本发明属于药物技术领域，具体涉及草胡椒素e或其衍生物及其用途。
背景技术：
急性髓性白血病(acutemyeloidleukemia，简称aml)是目前青少年及35岁以下人群发病率最高的恶性肿瘤，近年来其发病率有逐年上升的趋势(n.engl.j.med.2015,373,1136-52；nat.immun.2004,5,738-43)。随着治疗方案的不断改善，aml的缓解率逐年升高，但大部分患者会出现复发，一旦复发，预后差(n.engl.j.med.2006,355,1253-60；acta.pharmacol.sin.2013,34,732-40)。白血病干细胞(leukemiastemcells,简称lsc)是髓性白血病的起源细胞，这一小群细胞能够自我更新与分化，维持着白血病的发展，由于大部分处于静止期(g0/1期)并表达异常的信号通路，这使得它们往往逃过目前临床上主要针对快速增殖细胞的化疗药物，成为aml难治复发的根本原因(nat.biotechnol.2007,25,1315-21)。目前临床抗aml的化疗药物主要包括：抗代谢的核苷类药物(cytarabine,fludarabine)；dna甲基化类药物(decitabine，azacitidine)以及蒽环类药物(idarubicin)。这些药物虽然对aml缓解作用明显，但缺点十分突出，主要体现在：(1)易复发：处在g0/1静止期的lsc对上述药物不敏感，且存在多药耐药、抵抗凋亡信号的现象，导致肿瘤在缓解后易再次出现；(2)选择性差：上述药物抗aml同时，对正常骨髓细胞亦有较强的抑制作用，造成剂量依赖性的骨髓抑制，因此在治疗过程中容易出血、感染，这也是aml化疗出现死亡的最重要原因(leukemia.2001,15,875-90)。因此，要从根本上治疗aml，防止复发，寻找针对lsc而对正常造血干细胞无损害的药物分子具有重大关键意义。
草胡椒素e(简称pepe)首次发现于胡椒科(piperaceae)草胡椒属(peperomia)民间抗癌植物石蝉草(peperomiadindygulensismiq.)的全草中(phytochemistry.1998,49,2129-3131)。j.l.wu课题组首先报到了pepe的体外抗肿瘤活性，发现其对肺腺癌、宫颈癌、肝癌的体外增殖抑制活性(j.nat.prod.,2005,68,1656–1660)。专利申请人课题组进一步扩大了体外肿瘤细胞的筛选范围，并首次对该化合物的体内活性评价，发现pepe对胃癌、食道癌、非小细胞肺癌以及乳腺癌亦有很好的抑制活性，其中对胃癌(sgc-7901)、非小细胞肺癌(a549)细胞株的敏感度最高(抑制ic50值分别为1.90和3.99μm)，对正常细胞的毒性远低于肿瘤细胞；动物活性评价显示，在有效剂量下(i.g.15mg/kg/d21天)pepe能较好的抑制胃癌、非小细胞肺癌实体瘤在裸鼠体内的生长，体内抗肿瘤活性显著，与阳性药组(如taxol等)相比，该化合物分子无明显的骨髓抑制作用以及肝、肾毒性(cancersci.2016,10,1506-1519；phytomedicine.,2016,3,818-827)。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供草胡椒素e或其衍生物及其用途，该药物尤其适合用于治疗急性髓性白血病。
草胡椒素e或其衍生物，结构式为
作为改进的是，所述c1取代烃基为脂肪胺、环脂胺、芳脂胺、氨基酸或芳杂脂胺。
上述
，其中，r2为h，r1为
作为改进的是，所述
上述
所述
上述草胡椒素e或其衍生物在制备预防或治疗癌症的药物上的应用。
作为改进的是，所述癌症为急性髓性白血病。
一种药物组合物，包括权利要求1所述的草胡椒素e或其衍生物及药学上可接受的载体。
作为改进的是，所述草胡椒素e或其衍生物的质量分数为0.1-99％。
作为改进的是，所述草胡椒素e或其衍生物的质量分数为0.5-90％。
有益效果：
本发明在前期研究的基础上，发现草胡椒素e或其衍生物具有治疗急性髓性白血病的用途。草胡椒素e及其衍生物不仅对多株aml细胞株非常敏感，同时可以显著抑制处于静止期的白血病干细胞(lsc)的生长，对人正常造血干细胞(hsc)的损伤要明显低于lsc，提示其具有开发成新型靶向抗lsc的药物分子的潜力，可从根本上治疗aml，相较于临床现用的抗aml药物优势明显。本发明的草胡椒素e及其衍生物对急性髓性白血病细胞以及白血病干细胞显示出较强的抑制活性，对正常的骨髓细胞以及造血干细胞未表现出明显的杀伤作用。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1～99％，优选为0.5～90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人或动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂或与其他抗癌药物联合用药。本发明的组合物可以制备成注射液、片剂和胶囊等，使用更加方便。
具体实施方式
