西地尼布的新晶型及其制备方法与流程

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及西地尼布晶型的新晶型及其制备方法。
背景技术：
：西地尼布(cediranib，azd-2171)是一种血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，vegf)受体酪氨酸激酶的高效抑制剂，是阿斯利康公司正在开发的一种口服抗癌药物，能够抑制所有已知的vegfr酪氨酸激酶(包括vegfr-1、vegfr-2、vegfr-3和pdgfr)。西地尼布能抑制vegf诱导的血管生成、新生血管存活以及人肿瘤异种移植细胞的生长，目前，该药物在进行脑胶质瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌等的临床试验研究。该药物的化学名称为：4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉。化学结构如下所示：多晶型或者多晶现象是某些分子和分子组合物的特有性质，相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同晶体，而这些晶体具有不同的晶体结构和物理性质，如溶解度、稳定性、热性质、机械性质、纯化能力、x射线衍射图谱、红外吸收图谱、拉曼光谱和固态核磁等。一种或多种分析检测方式可用于区分同一分子或分子组合物的不同晶型。发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物等)可能会产生更具加工优势或提供具有更好理化特性的物质，比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。某些药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了制剂学上可选用的原料型态，例如改善溶出度、改善储藏期限、更容易加工等。如本领域技术人员所知，已知化学物质的新的固体多晶型形式的存在是不可预见的。多晶型的存在或多晶型形式的数量均不可预见。另外，在什么条件下发生结晶并得到特定的形式，以及所述多晶型形式的特性如何，也都是不可预测的。由于每种多晶型的特性(例如溶解度、稳定性)以及因此引起的应用与储存的适用性不同，因此研究药物物质的所有固态形式，包括所有的多晶型形式，对于提供具有改善的储存稳定性或可预测的溶解度特性的药物是必要的。本发明人经过大量研究，惊奇的发现了西地尼布的新晶型，该晶型在溶解度，熔点，稳定性、溶出度、生物有效性以及加工性能等方面中的至少一方面上存在优势，为西地尼布的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。技术实现要素：针对现有技术的不足，本发明提供了西地尼布晶型的新晶型及其制备方法，命名为晶型i。本发明的一个目的是提供一种西地尼布晶型的晶型，命名为晶型i。使用cu-kα辐射，本发明提供的晶型i，其特征在于，其x射线粉末衍射图在2theta值为17.6°±0.2°,23.7°±0.2°,19.5°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本发明提供的晶型i，其特征还在于，其x射线粉末衍射图在2theta值为22.1°±0.2°,20.1°±0.2°,15.8°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰；优选的本发明提供的晶型i，其特征还在于，其x射线粉末衍射图在2theta值为22.1°±0.2°,20.1°±0.2°,15.8°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本发明提供的晶型i，其特征还在于，其x射线粉末衍射图在2theta值为14.8°±0.2°,8.7°±0.2°中的一处或两处具有特征峰；优选的本发明提供的晶型i，其特征还在于，其x射线粉末衍射图在2theta值为14.8°±0.2°,8.7°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本发明提供的晶型i，其特征还在于，其x射线粉末衍射图在2theta值为8.7°±0.2°,14.8°±0.2°,15.8°±0.2°,17.6°±0.2°,19.5°±0.2°,20.1°±0.2°,22.1°±0.2°,23.7°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本发明提供的晶型i，其特征在于，其x射线粉末衍射图基本如附图1所示。当进行差示扫描量热(dsc)分析时，晶型i加热至116℃附近时开始熔化，其dsc如附图2所示。当进行热重分析(tga)时，晶型i加热至105℃时，具有约3.2％的质量损失梯度，其tga如附图3所示。本发明的另一个目的是提供西地尼布晶型i的制备方法，晶型i的制备方法包括如下方法一或方法二或方法三：方法一：将西地尼布溶解于正溶剂中，通过反溶剂添加方法滴加反溶剂，收集固体，得到晶型i。方法二：将西地尼布溶解于正溶剂或正溶剂和反溶剂任意比例配成的混合溶剂中，挥发，收集固体，得到晶型i。方法三：将西地尼布溶解于正溶剂或正溶剂和反溶剂任意比例配成的混合溶剂中，过滤，将滤液加入到高聚物中，挥发，收集固体，得到晶型i。优选地，所述正溶剂为醇类、酰胺类、酮类溶剂和二甲基亚枫。优选地，所述醇类为甲醇或乙醇、所述酰胺类为二甲基甲酰胺、所述酮类为甲基吡咯烷酮。优选地，所述反溶剂为腈类、酮类、酯类、苯类溶剂和水。优选地，所述腈类为乙腈、所述酮类为丙酮、所述酯类为乙酸异丙酯或乙酸乙酯、所述苯类为甲苯。优选地，所述高聚物为质量比为1:1:1:1:1:1的聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氯乙烯，聚醋酸乙烯，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素的混合物。优选地，所述高聚物为质量比为1:1:1:1:1:1的聚己内酯，聚乙二醇，聚氯乙烯，聚甲基丙烯酸甲酯，聚碳酸脂，羟乙基纤维素的混合物。根据本发明，作为原料的西地尼布是指其固体(晶型或无定形)、半固体、蜡或油形式。优选地，作为原料的所述西地尼布为固体粉末形式。