本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种卡格列净工业化的制备方法。
背景技术：
卡格列净(canagliflozin)是钠-葡萄糖共-转运蛋白2(sglt2)抑制剂中获准的第一个药物，用于有2型糖尿病成年患者的血糖。它作用于肾脏中帮助葡萄糖的重吸收的sglt2蛋白，使更多的糖通过患者的尿液排除，使血糖水平下降。该药由日本田边三菱公司和美国强生公司共同研发，2013年3月fda批准其上市。卡格列净的化学名称：(1s)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-d-葡萄糖半水合物，分子式为c24h25fo5s.1/2h2o，分子量为453.5，结构式如下：
目前，卡格列净公开的制备方法包括：中国专利cn102264714a、专利wo2016128995及cn10544002a，专利cn10180137a及cn201510981375a等，其公开的制备方法总结如下：
在该路线中，以2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤-2-甲基苯基)甲基]噻吩和保护的d-葡萄糖酸内酯为起始原料，经偶合反应，还原反应和脱保护反应，得到卡格列净。在制备过程中，第二步多数使用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚进行还原反应，产生糖苷键有α-和β-两种构型，其中β-构型为优势构型，α-构型为异构体杂质。
公开的文献资料中，上述路线的缺点如下：①如专利cn105440025中，第一步反应中需要降温到-78℃，对设备要求高，控温严格严格；②第二步还原反应中产生α-构型的异构体杂质，公开的资料中没有有效的纯化方法，将α-构型的异构体杂质彻底除去，可能影响药品安全性；③后处理操作复杂，不利于工业化生产；④专利cn10180137及cn105541815中的中间体1，稳定性差，不利于长期保存。
(2)专利cn1829729a、cn102264714a、wo2016016852、us20160228375、wo2016142950及us20130237487、cn103694230a、cn103936727a中公开的制备方法总结如下：
在上述路线中，用金属锂活化的2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤-2-甲基苯基)甲基]噻吩，与2,3,4,6-四-o-(三甲基硅基)-d-葡萄糖酸内酯发生偶合、甲基化和水解得到中间体1；经三乙基硅烷和三氟化硼乙醚还原，得到卡格列净粗品；经乙酰化，得到中间体3，将中间体3纯化，再经脱保护，得到纯度较高的卡格列净或者卡格列净粗品与l-脯氨酸形成共晶物纯化，再分解，得到纯度较高的卡格列净。上述制备路线中，第二步还原反应，产生糖苷键有α-和β-两种构型，β-构型为优势构型，α-构型为异构体杂质。
在目前公开的文献中，上述路线存在的缺点如下：①如专利cn200480022007、wo2016016852及wo2016142950中，使用正丁基锂作为活化试剂，需要降温到-70℃以下，对设备要求高，控温严格严格，操作安全性要求高；②第二步还原反应中产生α-构型的异构体杂质，通过乙酰化得到中间体3-1，对中间体3-1纯化未能够彻底除去α-构型的异构体杂质；③容易有杂质残留，如专利us20130237487、cn103694230、cn103936727中，提及用卡格列净与氨基酸形成共晶物纯化，再分解萃取得到的卡格列净中易有氨基酸杂质残留；
(3)us20140128595提及的合成路线如下：
上述路线主要存在起始原料原料1,6-内醚-2,4-otbdps-β-d-吡喃葡萄糖不易得，反应中用到格式化反应和正丁基锂，对操作安全性要求高，合成收率低等缺点，不适合工业化生产。
同样，在专利cn105481915中也存在起始原料l-古洛糖酸-γ-内酯不易得，价格昂贵的问题，因而很难工业化生产。
(4)专利cn103596944a、cn103980263a和us20110087017提及直接手性合成方法如下：
在该路线中，2,3,4,6-o-四特戊酰基-α-d-溴代吡喃葡萄糖价格昂贵，生产成本高，反应时间长，通过柱层析得到中间体1单一的异构体，因而不适于工业化生产。
(5)wo2015181692中提及的合成路线如下：