实施例1化合物ii的制备
制备方法：草胡椒素e(206mg,0.50mmol)，三乙胺(4.0ml)，甲醇(40ml)加入到100ml反应瓶中，缓缓加入1.0mmol二甲胺，常温反应18h，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得淡黄色油状物198.2mg,收率86％。制备得到的化合物ii的结构数据：
分子式：c24h26no8；
分子量：m/z458.1798[m+h]+；
性状：淡黄色油状物；
nmr谱图数据：1h-nmrδh6.566,6.514(d,h-6’,6”,j＝1.9hz2h),6.471,6.432(d,h-2’,2”,j＝1.9hz,2h),5.946(m,-och2o-,4h),4.362(dd,h-4a,j＝8.95,12.1hz,1h),4.132(d,h-5,j＝8.95hz,1h),4.01(dd,h-4b,j＝4.95,12.1hz,1h),3.925(s,-och3,3h),3.913(3h,s,-och3),3.402(m,h-3,1h),2.526(dd,h-6a,j＝9.5,14.5hz,1h),2.438(dd,h-6b,j＝6.0,15.0hz,1h),2.195(dd,h-2,j＝6.2,14.5hz,1h),2.102(s,6h,7,8-ch3).13c-nmrδc178.7(c-1)；134.2,134.1(c-1’,1”)；149.5,149.2(c-3’,3”)；143.6,143.5(c-5’,5”)；136.6,136.9(c-4’,4”)；108.1,107.9(c-6’,6”)；101.9,101.3(c-2’,2”)；101.5,101.6(-och2o-)；41.4(c-3)；55.4(c-5)；56.8,57.0(-och3)；70.6(c-4)；44.7(c-2)；60.4(c-6)；45.8(c-7,c-8)。
实施例2化合物iii的制备
草胡椒素e(206mg,0.50mmol)，三乙胺(4.0ml)，甲醇(40ml)加入到100ml反应瓶中，缓缓加入1.0mmol二乙胺，常温反应18h，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1.5:1)，得淡黄色油状物187.1mg,收率77.1％。制备得到的化合物iii的结构数据：
分子式：c26h31no8；
分子量：m/z486.2111[m+h]+；
性状：淡黄色油状物；
nmr谱图数据：1h-nmrδh6.543,6.477(d,h-6’,6”,j＝1.9hz,2h),6.417(d,h-2’,2”,j＝1.9hz,2h),5.942(m,-och2o-,4h),4.382(m,h-4,2h),4.05(d,h-5,j＝5hz,1h),3.923(s,-och3,3h),3.905(3h,s,-och3),3.288(m,h-3,1h),2.692(dd,h-6a,j＝10.0,15.5hz,1h),2.481(m,h-6b,h-7,h-8,5h),2.383(m,h-2,1h),0.982(t,6h,j＝8.0hz,7,8-ch3).13c-nmrδc179.0(c-1)；134.2,134.1(c-1’,1”)；149.4,149.2(c-3’,3”)；143.6,143.5(c-5’,5”)；137.1,136.6(c-4’,4”)；108.4,108.3(c-6’,6”)；101.7,101.6(c-2’,2”)；101.5,101.4(-och2o-)；42.2(c-3)；52.7(c-5)；57.0,56.8(-och3)；70.6(c-4)；44.8(c-2)；56.9(c-6)；54.7(c-7,c-8)；11.2(c-9,c-10)。
实施例3化合物iv的制备
草胡椒素e(206mg,0.50mmol)，三乙胺(4.0ml)，甲醇(40ml)加入到100ml反应瓶中，缓缓加入1.0mmol的n-甲基乙胺，常温反应18h，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1.5:1)，得淡黄色油状物183.2mg,收率77.5％。制备得到的化合物iv的结构数据：
分子式：c25h29no8；
分子量：m/z472.1947[m+h]+；
性状：淡黄色油状物；
nmr谱图数据：1h-nmrδh6.543,6.477(d,h-6’,6”,j＝1.9hz,2h),6.417(d,h-2’,2”,j＝1.9hz,2h),5.942(m,-och2o-,4h),4.382(m,h-4,2h),4.05(d,h-5,j＝5hz,1h),3.923(s,-och3,3h),3.905(3h,s,-och3),3.288(m,h-3,1h),2.692(dd,h-6a,j＝10.0,15.5hz,1h),2.481(m,h-6b,h-7,h-8,5h),2.383(m,h-2,1h),0.982(t,6h,j＝8.0hz,7,8-ch3).13c-nmrδc179.0(c-1)；134.2,134.1(c-1’,1”)；149.4,149.2(c-3’,3”)；143.6,143.5(c-5’,5”)；137.1,136.6(c-4’,4”)；108.4,108.3(c-6’,6”)；101.7,101.6(c-2’,2”)；101.5,101.4(-och2o-)；42.2(c-3)；52.7(c-5)；57.0,56.8(-och3)；70.6(c-4)；44.8(c-2)；56.9(c-6)；54.7(c-7,c-8)；
