本发明涉及一种2-氨烃基嘧啶类化合物及其制备方法和用途，属于药物合成
技术领域：
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背景技术：
：azd9291作为高效选择性egfr突变体抑制剂是阿斯利康开发的第三代肺癌靶向药物(wo2013014448a1，wo2015195228a1)，其分子结构如下：azd9291是针对t790m基因突变的第三代tki类靶向药物，主要用于治疗晚期非小细胞肺癌(nsclc)。t790m基因突变最常见于正在服用易瑞沙或特罗凯的病人，病人如果在服用易瑞沙或特罗凯期间发现t790m基因突变，原来的标靶药便会无效，肿瘤便会不受控制，这时azd9291便可以为病人提供新的治疗方案。同时，发现有t790m基因突变的病人在没有受过任何治疗的情况下，azd9291也是其中一个治疗方案。在azd9291结构的启示下，清华大学饶燏、杨兴林、王廷亮公开了具有如下结构的新型分子(cn105585557a)：r可以是h、oh、nr’、碳原子数为1～3的烷基，碳原子数为1～3的烯基、芳基或杂环，r’为碳原子数为1～3的烷基。技术实现要素：针对现有已知结构，本发明的目的是提供一种新型2-氨烃基嘧啶类化合物及其制备方法和用途。本发明是通过以下技术方案实现的：一种2-氨烃基嘧啶类化合物，其结构如式i所示：作为优选方案，所述r为碳原子数为1～5的烃基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基等。一种如前述的2-氨烃基嘧啶类化合物的制备方法，其依照如下反应路线：一种egfr突变体抑制剂，其包含有效剂量的前述的2-氨烃基嘧啶类化合物，或2-氨烃基嘧啶类化合物的医学上可接受的盐以及复合物。与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：本发明提供了一种新的结构的2-氨烃基嘧啶类化合物，为egfr突变体的抑制剂提供新的可选择化合物。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。下述实施例中所使用实验方法如无特殊说明，为常规方法。下述实施例中所使用实验材料、试剂如无特殊说明，为商业途径获得。实施例化合物1的制备:化合物1的合成路线：实施例1中间体(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-甲基胺的合成将500毫克4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(cas1075705-01-9,2.69mmol)溶于50毫升甲醇中，然后加入0.5毫升37％的甲醛水溶液(6.16mmol),再加入338毫克氰基硼氢化钠(5.38mmol),反应液在室温下搅拌2小时，tlc显示反应结束后，将反应液旋干，残余物经硅胶柱层析(ea/pe＝1/6～1/3)，得到250毫克橙色固体产品，收率46.6％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.14(d,j＝7.2hz,1h),6.60(d,j＝12.4hz,1h),4.27(brs,1h),3.93(s,3h),2.89(d,j＝5.2hz,3h)；ms:201.1(m+h)+。实施例2中间体(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-甲基-[4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺的合成氮气保护下，在反应瓶中依次加入200毫克(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-甲基胺(1.0mmol)，244毫克3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(cas1032452-86-0,1.0mmol)，207毫克对甲苯磺酸一水合物(1.2mmol)和5毫升2-戊醇。混合物在105℃下搅拌两小时至tlc显示反应结束。反应液冷至室温，过滤收集得到的固体；滤液用冰水浴继续冷却，过滤收集得到的固体。两批固体合并后用乙腈洗涤，得到367毫克灰色固体，收率90％。收集到的粗品直接用于下步反应。ms:408.1(m+h)+。实施例3中间体n4-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-n1,n4-二甲基-n1-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-5-硝基苯-1,4-二胺的合成氮气保护下，将300毫克中间体(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-甲基-[4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺(0.74mmol)悬浮于5毫升dmf中，随后加入76毫克n,n,n'-三甲基乙二胺(0.74mmol)和258毫克n,n-二异丙基乙基胺(2.0mmol)。反应液在85℃下反应4小时至tlc显示原料消耗完毕。