该合成路线中，以(5-碘-2-甲基苯基)-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲酮为起始原料，经3步反应，得到卡格列净粗品，再经乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、水结晶，得到卡格列净。该合成路线存在2步反应需要温度在-70℃，对设备要求高；并且第二步使用正丁基锂，操作安全性要求高；卡格列净粗品结晶纯化步骤，收率低等缺点。
技术实现要素：
基于上述背景技术，本发明的目的在于，提供一种高纯度的卡格列净的工业化制备方法；特别涉及到通过制备高纯度卡格列净中间体3进而得到高纯度的卡格列净的工业化制备方法。所述方法包括如下步骤：
1)2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩在低温条件下，与碱性试剂及2,3,4,6-四-o-(三甲基硅基)-d-葡萄糖酸内酯进行反应后，再与含有甲磺酸的甲醇溶液进行甲基化和脱保护反应，生成中间体1；
2)中间体1与三乙基硅烷及三氟化硼乙醚反应，生成中间体2；
3)中间体2与有机碱、dmap及醋酐反应，生成中间体3；
4)中间体3与碱性水溶液反应生成卡格列净
步骤1)中base是指碱性试剂；acid/meoh是指甲磺酸甲醇溶液；步骤2)中et3sih是指三乙基硅烷；bf3.et2o是指三氟化硼乙醚；步骤3)中ac2o是指醋酐。
其中，中间体1制备具体为：2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩在低温条件下，与碱性试剂及2,3,4,6-四-o-(三甲基硅基)-d-葡萄糖酸内酯进行反应后，再与含有甲磺酸的甲醇溶液进行甲基化和脱保护反应，即得。
本发明进一步提出的，所述方法包括以下步骤：
1)惰性环境中，2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩在-30℃～-15℃的温度下，与碱性试剂及2,3,4,6-四-o-(三甲基硅基)-d-葡萄糖酸内酯反应后，升温至室温，再与含有甲磺酸的甲醇溶液进行反应，提纯，即得中间体1；
2)在-30℃～-15℃的温度下，将步骤1)制得的中间体1溶于有机溶剂中，与三乙基硅烷及三氟化硼乙醚进行反应后，后处理，即得中间体2；
3)步骤2)制得的中间体2在-5～5℃的温度下，加入有机碱和dmap混匀后，再加入醋酐进行反应，提纯，即得中间体3；
4)将步骤3)制得的中间体3溶于有机溶剂中，滴加碱性水溶液，进行反应后，提纯即得卡格列净。
本发明进一步提出的，步骤1)中所述碱性试剂选自异丙基氯化镁·氯化锂、仲丁基氯化镁·氯化锂、异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁或环己基氯化镁中一种或多种；优选为异丙基氯化镁·氯化锂、仲丁基氯化镁·氯化锂。
步骤1)中，所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与所述碱性试剂的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.3～1.5；
所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与所述2,3,4,6-四-o-(三甲基硅基)-d-葡萄糖酸内酯的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.3～1.6。
本发明进一步提出的，步骤1)具体为：以四氢呋喃为溶剂，在-25℃～-20℃的温度下，2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与碱性试剂反应后，再滴加加入2,3,4,6-四-o-(三甲基硅基)-d-葡萄糖酸内酯进行反应；。
步骤1)中反应在-25℃～-20℃的温度下效果最优，但温度低于-35℃或高于-15℃时，反应非常缓慢，甚至基本不反应。
步骤1)在进行前期反应后，再加入甲磺酸和甲醇，其中甲磺酸不仅起到催化甲基化反应的作用，还可水解羟基的tms保护基。
步骤1)中所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与所述甲磺酸的摩尔比1:2～2.7，优选为1:2.1～2.3；
所述甲醇的添加量为每摩尔所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩添加2～5l甲醇。