11.2(c-9,c-10)。
实施例4化合物v的制备
草胡椒素e(206mg,0.50mmol)，三乙胺(4.0ml)，甲醇(40ml)加入到100ml反应瓶中，缓缓加入1.0mmol的n-甲基丙胺，常温反应18h，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得淡黄色油状物201.9mg,收率83.1％。制备得到的化合物v的结构数据：
分子式：c26h31no8；
分子量：m/z486.2104[m+h]+；
性状：淡黄色油状物；
nmr谱图数据：1h-nmrδh6.558,6.484(d,h-6’,6”,j＝1.8hz,2h),6.437,6.420(d,h-2’,2”,j＝1.8hz,2h),5.946(m,-och2o-,4h),4.358(dd,h-4a,j＝9.0,12.1hz1h),4.041(d,h-5,j＝4.5hz,1h),4.023(dd,h-4b,j＝4.5,12.1hz,1h)3.920(s,-och3,3h),3.907(3h,s,-och3),3.363(m,h-3,1h),2.624(dd,h-6a,j＝5.75,15.9hz,1h),2.476(m,h-2,1h),2.288(dd,h-6b,j＝6.3,15.9hz,1h),2.238(t,h-8,j＝9.3hz,2h),2.033(s,3h,h-7),1.463(m,2h,h-9),0.914(s,3h,h-10).13c-nmrδc178.9(c-1)；149.5,149.2(c-3’,3”)；143.6,143.5(c-5’,5”)；137.1,136.6(c-4’,4”)；134.2,134.1(c-1’,1”)；108.3,108.2(c-6’,6”)；101.8,101.5(c-2’,2”)；101.4,101.3(-och2o-)；70.6(c-4)；60.3(c-8)；56.9,56.8(-och3)；56.7(c-6)；55.1(c-5)；44.7(c-2)；41.8,41.7(c-7,c-3)；20.3(c-9)；11.8(c-10)。
实施例5化合物vi的制备
草胡椒素e(206mg,0.50mmol)，三乙胺(4.0ml)，甲醇(40ml)加入到100ml反应瓶中，缓缓加入1.0mmol的2-(甲氨基)乙醇，常温反应24h，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1.5:1)，得淡黄色油状物178.1mg,收率72.9％。制备得到的化合物vi的结构数据：
分子式：c25h29no9；
分子量：m/z488.1889[m+h]+；
性状：淡黄色油状物；
nmr谱图数据：1h-nmrδh6.504,6.500(d,h-6’,6”,j＝1.9hz,2h),6.477,6.473(d,h-2’,2”,j＝1.9hz,2h),5.954(m,-och2o-,4h),4.358(dd,h-4a,j＝9.2,12.2hz1h),4.048(d,h-5,j＝3.0hz,1h),3.996(dd,h-4b,j＝5.3,12.3hz,1h)3.919(s,-och3,6h),3.606(m,h-9,2h),3.175(m,h-3,1h),2.499(m,h-6,h-8,h-2,5h),2.076(s,h-7,3h),2.238(t,h-8,j＝9.3hz,2h),2.033(s,3h,h-7).13c-nmrδc178.5(c-1)；149.5,149.3(c-3’,3”)；143.7,143.6(c-5’,5”)；136.6,136.4(c-4’,4”)；134.3,134.2(c-1’,1”)；108.2,108.1(c-6’,6”)；101.6,101.5(c-2’,2”)；101.2(-och2o-)；70.5(c-4)；59.5(c-8)；58.9(c-9)；57.4(c-6)；56.9(-och3)；55.3(c-5)；44.3(c-2)；42.4(c-7)；41.7(c-3)。
实施例6化合物vii的制备
草胡椒素e(206mg,0.50mmol)，三乙胺(5.0ml)，甲醇(40ml)加入到100ml反应瓶中，缓缓加入1.0mmol的肌酸，80℃加热回流反应24h，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：丙酮＝2:1)，得淡黄色油状物155.7mg,收率62.2％。制备得到的化合物vii的结构数据：
