5)将上一步粗产物5溶解于重蒸的二氯甲烷(二氯甲烷,4ml)恒温于冰浴中。然后再加入冰醋酸(4ml)30分钟后再加入氰基硼氢化钠(158mg,2.517mmol,3.0equiv.)缓慢升至室温(17℃)反应3小时。然后用报和碳酸钾淬灭。乙酸乙酯萃取三次，合并有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。粗产物通过柱层析分离(0-30％乙酸乙酯/石油醚)得到产物6(193mg,两步40％,dr＝1.3:1)，主要产物rf＝0.55(20％乙酸乙酯/石油醚)，次要产物rf＝0.15(20％乙酸乙酯/石油醚)。
6)用重蒸的二氯甲烷(3.3ml)溶解化合物6(193mg,0.327mmol,1.0ewuiv.)于10ml反应瓶中，加入戴斯马丁氧化剂(1.09g,0.654mmol,2.0ewuiv)。5min后再加入h2o(6ul)。室温(20℃)反应3.75h。然后，旋除溶剂二氯甲烷，加入饱和na2s2o3和饱和nahco3溶液。搅拌10min后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，粗产物采用柱分离得到化合物7(153mg,79％)，rf＝0.36(20％乙酸乙酯/石油醚)。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.66(dd,j＝7.8,1.3hz,1h),7.35(dd,j＝15.9,7.4hz,5h),7.22(dd,j＝11.3,4.1hz,1h),6.58(d,j＝8.0hz,1h),6.54–6.41(m,1h),5.60(s,1h),5.15(s,2h),4.88(dd,j＝7.8,3.8hz,1h),4.70–4.51(m,1h),4.39(d,j＝16.0hz,1h),4.17(d,j＝16.1hz,1h),3.73(s,3h),3.52(s,1h),3.48(dd,j＝13.1,8.4hz,1h),3.34(d,j＝16.2hz,1h),3.30–3.19(m,1h),2.54(d,j＝16.1hz,1h),1.95(s,1h),1.71(dd,j＝6.9,2.0hz,3h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ173.36,155.28,146.78,139.19,136.19,130.79,129.66,128.54,128.13,127.81,123.50,119.65,110.93,86.44,67.67,57.09,53.64,52.66,49.07,48.37,43.28,32.46,29.54,12.84。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc27h29in2o5[m]+:588.1121；found588.1130。
7)向预干燥的50ml封管内加入化合物7(143mg，0.243mmol)，四三苯基膦钯(84mg,0.0729mmol,0..3equiv.)和磷酸钾(84mg,0.729mmol,3.0equiv.)。再在氮气的氛围下加入重蒸的无水四氢呋喃(10ml)，液氮除氧三次。再快速转换成封管塞子，外温100℃反应。3h后停止反应，冷却至室温，再加入水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，粗产物采用柱分离(0-30％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物8(45mg,58％)，rf＝0.32(,40％乙酸乙酯/石油醚)。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.38(d,j＝6.8hz,5h),7.03(s,1h),6.72(d,j＝6.6hz,2h),6.50(d,j＝8.0hz,1h),5.58(d,j＝6.4hz,1h),5.20(q,j＝12.4hz,2h),4.64(s,1h),4.50(s,1h),4.40(s,2h),3.85(s,1h),3.58(s,3h),3.55(d,j＝11.3hz,1h),3.28(d,j＝11.2hz,1h),3.22(s,1h),2.30(d,j＝14.0hz,1h),2.07–1.92(m,1h),1.66(d,j＝6.9hz,3h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ204.99,172.46,155.44,142.97,136.32,131.97,131.48,128.58(3c),128.15,128.01(2c),122.47,118.07,115.69,114.80,67.61,57.93,52.41,51.16,48.59,46.00,35.64,31.61,22.68,14.15ppm.
hrms(m/z):exactmasscalcdforc27h28n2o5[m]+:460.1998；found460.1996。
8)称取已知化合物9(708mg，2.1mmol,1.0equiv)于50ml反应瓶中，氮气氛围下，再加入重蒸的二氯甲烷。室温条件下逐滴地滴加1.0m的磺酰氯(so2cl2，2.1ml，2.1mmol,1.0equiv)。室温反应1.5小时。然后旋出二氯甲烷溶剂并用油泵抽干，得到的粗产物化合物10再加入重蒸的四氢呋喃，用于下一步反应。
9)称取已知化合物2(391mg，1.05mmol,1.0equiv)溶于10ml的重蒸的四氢呋喃恒温于冰浴中，加入1.0m双三甲基硅基胺基锂(2.1ml,2.1mmol,2.0equiv.)五分钟后再加入10(650mg，2.1mmol,2.0equiv)由冰浴缓慢升至室温。15h后，加入饱和氯化铵淬灭反应，加水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(0-10％乙酸乙酯/石油醚)，得化合物11(320mg,51％)，rf＝0.38(,20％乙酸乙酯/石油醚)。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.68–7.62(m,1h),7.35(dd,j＝15.9,7.0hz,5h),7.18(dd,j＝13.8,6.9hz,1h),6.63(t,j＝8.7hz,1h),6.44(t,j＝7.4hz,1h),5.53–5.38(m,1h),5.24–5.08(m,2h),5.03(d,j＝12.6hz,1h),4.79(dd,j＝12.3,6.4hz,2h),4.19(dt,j＝33.2,16.6hz,1h),3.90–3.73(m,1h),3.68(dd,j＝8.2,4.6hz,1h),3.62(t,j＝9.2hz,3h),3.57(d,j＝17.0hz,3h),3.42–3.35(m,1h),3.30(s,1h),2.14(dd,j＝16.2,13.5hz,1h),1.76(td,j＝10.2,3.0hz,1h),1.65(dd,j＝6.7,1.5hz,3h).
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hrms(m/z):exactmasscalcdforc28h31in2o5[m]+:602.1278；found602.1273。
10)向预干燥的50ml封管内加入化合物11(100mg，0.166mmol)，四三苯基膦钯(57mg，0.0498mmol,0..3equiv.)和磷酸钾(57mg,0.498mmol,3.0equiv.)。再在氮气的氛围下加入重蒸的无水四氢呋喃(5ml)，液氮除氧三次。再快速转换成封管塞子。外温100℃反应。39h后停止反应，冷却至室温，再加入水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，粗产物采用柱分离(0-30％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物8(40mg,60％)，rf＝0.32(,40％乙酸乙酯/石油醚)。
最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。