步骤1)中，2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与碱性试剂反应0.8～1.2小时后，再加入2,3,4,6-四-o-(三甲基硅基)-d-葡萄糖酸内酯，进行反应1～3小时；加入含有甲磺酸的甲醇溶液，自然升温即可，搅拌，反应进行12～18小时。
本发明进一步提出的，步骤1)中所述第一次提纯具体为：将反应液在-5℃～5℃的温度下，调节反应液的ph值至7～8；升温至30～40℃，减压旋除溶剂，有机溶剂萃取，干燥，过滤后进一步减压旋除溶剂，再进行重结晶，即得中间体1；
所述第一次提纯进一步为：将反应液降温到-5～5℃，将碳酸氢钠水溶液滴入反应液中淬灭反应，调节反应液的ph值至7～8；在30～40℃温度下，减压旋除有机溶剂，再采用有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后进一步减压旋除有机溶剂，得粗品；再粗品进行重结晶得到中间1甲基1-c-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基)-4-苄基)-d吡喃葡萄糖苷。
本发明进一步提出的，步骤2)中，所述的中间体1与所述三乙基硅烷的摩尔比为1:2～6，优选1:3；所述的中间体1与所述三氟化硼乙醚的摩尔比为1:2～6，优选1:3。
步骤2)中所述中间体1溶于有机溶剂二氯甲烷中，所述的二氯甲烷的使用量为6～10ml/g的中间体1，优选7～8ml/g的中间体1。
步骤2)中，在含有中间体1的有机溶剂中，先加入三乙基硅烷，再滴加加入三氟化硼乙醚。在-25～-5℃温度下进行反应；
优选地，在-25～-10℃温度下进行反应。
步骤2)中，将中间体1加入二氯甲烷溶液，搅拌充分溶解后，在三乙基硅烷及三氟化硼乙醚，反应2～4小时。
本发明进一提出的，步骤2)中所述后处理具体为：在不高于-10℃的温度下，滴入饱和碳酸氢钠溶液，淬灭反应，静置分相，取有机相，干燥，过滤，即得中间体2有机溶液；
所述干燥采用无水硫酸钠。
本发明进一步提出的，步骤3)中，所述有机碱选自n-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺中一种或多种；
优选地，所述中间体2与所述有机碱的摩尔比为1:4～8；所述中间体2与醋酐的摩尔比为1:4～8；所述中间体2与所述dmap的摩尔比为1:0.08～0.12；
更优选地，所述中间体2与所述有机碱的摩尔比为1:5～6；所述的中间体2与醋酐的摩尔比为1:5～6；所述中间体2与所述dmap的摩尔比为1:0.1。
步骤3)中，所述中间体2中加入有机碱和dmap后，再缓慢滴加醋酐，滴加完毕后，升至室温后，反应4～6小时。
有机碱用来中和产生的酸，提供反应体系碱性环境；dmap是高效的酰化催化剂。
本发明进一提出的，步骤3)中所述第二次提纯具体为：在反应液中加入水，减压旋除溶剂，过滤，得到类白色固体，加入醇中充分搅拌，加热至回流，降至室温后，过滤，减压干燥后，得到白色固体。
所述第二次提纯进一步包括，将白色固体加入到有机溶剂c中，加热至完全溶解，滴入有机溶剂d，自然降至室温搅拌过夜。过滤，采用有机溶剂d洗涤，得到白色固体中间体3。
所述的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中一种或多种，优选乙醇、甲醇；
所述的有机溶剂c选自甲基叔丁基醚、甲基正丁基醚、甲基仲丁基醚、甲基叔戊基醚、乙酸乙酯中的一种或多种，优选甲基叔丁基醚、甲基正丁基醚、乙酸乙酯；
所述的有机溶剂d选自石油醚、正己烷、正庚烷中的一种或多种，优选正己烷、正庚烷。
本发明进一步提出的，步骤4)中，所述碱性水溶液中的碱选自甲醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；
优选地，所述中间体3与所述碱的摩尔比为1:2～5，更优选为1:3～4。
步骤4)中，中间体3采用四氢呋喃作为有机溶剂，将中间体3将中间体3加入到四氢呋喃中后，和甲醇混合，搅拌后，滴入甲醇钠的水溶液，常温搅拌2～4小时；
本发明进一步提出的，步骤4)中所述第三次提纯具体为：反应完毕后，在反应液中加入水，减压旋除有机溶剂，过滤，纯水洗涤，干燥，得到白色固体；将白色固体完全溶于醇中，，再加入水，搅拌得到白色悬浊液，过滤，洗涤，干燥，即得卡格列净。