分子式：c25h27no10；
分子量：m/z523.1538[m+na]+；
性状：淡黄色油状物；
nmr谱图数据：1h-nmrδh6.503,6.475(d,h-6’,6”,j＝1.9hz,2h),6.477,6.473(d,h-2’,2”,j＝1.9hz,2h),5.954(m,-och2o-,4h),4.372(dd,h-4a,j＝9.2,12.3hz1h),4.045(d,h-5,j＝2.9hz,1h),4.003(dd,h-4b,j＝5.3,12.3hz,1h),3.920(s,-och3,6h),3.616(m,h-8,2h),3.175(m,h-3,1h),2.547(m,h-6,2h),2.415(m,h-2,1h),2.076(s,h-7,3h).13c-nmrδc178.4(c-1)；176.5(c-9)；149.5,149.3(c-3’,3”)；143.7,143.6(c-5’,5”)；136.6,136.4(c-4’,4”)；134.3(c-1’,1”)；108.2,108.1(c-6’,6”)；101.6,101.2(c-2’,2”)；101.5(-och2o-)；70.5(c-4)；60.4(c-8)；58.4(c-6)；57.0(-och3)；55.4(c-5)；44.4(c-2)；42.8(c-7)；40.7(c-3)。
实施例7化合物viii的制备
草胡椒素e(206mg,0.50mmol)，三乙胺(4.0ml)，甲醇(40ml)加入到100ml反应瓶中，缓缓加入1.0mmol的吡咯，常温反应18h，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得淡黄色油状物211.7mg,收率87.4％。制备得到的化合物viii的结构数据：
分子式：c26h29no8；
分子量：m/z484.1951[m+h]+；
性状：淡黄色油状物；
nmr谱图数据：1h-nmrδh6.595,6.573(d,h-6’,6”,j＝1.9hz,2h),6.542,6.454(d,h-2’,2”,j＝1.9hz,2h),5.909(m,-och2o-,4h),4.012,3.916(m,h-4,2h),3.901(s,-och3,3h),3.888(s,-och3,3h),3.821(d,h-5,j＝4.7hz,1h),2.471(m,h-2,1h)；3.337(m,h-3,1h),2.589,2.273(m,h-6,2h),2.236(m,h-7,10,4h).13c-nmrδc173.1(c-1)；149.2,148.9(c-3’,3”)；143.6,143.3(c-5’,5”)；138.4,138.2(c-4’,4”)；133.7,133.6(c-1’,1”)；108.3,107.7(c-6’,6”)；101.7,101.4(c-2’,2”)；101.2,101.1(-och2o-)；71.2(c-4)；58.2(c-7,c10)；57.0(c-6)；56.7(-och3)；54.3(c-5)；44.3(c-2)；43.7(c-3),23.6(c-8,9)。
实施例8化合物ix的制备
草胡椒素e(206mg,0.50mmol)，三乙胺(4.0ml)，甲醇(40ml)加入到100ml反应瓶中，缓缓加入1.0mmol的吗啡啉，常温反应24h，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得淡黄色油状物207.7mg,收率83.1％。制备得到的化合物ix的结构数据：
分子式：c26h29no9；
分子量：m/z500.1893[m+h]+；
性状：淡黄色油状物；
nmr谱图数据：1h-nmrδh6.564,6.503(d,h-6’,6”,j＝1.9hz,2h),6.413(d,h-2’,2”,j＝1.9hz,2h),5.951(m,-och2o-,4h),4.342(dd,h-4a,j＝9.2,12.2hz1h),4.308(d,h-5,j＝4.2hz,1h),4.019(dd,h-4b,j＝5.3,12.3hz,1h),3.931(s,-och3,3h),3.909(s,-och3,3h),3.678(m,h-8,9,4h),3.337(m,h-3,1h),2.589,2.273(m,h-6,2h),2.236(m,h-7,10,4h).13c-nmrδc178.5(c-1)；149.5,149.2(c-3’,3”)；143.6,143.4(c-5’,5”)；136.8,136.6(c-4’,4”)；134.2,134.1(c-1’,1”)；108.7,108.3(c-6’,6”)；101.5,101.4(c-2’,2”)；101.4,101.1(-och2o-)；70.6(c-4)；67.0,66.8(c-8,9)；57.2(-och3)；56.9(c-6)；55.0(c-5)；52.0(c-7,10)；43.9(c-2)；41.8(c-3)。
实施例9化合物x的制备