本发明的西地尼布晶型i在溶解度，熔点，稳定性、溶出度、生物有效性以及加工性能等方面中的至少一方面上存在优势，为西地尼布的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的x射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，x射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，x射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的x-射线衍射图不必和这里所指的例子中的x射线衍射图完全一致。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。“晶型”和“多晶型”以及其他相关词汇在本发明中指的是固体化合物在晶体结构中以特定的晶型状态存在。多晶型理化性质的不同可以体现在储存稳定性、可压缩性、密度、溶出速度等方面。在极端的情况下，溶解度或溶出速度的不同可以造成药物低效，甚至毒性。本发明中所使用的短语“有效治疗量”或“治疗有效量”是指引起由研究人员、兽医、医生或其他临床医师在组织、系统、动物、个体或人中所要寻求的生物反应或药物反应的活性化合物或药剂的量。本发明中所使用的术语“治疗”是指下列中的一种或多种：(1)预防疾病；例如在可能倾向于罹患疾病、病症或障碍、但还没有遭受或显示该疾病的病变或症状的个体中预防该疾病、病症或障碍；(2)抑制该疾病；例如在正遭受或显示该疾病、病症或障碍的病变或症状的个体中抑制该疾病、病症或障碍；以及(3)改善该疾病；例如，在遭受或显示该疾病、病症或障碍的病变或症状的个体中改善该疾病、病症或障碍(即逆转病变和/或症状)，例如减低疾病的严重度。在一些实施方案中，本发明的新晶型i是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。需要说明的是，本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。药物的多晶型可通过包括但不限于如下的方法获得：熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、失溶剂、快速挥发、快速降温、慢速降温、蒸汽扩散和升华。有时，不同的方法也可能获得相同的结晶。多晶型可以通过x射线粉末衍射(xrpd)、差示扫描量热分析(dsc)、热重分析(tga)、光学显微镜技术、吸湿性等来检测、发现和归类。而本发明晶型采用的结晶方式为反应结晶法，反应结晶法是将所需反应物按照一定的比例在溶剂体系中搅拌反应从而析出晶体此外，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的本发明西地尼布晶型i以及至少一种药学上可接受的赋形剂。此外，所述药物组合物还可以包含其它可药用的西地尼布的晶型或无定型物，任选地，本发明的晶型i可以作为单独的活性剂施用，或者它可以与其它活性剂组合施用，包括具有相同或相似治疗活性并且对于此类组合施用确定为安全且有效的其它化合物。在特别的实施方案中，两种(或多种)活性剂的共同施用使得可以显著降低所用的每种活性剂的剂量，从而降低所见的副作用。上述药物组合物可制成一定的剂型，通过适合的途径给药。例如口服、肠胃外(包括皮下、肌肉、静脉或皮内)、直肠、透皮、经鼻、阴道等途径。适合口服给药的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、溶液剂、糖浆剂或混悬剂，根据需要，可适于药物活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放；适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的无菌注射溶液、乳液或混悬液；适合直肠给药的剂型包括栓剂或灌肠剂；适合透皮给药的剂型包括软膏、霜剂、贴剂；适合经鼻给药的剂型包括气雾剂、喷剂、滴鼻剂；适合阴道给药的剂型包括栓剂、塞剂、凝胶、糊剂或喷剂。优选地，由于本发明的晶型具有出人意料的低吸湿性和在水中或乙醇水溶液中的稳定性，因此，尤其适合制备成片剂、混悬剂、胶囊剂、崩解片、即释、缓释和控释片剂；进一步优选为片剂、混悬剂和胶囊剂。上述药物组合物中药学上可接受的赋形剂，在固体口服剂型的情况下，包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。任选地，对片剂涂覆包衣层，例如提供虫胶隔离包衣、糖衣或聚合物包衣，包衣层中的聚合物例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素或淀粉，还可以包括抗粘着剂如二氧化硅、滑石粉，乳浊剂如二氧化钛，着色剂如氧化铁类着色剂。在液体口服剂型的情况下，合适的赋形剂包括水、油类、醇类、二醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；水或非水的无菌混悬剂可含有悬浮剂和增稠剂；适用于水性混悬剂的赋形剂包括合成胶或天然胶例如阿拉伯树胶、苍耳树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在胃肠外给药剂型的情况下，水或非水的无菌注射溶液的赋形剂通常为无菌水、生理盐水或葡萄糖水溶液，可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和能够使该药物组合物与血液等渗的溶质。每一种赋形剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于患者无害。所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，将本发明的西地尼布晶型i与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合，任选地与一种或多种其他的药物活性成分相混合。例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂可以通过混合、制粒、压片或填充胶囊等工艺来制备；粉剂通过将研细到合适大小的药物活性成分及赋形剂混合来制备；溶液和糖浆剂可通过将药物活性成分溶解于适当调味的水或水性溶液中来制备；混悬剂可通过将药物活性成分分散于药学上可接受的载体中来制备。