所述第三次提纯进一步为：反应完毕，加入纯水，减压旋除有机溶剂，过滤，纯水洗涤，干燥，得到白色固体；将白色固体加入到醇中，加入活性炭，加热至回流30分钟，过滤，第二次再加入纯水，室温搅拌12小时以上，得到白色悬浊液，过滤，纯水洗涤，得到高纯度卡格列净。
所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种，优选为乙醇、甲醇；
所述醇的使用量为5～6ml/g的白色固体，优选5.5ml/g白色固体；所述的再加入纯水的使用量为5～4ml/g白色固体，优选4.5ml/g的白色固体；
所述醇和第二次再加入纯水的合计用量为10ml/g的白色固体。
作为本发明的优选方案，提供一种卡格列净的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
1)惰性环境中，以四氢呋喃为溶剂，在-25℃～-20℃的温度下，2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与碱性试剂以摩尔比为1:1.3～1.5的比例添加，进行反应后，再按每摩尔2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩滴加加入1.3～1.6mol的2,3,4,6-四-o-(三甲基硅基)-d-葡萄糖酸内酯进行反应；
维持所述温度，按2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与甲磺酸摩尔比为1:2.1～2.3的比例，添加含有甲磺酸的甲醇溶液，继续反应；将反应液降温至-5℃～5℃，淬灭，调节ph值至7～8；再升温至30～40℃，提纯，即得中间体1；
其中甲醇溶液为每摩尔2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩添加2～5l；
2)在-25℃～-10℃的温度下，将步骤1)制得的中间体1溶于有机溶剂中，与三乙基硅烷及三氟化硼乙醚按摩尔比为1:3:3的比例添加，进行反应；在不高于-10℃的温度下，淬灭，即得中间体2；
3)步骤2)制得的中间体2在-5～5℃的温度下，加入n-甲基吗啉或三乙胺，以及dmap，混匀后，再滴入乙酸酐，升温至室温，进行反应，提纯，即得中间体3；
其中，所述中间体2与所述有机碱的摩尔比为1:5～6；所述的中间体2与醋酐的摩尔比为1:5～6；所述中间体2与所述dmap的摩尔比为1:0.1；
4)将步骤3)制得的中间体3溶于有机溶剂中，滴加甲醇钠或氢氧化锂水溶液，所述中间体3与所述甲醇钠或氢氧化锂的摩尔比为1:3～4，进行反应，提纯，即得卡格列净。
本发明至少包括如下有益效果：
1、所使用的起始原料易得，价格低廉，有利于降低生产成本；
2、步骤1)中用碱金属试剂相对安全性高，并且偶合温度在-25～-20℃，设备温度需求低、操作更安全、设备体积需求小；
3、步骤2)中，用碳酸氢钠水溶液淬灭反应后，分得有机相，经干燥直接用于下步反应。避免了蒸馏、萃取等操作，简化了操作，同时降低了溶剂使用量；
4、步骤3)中，得到的中间体3粗品，通过用醇、有机溶剂c和有机溶剂d两次纯化，得到单一异构体的高纯度卡格列净中间体3，纯度达到99.8％以上，通过得到单一异构体的高纯度卡格列净中间体3进而反应得到单一异构体的高纯度的卡格列净，纯度达到99.95％以上。
本发明反应条件温和，操作更加安全，后处理简单，得到的卡格列净产品纯度高，残留杂质种类少、含量低，并且未检测到α-异构体，产品更安全。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。
实施例1
本实施例为一种卡格列净的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
1、中间体1的制备：
取3l三口瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压低液漏斗；加入300ml无水四氢呋喃，加入100g(0.245mol)2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，搅拌至溶解；在氮气保护下，降温到-25～-20℃，滴入263.8ml(0.343mol)仲丁基氯化镁.氯化锂/thf溶液，滴加完毕，继续反应1小时；
维持所述温度，将预降温至-25～-20℃的171.6g(0.368mol)2,3,4,6-四-o-(三甲基硅基)-d-葡萄糖酸内酯滴加加入反应液中，其中所述2,3,4,6-四-o-(三甲基硅基)-d-葡萄糖酸内酯溶于200ml的无水四氢呋喃溶液中。滴加完毕后，继续反应2小时；