草胡椒素e(206mg,0.50mmol)，三乙胺(4.0ml)，甲醇(40ml)加入到100ml反应瓶中，缓缓加入1.0mmol的4-甲基哌啶，常温反应24h，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得淡黄色油状物201.3mg,收率78.6％。制备得到的化合物ix的结构数据：
分子式：c28h33no8；
分子量：m/z512.2271[m+h]+；
性状：淡黄色油状物；
nmr谱图数据：1h-nmrδh6.564,6.507(d,h-6’,6”,j＝1.8hz,2h),6.417,6.408(d,h-2’,2”,j＝1.8hz,2h),5.936(m,-och2o-,4h),4.355(dd,h-4a,j＝8.7,12.1hz1h),4.140(d,h-5,j＝4.7hz,1h),4.017(dd,h-4b,j＝4.5,12.1hz,1h)3.905(s,-och3,3h),3.887(s,-och3,3h),3.361(m,h-3,1h),2.733(m,h-7a,1h),2.569(dd,h-6b,j＝15.6,10.0hz,1h),2.479(m,h-2,1h),2.320(m,h-11a,1h),2.243(dd,h-6a,j＝15.6,5.8hz,1h),2.011(m,h-11b,1h),1.813(m,h-7b,1h),1.617(m,h-8a,10a,2h),1.504(m,h-9,1h),1.248(m,h-8b,9b,2h),0.934(d,h-12,j＝7.8hz,3h).13c-nmrδc178.9(c-1)；149.5,149.2(c-3’,3”)；143.6,143.4(c-5’,5”)；137.0,136.7(c-4’,4”)；134.2,134.1(c-1’,1”)；108.5,108.3(c-6’,6”)；101.5(c-2’,2”)；101.4,101.2(-och2o-)；70.7(c-4)；57.1(-och3)；56.8(c-6)；55.1(c-5)；54.2,53.2(c-7,11)；44.4(c-2)；41.7(c-3)；28.9,28.5(c-8,10)；21.0(c-9)；14.2(c-12)。
实施例10化合物xi的制备
草胡椒素e(206mg,0.50mmol)，三乙胺(4.0ml)，甲醇(40ml)加入到100ml反应瓶中，缓缓加入1.0mmol的4-哌啶甲醇，常温反应24h，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1.5:1)，得淡黄色油状物219.3mg,收率82.9％。制备得到的化合物ix的结构数据：
分子式：c28h33no9；
分子量：m/z528.2218[m+h]+；
性状：淡黄色油状物；
nmr谱图数据：1h-nmrδh6.564,6.500(d,h-6’,6”,j＝1.8hz,2h),6.410(d,h-2’,2”,j＝1.8hz,2h),5.945(m,-och2o-,4h),4.355(dd,h-4a,j＝8.8,12.2hz1h),4.140(d,h-5,j＝8.9hz,1h),4.022(dd,h-4b,j＝4.5,12.1hz,1h),3.926(s,-och3,3h),3.903(s,-och3,3h),3.517(d,h-12,j＝7.8hz,2h),3.360(m,h-3,1h),2.733(m,h-7a,1h),2.587(dd,h-6b,j＝15.7,10.1hz,1h),2.479(m,h-2,1h),2.391(m,h-11a,1h),2.263(dd,h-6a,j＝15.7,6.0hz,1h),2.045(m,h-11b,1h),1.851(m,h-7b,1h),1.736(m,h-8a,10a,2h),1.470(m,h-9,1h),1.296(m,h-8b,10b,2h).13c-nmrδc178.9(c-1)；149.5,149.2(c-3’,3”)；143.6,143.4(c-5’,5”)；137.0,136.7(c-4’,4”)；134.2,134.1(c-1’,1”)；108.5,108.3(c-6’,6”)；101.5(c-2’,2”)；101.4,101.2(-och2o-)；70.7(c-4)；67.8(c-12)；57.1(c-6)；57.0,56.9(-och3)；55.1(c-5)；54.5,53.2(c-7,c-11),44.4(c-2)；41.7(c-3)；38.3(c-9)；29.0,28.5(c-8,c-10)。
实施例11化合物xii的制备
草胡椒素e(206mg,0.50mmol)，三乙胺(5.0ml)，甲醇(40ml)加入到100ml反应瓶中，缓缓加入1.0mmol的苯乙胺，常温反应24h，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得淡黄色油状物177.5mg,收率68.3％。制备得到的化合物ix的结构数据：
