一种罗米地辛的新晶型及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及一种罗米地辛的新晶型O，它可以通过X-射线粉末衍射(XRD)谱图，差示扫描量热(DSC)谱图，红外吸收(UV)谱图等来表征。同时，本发明还涉及该罗米地辛晶型O的制备方法和用途。
【专利说明】一种罗米地辛的新晶型及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域。更具体的说，本发明涉及一种罗米地辛新晶型以及该新晶 型的制备方法和用途。 技术背景
[0002] 恶性肿瘤是威胁人类健康的最严重疾病之一。长期以来，肿瘤治疗一直是医学 界研究的重大课题，寻找治疗恶性肿瘤的新药更是药物研究人员的首要任务。在抗肿瘤 药物中，研究和开发非细胞毒的具有选择性的抑制癌细胞生长的药物是目前抗肿瘤药物 的研究重点。近年来，一类锌离子依赖性的金属蛋白酶--组蛋白脱乙酰基酶（histone deacetylases，HDACs)成为抗肿瘤药物研究的热点。
[0003] 罗米地辛（romicbpsin)又名 FK228 和 FR901228,是一种 HDAC 抑制剂。HDACs 在 组蛋白中催化从乙酰化赖氨酸残基去除乙酰基，导致基因表达的调节。HDACs还脱去乙酰基 非-组蛋白蛋白，例如转录因子。在体外，罗米地辛引起乙酰化组蛋白的蓄积，和诱导细胞 周期停止和某些癌症细胞株凋亡有IC50值在纳克分子范围。2009年11月9日，美国食品 药品监督管理局批准罗米地辛注射药物上市销售，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma，CTCL)。其他适应症，如乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺 癌、前列腺癌和肾癌，处于II期临床研究阶段。
[0004] 罗米地辛是由四个氨基酸基团（D-缬氨酸、D-半胱氨酸、脱氢α-氨基丁酸和 L-缬氨酸）和3-羟基-7-疏基-4-庚烯酸组成的，包含酰胺和酯键的缩酚酸肽类天然产 物，其结构式如下：
【权利要求】
1. 一种罗米地辛晶型〇,其特征在于，使用Cu-Κα辐射，以20角度表示的X-射线 粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：8.82±0.20°、9.69±0.20°、10.86±0.20°、 11·12±0·20°、18·43±0·20°、18·65±0·20°、21·30±0·20° 和 23·91±0·20°。
2. 根据权利要求1所述的罗米地辛晶型0,其特征在于，使用Cu-Κα辐射，以20 角度表示的X-射线粉末衍射图谱进一步在以下位置具有特征峰：14. 34±0. 20°、 17. 55±0. 20 °、19. 56±0. 20 °、20. 23±0. 20 °、21.93±0. 20 °、24. 31±0. 20 °、 26·46±0·20° 和 26·99±0·20°。
3. 根据权利要求1或2所述的罗米地辛晶型0,其特征在于，使用Cu-Κα辐射，以 2Θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱进一步在以下位置具有特征峰：9.33±0.20°、 13. 49±0. 20 °、14. 64±0. 20 °、20. 73±0. 2 °、20. 99±0. 20 °、21.58±0. 20 °、 27·87±0·20 °、29·28±0·20 °、29·77±0·2 °、30·65±0·20 °、33·92±0·20 ° 和 35. 74±0. 20°。
4. 一种制备根据权利要求1-3任一项所述的罗米地辛晶型0的方法，其特征在于，所述 方法包括如下步骤： (1) 将罗米地辛溶于含有卤代烷烃和低级醇的混合溶剂中，形成一种溶液； (2) 向步骤（1)所得溶液中加入一种反溶剂； (3) 沉淀、过滤并干燥得到罗米地辛晶型0。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述卤代烷烃选自氯仿、二氯甲烷或它们 的混合物，所述低级醇选自甲醇、乙醇或它们的混合物，所述反溶剂为乙腈。
6. 根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述卤代烷烃和低级醇的体积比为 15?5 : 1，优选10?7 : 1。
7. 根据权利要求3-6任一项所述的方法，其特征在于，步骤（1)所得溶液中加入反溶剂 后，反溶剂在混合溶液中的体积含量为75?99 %，优选为85?96 %，更优选为90?95 %。
8. 根据权利要求3-7任一项所述的方法，其特征在于，在步骤（3)之前，还包括在步骤 (2)所得溶液中加入罗米地辛晶型0的晶种的步骤。
9. 根据权利要求3-8任一项所述的方法，其特征在于，将步骤（2)所得混合液的温度控 制在-10°C?30°C，优选-5°C?25°C。
10. -种含有权利要求1-3任一项所述的罗米地辛晶型0的药物组合物。
【文档编号】A61K38/07GK104262456SQ201410460411
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月11日 优先权日:2014年9月11日
【发明者】张辉, 王继栋, 杜敏娜, 郑玲辉, 骆红英, 白骅 申请人:浙江海正药业股份有限公司