特别提及的是固体制剂的湿法制粒工艺，以片剂的湿法制粒为例，制备工艺是：混合活性成分、填充剂、粘合剂等干固体，用润湿剂例如水或乙醇润湿，将该润湿的固体制成凝聚物或颗粒剂，继续湿法制粒，直到获得所要求的均匀粒径，随后干燥该颗粒产物。然后将得到的干燥颗粒与崩解剂、润滑剂、抗粘着剂等混合，在压片机中压片；可选地，用适当的包衣剂进行包衣。此外，还特别提及的是口服混悬剂，这种给药形式的一个优点是患者可以不必吞咽固体形式，尤其对于吞咽固体形式可能有困难的老年人、儿童或口腔、咽喉损伤的患者。混悬剂是将固体颗粒分散在液体中形成的两相系统，在混悬剂的水或水性载体中仍保持其原有的固体形式的晶体预期将更有利于保持药物产品性质的稳定。口服混悬剂中的其他组分可包括缓冲剂、表面活性剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、味道掩盖剂等。本发明提供的西地尼布晶型i具有适用于上述剂型的有利性质。本发明的另一个目的是提供一种药用组合物，所述药用组合物包含治疗和/或预防有效量的西地尼布晶型i及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的再一个目的是提供一种药物制剂，其包含治疗和/或预防有效量的西地尼布晶型i及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、锭剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、崩解片、即释、缓释和控释片剂。本发明的在一个目的是提供西地尼布晶型i在制备用于治疗和/或预防病理性血管生成疾病的药物中的用途；所述病理性血管生成疾病包括癌症、糖尿病、病性视网膜病、银屑病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、卡波西肉瘤、血管瘤等。此外，本发明提供一种治疗和/或预防病理性血管生成疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者含有治疗和/或预防有效量的西地尼布晶型i的药物制剂。附图说明图1为实施例1所得的晶型i的xrpd图图2为实施例2所得的晶型i的dsc图图3为实施例2所得的晶型i的tga图具体实施方式以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。本发明中所用到的缩写的解释如下：xrpd：x射线粉末衍射dsc：差示扫描量热分析tga：热重分析dvs：动态水分吸附1hnmr：液态核磁氢谱本发明所述的x射线粉末衍射图在panalyticalempyreanx射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的x射线粉末衍射的方法参数如下：x射线反射参数：cu,kα1.540598；1.544426kα2/kα1强度比例：0.50电压：45仟伏特(kv)电流：40毫安培(ma)扫描范围：自3.0至40.0度本发明所述的差示扫描量热分析(dsc)图在taq2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(dsc)的方法参数如下：扫描速率：10℃/min保护气体：氮气差热分析(dsc)数据采自于tainstrumentsq2000mdsc，仪器控制软件是thermaladvantage，分析软件是universalanalysis。通常取1～10毫克的样品放置于加盖(除非特别说明)的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在50ml/min干燥n2的保护下将样品从室温升至250℃，同时ta软件记录样品在升温过程中的热量变化。在本申请中，熔点是按起始温度来报告的。本发明所述的热重分析(tga)图在taq5000上采集。本发明所述的热重分析(tga)的方法参数如下：扫描速率：10℃/min保护气体：氮气热重分析(tga)数据采自于tainstrumentsq5000tga，仪器控制软件是thermaladvantage，分析软件是universalanalysis。通常取5～15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在50ml/min干燥n2的保护下将样品从室温升至300℃，同时ta软件记录样品在升温过程中的重量变化。实施例1称取15.6mg西地尼布游离碱固体加到2.0ml乙醇溶剂中，过滤后取1/3滤液到装有1mg左右高聚物的3ml小瓶里，缓慢挥发得到固体晶型i，本实施例得到的晶型的x射线粉末衍射数据如表1所示。xrpd图如附图1所示。高聚物固体为1mg左右质量比为1:1:1:1:1:1的pvp(聚乙烯吡咯烷酮)，pva(聚乙烯醇)，pvc(聚氯乙烯)，pvac(聚醋酸乙烯)，hpmc(羟丙基甲基纤维素)，mc(甲基纤维素)混合物。表1thetad间隔强度％4.2720.682.728.6910.178.3710.488.441.1110.848.161.4812.676.980.6014.805.994.7115.305.791.4215.835.6010.5217.185.163.7017.585.05100.0019.514.5533.4320.044.432.3522.064.038.4222.473.962.3923.093.851.8923.713.7516.5624.963.570.6825.803.451.5726.083.421.9526.553.361.5827.093.291.3028.043.181.0131.202.871.1931.902.810.6533.892.650.2835.832.510.3238.302.350.61实施例2称取75.5mg西地尼布游离碱固体溶于0.8ml的二甲亚砜得到澄清溶液，缓慢滴加10ml反溶剂水。搅拌过夜得到固体晶型i，本实施例得到的晶型i的x射线粉末衍射数据如表2所示。其tga图如附图3，其dsc图如附图2。值得说明的是，以上实施例中可以采用固体形式，也可以采用非固体形式。根据发明人的试验，最终晶型的获得与制备的条件密切相关，而和原料的形式无关。上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化，都应涵盖在本发明的保护范围之内。当前第1页12