分子式：c29h29no8；
分子量：m/z520.1952[m+h]+；
性状：淡黄色油状物；
nmr谱图数据：1h-nmrδh7.312(m,h-2”’～6”’,5h),6.468,6.435(d,h-6’,6”,j＝2.0hz,2h),6.399,6.309(d,h-2’,2”,j＝2.0hz,2h),5.914(m,-och2o-,4h),4.351(m,h-4a,1h),4.142(dd,h-4b,j＝8.9,17.2hz,1h),3.906,3.899(s,-och3,6h),3.626(m,h-7,2h),3.552(d,h-5,j＝15.1hz,1h),3.380(m,h-3,1h),2.673(dd,h-6a,j＝5.5,15.2hz,1h),2.529(m,h-6b,1h),2.293(m,h-2,1h).13c-nmrδc175.5(c-1)；149.3,149.0(c-3’,3”)；143.6,143.5(c-5’,5”)；139.5(c-1”’)；138.9,138.3(c-1’,1”)；133.9,133.8(c-4’,4”)；128.7,128.6(c-3”’,5”’)；128.0,127.9(c-2”’,6””)；127.1(c-4”’)；107.9,107.7(c-6’,6”)；101.5,101.4(c-2’,2”)；101.3,101.2(-och2o-)；70.3(c-4)；56.9,56.8(-och3)；53.9(c-7)；51.7(c-5)；45.8(c-6)；44.1(c-2)；42.2(c-3).。
实施例12化合物xiii的制备
草胡椒素e(206mg,0.50mmol)，三乙胺(5.0ml)，甲醇(40ml)加入到100ml反应瓶中，缓缓加入1.0mmol的4-羟基-5-甲氧基苯乙胺，70℃反应24h，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得淡黄色油状物220.7mg,收率76.1％。制备得到的化合物xiii的结构数据：
分子式：c29h29no8；
分子量：m/z580.2146[m+h]+；
性状：淡黄色油状物；
nmr谱图数据：1h-nmrδh6.873(d,h-3”’,j＝8.5hz,1h),6.706(d,h-6”’,j＝2.0hz,1h),6.706(d,h-6”’,j＝2.0hz,1h),6.681(dd,h-2”’,j＝2.0,8.5hz,1h),6.468,6.460(d,h-6’,6”,j＝2.0hz,2h),6.425,6.400(d,h-2’,2”,j＝2.0hz,2h),5.940(m,-och2o-,4h),4.294(m,h-4a,1h),4.142(dd,h-4b,j＝8.9,17.2hz,1h),3.917,3.889,3.890(s,-och3,9h),3.607(d,h-5,j＝14.5hz,1h),3.269(m,h-3,1h),2.800(dd,h-6a,j＝10.0,15.5hz,1h),2.733(m,h-6b,1h),2.646(m,h-7,2h),2,496(m,h-8,2h)2.291(m,h-2,1h).13c-nmrδc178.6(c-1)；149.5,149.4(c-3’,3”)；146.5(c-5”’)；144.0(c-4”’),143.6,143.7(c-5’,5”)；136.7,136.4(c-4’,4”)；134.3,134.2(c-1’,1”)；131.8(c-1”’),121.2(c-2”’),114.4(c-3”’),111.3(c-6”’),107.9,108.1(c-6’,6”)；101.5(-och2o-)；101.3,101.1(c-2’,2”)；70.9(c-4)；57.0,56.9,56.1(-och3)；55.8(c-5)；51.3(c-7)；48.0(c-6)；45.9(c-2)；41.6(c-3)；35.9(c-8)。
实施例13化合物xiv的制备
草胡椒素e(206mg,0.50mmol)，三乙胺(5.0ml)，甲醇(40ml)加入到100ml反应瓶中，缓缓加入1.0mmol的4-羟基苯乙胺，70℃反应24h，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得淡黄色油状物207.7mg,收率75.2％。制备得到的化合物xiv的结构数据：
分子式：c30h31no9；
分子量：m/z550.2053[m+h]+；
性状：淡黄色油状物；