反应液减压浓缩至干，残余物用硅胶柱层析(流动相：dcm/meoh＝10/1)得到188克橙红色固体产品，收率51.9％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.25(d,j＝4.4hz,1h),7.99(s,1h),7.68(m,1h),7.00-7.40(m,4h),6.87(d,j＝5.2hz,2h),6.68(s,1h),3.81(s,3h),3.80(s,3h),3.53(s,3h),3.41(t,j＝6.8hz,2h),2.96(s,3h),2.69(t,j＝6.8hz,2h),2.32(s,6h)；ms:490.2(m+h)+。实施例4中间体n1-[2-(二甲氨基)乙基]-5-甲氧基-n1,n4-二甲基-n4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1,2,4-三胺的合成将300毫克中间体n4-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-n1,n4-二甲基-n1-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-5-硝基苯-1,4-二胺(0.61mmol)溶于10毫升meoh中，加入90毫克10％pd/c。反应液在1个大气压的氢气氛和室温下搅拌2小时，至tlc显示反应完毕为止。硅藻土过滤，滤液旋干，得到291毫克深红色固体，收率100％。粗品直接用于下步反应。ms:460.3(m+h)+。实施例5化合物n-(2-[(2-二甲氨基乙基)-甲氨基]-4-甲氧基-5-{甲基-[4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺}-苯基)-丙烯酰胺(化合物1)的合成氮气保护下，250毫克中间体n1-[2-(二甲氨基)乙基]-5-甲氧基-n1,n4-二甲基-n4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1,2,4-三胺(0.54mmol)溶于5毫升dcm中，冰水浴将体系冷到5℃，然后加入84毫克n,n-二异丙基乙基胺(0.65mmol)，随后滴加54毫克的丙烯酰氯(0.59mmol)。加完后反应在5℃下搅拌3小时。tlc显示反应结束后，将反应液旋干，残余物经硅胶柱纯化得到180毫克白色产品，收率64％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:10.09(brs,1h),8.59(s,1h),8.25(d,j＝5.6hz,1h),7.71(s,1h),7.2～7.4(m,3h),7.00～7.16(m,1h),6.90(s,1h),6.84(d,j＝5.6hz,1h),6.25～6.45(m,2h),5.66(dd,j1＝2.0hz,j2＝10.0hz,1h),3.84(s,3h),3.73(s,3h),3.57(s,3h),2.95(m,2h),2.80(s,3h),2.42(m,2h),2.30(s,6h).13cnmr(400mhz,cdcl3)δ:163.29,162.31,161.79,156.66,151.97,141.16,137.72,131.94,131.75,130.68,129.17,126.26,126.10,122.70,122.17,121.24,120.60,114.38,109.28,106.47,105.41,57.46,56.75,56.07,45.73,42.47；ms:514.3(m+h)+。采用和化合物1相同的合成方法，可得到表1所示的化合物2～4：表1实施例6化合物1对激酶的抑制活性激酶型号如表2所示表2激酶型号来源及货号egfr(erbb1)thermophisher，pr7295begfr(erbb1)[t790m][l858r]thermophisher，pr8911a用以上两种试剂盒对egfr抑制剂进行体外活性检测。根据试剂盒使用说明，依次配备相应浓度的酶缓冲液、酶/底物肽段溶液、atp溶液和完全磷酸化底物肽段溶液。用蒸馏水配制好化合物1～4溶液。对配置好的酶/底物肽段溶液和完全磷酸化底物肽段溶液，取2.5微升加入孔板，在实验组加入1.25微升atp溶液和1.25微升化合物1溶液，在完全抑制对照组中加入1.25微升酶缓冲溶液及1.25微升相应浓度dmso溶液，在无抑制对照组中加入1.25微升atp溶液和1.25微升相应浓度dmso溶液，在完全磷酸化底物对照组中加入1.25微升酶缓冲溶液及1.25微升相应浓度dmso溶液。各孔板封好并震荡均匀后室温孵育1小时。按使用说明，将反应试剂按相应比例配成显影溶液，混合均匀后加入反应孔各2.5微升，封好震荡均匀、室温孵育1小时。最后每孔加入2.5微升终止液，混匀，用400nm荧光激发，用相应滤光片在445nm和520nm处读取荧光数据。用同样方法得到化合物2～4的荧光数据。本发明化合物1的活性通过以上方法测定，所得ic50值如表3所示：表3化合物egfr(erbb1)(nm)egfr(erbb1)[t790m][l858r](nm)130.15.9250.910.13150.512.94210.215.6结果显示化合物1～4对两种酶都有一定的抑制活性。以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。当前第1页12