nmr谱图数据：1h-nmrδh7.044(d,h-2”’,6”’,j＝10.6hz,2h),6.780(d,h-3”’,5”’j＝10.6hz,2h),6.449,6.411(d,h-6’,6”,j＝2.0hz,2h),6.403,6.389(d,h-2’,2”,j＝2.0hz,2h),5.936(m,-och2o-,4h),4.302(m,h-4a,1h),4.157(dd,h-4b,j＝8.9,17.2hz,1h),3.918,3.886(s,-och3,6h),3.585(d,h-5,j＝14.5hz,1h),3.205(m,h-3,1h),2.764(m,h-6,2h),2.609(m,h-7,2h),2.524(m,h-8,2h),2.262(m,h-2,1h).13c-nmrδc178.7(c-1)；154.2(c-4”’)；149.5,149.4(c-3’,3”)；143.5,143.6(c-5’,5”)；136.7,136.4(c-4’,4”)；134.3,134.2(c-1’,1”)；131.9(c-1”’),129.8(c-2”’,6”’)；115.5(c-3”’,5”’)；108.1,107.8(c-6’,6”)；101.5(-och2o-)；101.3,101.2(c-2’,2”)；70.9(c-4)；57.0,56.9(-och3)；56.1(c-5)；51.2(c-7)；48.0(c-6)；45.9(c-2)；41.5(c-3)；35.3(c-8。
实施例14化合物xv的制备
草胡椒素e(206mg,0.50mmol)，三乙胺(5.0ml)，甲醇(40ml)加入到100ml反应瓶中，缓缓加入1.0mmol的5-胺基甲基-2-氯-吡啶，70℃反应24h，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1.5:1)，得淡黄色油状物187.3mg,收率67.6％。制备得到的化合物xiv的结构数据：
分子式：c28h27cln2o8；
分子量：m/z555.1605[m+h]+；
性状：淡黄色油状物；
nmr谱图数据：1h-nmrδh8.262(d,h-2”’,j＝2.7hz,1h),7.586(dd,h-5”’,j＝2.7,10.2hz,1h),7.313(d,h-4”’,j＝10.2hz,1h),6.478,6.417(d,h-2’,2”,j＝1.8hz,2h),5.943(m,-och2o-,4h),4.339(dd,h-4a,j＝10,12hz1h),4.140(dd,h-4b,j＝10.0,15.0hz,1h),3.922(s,-och3,3h),3.889(3h,s,-och3),3.630(d,h-7,j＝15.0hz,2h),3.246(m,h-3,1h),2.673(dd,h-6a,j＝5.5,15.2hz,1h),2.529(m,h-6b,1h),2.293(m,h-2,1h).13c-nmrδc178.4(c-1)；150.2(c-2”’)；149.5,149.4(c-3’,3”)；149.2(c-3”’)；143.7,143.5(c-5’,5”)；138.5(c-5”’)；136.6,136.0(c-4’,4”)；134.4,134.3(c-1’,1”)；134.2(c-1”’)；124.1(c-4”’)；108.0,107.9(c-6’,6”)；101.6,101.5(c-2’,2”)；101.1(-och2o-)；70.9(c-4)；57.0(-och3)；56.2(c-7)；51.2(c-5)；45.8(c-2)；42.0(c-3)。
实施例15化合物xvi的制备
草胡椒素a(414mg,0.10mmol)，三乙胺(5.0ml)，甲醇(40ml)加入到100ml反应瓶中，缓缓加入2.0mmol的胺的甲醇溶液，80℃反应24h，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得黄色油状物259.7mg化合物xx收率62.7％。
将化合物xx(206mg,0.5mmol)溶于三乙胺中，0℃搅拌10min后，缓慢加入三氟甲磺酸三甲硅酯(6.0mmol)，0℃搅拌40min后，加入苯硒基氯(1.0mmol)，0℃反应30min，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得黄色油状物196.5mg化合物xxi，收率70.6％。
将化合物xxi(139mg,0.25mmol)溶于四氢呋喃中(5ml)，缓缓加入冰醋酸(0.75mmol),0℃搅拌10min后缓缓加入30％的过氧化氢溶液(0.75mmol)继续0℃搅拌反应40min。反应液中加入饱和氯化钠溶液(20ml)后，乙酸乙酯萃取(3x10ml)，合并萃取液，用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤两次后回收溶剂，硅胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯＝2:1)精制，得淡黄色油状物xvi(78.3mg)，收率76.2％。
制备得到的化合物xvi的结构数据：
分子式：c22h21no7；
分子量：m/z412.1395[m+h]+；
性状：淡黄色油状物；
nmr谱图数据：1h-nmrδh6.543,6.495(d,h-6’,6”,j＝2.0hz,2h),6.462,6.416(d,h-2’,2”,j＝2.0hz,2h),6.285(d,h-6a,j＝2.3hz,1h),5.998(s,4h,-och2o-),5.140(d,h-6b,j＝2.1hz,1h),4.057(d,h-5,j＝7.0hz,1h),3.887(s,-och3,6h),3.651(m,h-3,1h),3.384(m,h-4a,1h),2.863(m,h-4b,1h).13c-nmrδc160.3(c-1)；149.5,149.6(c-3’,3”)；147.8(c-2)；143.7,143.5(c-5’,5”)；134.6,134.1(c-4,4”)；130.9,128.8(c-1’,1”)；117.3(c-6)；108.6(c-6’,6”)；102.6,101.7(c-2’,2”)；101.5(-och2o-)；57.0(-och3)；49.5(c-5)；43.4(c-4)；40.3(c-3)。
实施例16化合物xvii的制备
草胡椒素a(414mg,0.10mmol)，三乙胺(5.0ml)，甲醇(40ml)加入到100ml反应瓶中，缓缓加入2.0mmol的甲基胺的甲醇溶液，80℃反应24h，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得黄色油状物271.1mg化合物xxii,收率63.1％。
将化合物xxii(214mg,0.5mmol)溶于三乙胺中，0℃搅拌10min后，缓慢加入三氟甲磺酸三甲硅酯(6.0mmol)，0℃搅拌40min后，加入苯硒基氯(1.0mmol)，0℃反应30min，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得黄色油状物211.7mg化合物xxiii，收率74.5％。
将式(xxiii)(142mg,0.25mmol)溶于四氢呋喃中(5ml)，缓缓加入冰醋酸(0.75mmol),0℃搅拌10min后缓缓加入30％的过氧化氢溶液(0.75mmol)继续0℃搅拌反应40min。反应液中加入饱和氯化钠溶液(20ml)后，乙酸乙酯萃取(3x10ml)，合并萃取液，用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤两次后回收溶剂，硅胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯＝2:1)精制，得淡黄色油状物xvii(67.8mg)，收率63.7％。
分子式：c23h23no7；
分子量：m/z426.1355[m+h]+；
性状：淡黄色油状物；
nmr谱图数据：1h-nmrδh6.541,6.492(d,h-6’,6”,j＝2.0hz,2h),6.461,6.414(d,h-2’,2”,j＝2.0hz,2h),6.280(d,h-6a,j＝2.3hz,1h),5.987(s,4h,-och2o-),5.133(d,h-6b,j＝2.1hz,1h),4.032(d,h-5,j＝7.0hz,1h),3.833(s,-och3,6h),3.653(m,h-3,1h),3.370(m,h-4a,1h),3.25(s,n-ch3),2.851(m,h-4b,1h).13c-nmrδc159.3(c-1)；148.5,147.9(c-3’,3”)；147.5(c-2)；143.2,143.0(c-5’,5”)；134.5,134.0(c-4,4”)；128.9,128.7(c-1’,1”)；116.7(c-6)；107.5(c-6’,6”)；102.3,101.9(c-2’,2”)；101.4(-och2o-)；57.7(-och3)；49.3(c-5)；43.2(c-4)；40.0(c-3)；35.5(n-ch3)。
实施例17草胡椒素e或其衍生物的药理作用：
将各种急性髓性白血病细胞株(包括hl-60和thp-1)以及急性髓性白血病干细胞(kg-1acd34+,cd38-)配成细胞悬液，加入细胞培养板内，分别加入草胡椒素e或其衍生物(化合物ii～xvii)，每一测试浓度5孔，置37℃、5％co2饱和湿度条件下培养48h，用cck-8法在酶联检测仪570nm波长测得吸光度(a)值，计算本发明化合物对测试急性髓性白血病细胞的抑制作用，结果如表1所示。
表1草胡椒素e或其衍生物对急性髓性白血病(干)细胞的抑制活性(ic50，μm)
活性测试结果表明，筛选的化合物对受试的急性髓性白血病细胞以及干细胞显示出较强的抑制活性，而对正常骨髓细胞在50μm时，均未表现出明显的杀伤作用。
实施例18注射液的制备
草胡椒素e或实施例制备的化合物ii～xvii用少量dmso溶解后，按常规加注射用水，精滤，灌封，灭菌制成注射液。
实施例19片剂
草胡椒素e或实施例制备的化合物ii～xvii与赋形剂按照重量比为5:1的比例加入赋形剂，制粒压片，得片剂。
实施例20胶囊
草胡椒素e或实施例制备的化合物ii～xvii与赋形剂按照重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，或直接或间接运用在其他的相关技术领域，均应包含在本发明的保护范围之内。