再滴入51.8g(0.539mol)甲磺酸，其中所述甲磺酸溶于1l无水甲醇溶液中；自然升温反应18小时。
将反应液降温到-5～5℃，将碳酸氢钠水溶液缓慢滴入反应液中，滴加完毕，监测ph为7～8；减压旋除溶剂，得到水溶液用甲基正丁基醚(600ml*300ml)萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥数小时，过滤，减压旋除溶剂，得到黄色粘稠固体；常温下，加入300ml甲基正丁基醚搅拌溶解，滴入600ml正庚烷中，搅拌，除去溶剂，真空干燥，得到淡黄色固体中间体1108.9g，收率93.7％，hplc85.2％。
2、中间体2的制备：
取2l反应瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压低液漏斗；加入700ml二氯甲烷，加入100g(0.211mol)中间体1，搅拌溶解；降温至-25～-10℃，加入73.5g(0.632mol)三乙基硅烷；维持温度，缓慢滴加89.7g(0.632mol)三氟化硼乙醚；滴加完毕，继续反应2小时。
将温度调整至低于-10℃下，滴入碳酸氢钠水溶液800ml，滴加完毕，停止搅拌，静置分相，分出有机相，无水硫酸钠干燥数小时，过滤，得到中间体2的二氯甲烷溶液约850ml。hplc检测，β-异构体81.36％，α-异构体3.22％。收率以100％计算。
3、中间体3的制备：
取2l反应瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压低液漏斗；将中间体2的二氯甲烷溶液约850ml加入反应瓶中，降温至-5～5℃，搅拌条件下加入162g(1.27mol)n-甲基吗啉，加入2.58g(0.0211mol)dmap；维持温度，缓慢滴加129.3g(1.27mol)醋酐；滴加完毕，继续反应4小时。
反应完毕，滴入425ml纯水，搅拌30分钟。减压旋除有机溶剂，过滤，得到白色固体。将白色固体加入到1.3l乙醇中，加热至回流，搅拌30分钟，降温至室温，过滤，干燥，得到白色固体94.0g。将白色固体加入到752ml甲基叔丁基醚中，加热至回流，得到澄清溶液，缓慢加入564ml正庚烷，继续加热至回流，得到澄清溶液，缓慢降至室温，搅拌过夜；将溶液过滤，滤饼用50ml*2正庚烷洗涤，得到白色固体89.9g，收率69.5％。hplc检测，中间体3纯度99.81％，未检测到四乙酰基α-异构体。
4、卡格列净的制备：
取2l反应瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压低液漏斗；将89g(0.145mol)中间体3加入到445ml甲醇和445ml四氢呋喃的混合溶剂中，搅拌，得到浆状溶液。室温下，缓慢滴加31.3g(0.58mol)甲醇钠的纯水溶液(100ml)。滴加完毕，继续反应4小时。反应完毕，加入425ml纯水，减压旋除有机溶剂，减压过滤，用50ml*2纯水洗涤，干燥，得到白色固体64g。将得到的固体加入到352ml甲醇中，搅拌溶解，加入活性炭(3.2g,5％)，加热至回流30分钟，过滤除去活性炭，加入纯水(288ml),加热至回流，得到澄清溶液，缓慢降至室温，搅拌12小时以上，过滤，干燥，得到白色固体59.8g，收率93.5％，hplc纯度99.93％，未检测到α-异构体杂质。
实施例2
本实施例为另一种卡格列净的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
1、中间体1的制备：
取2l三口瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压低液漏斗；加入150ml无水四氢呋喃，加入50g(0.122mol)2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，搅拌至溶解；氮气保护，并降温到-25～-20℃，滴入122.5ml(0.159mol)异丙基氯化镁.氯化锂/thf溶液，滴加完毕后，继续反应1小时；
维持所述温度，将预降温至-25～-20℃的74.3g(0.159mol)2,3,4,6-四-o-(三甲基硅基)-d-葡萄糖酸内酯滴加加入反应液中，其中所述2,3,4,6-四-o-(三甲基硅基)-d-葡萄糖酸内酯溶于100ml的无水四氢呋喃溶液中。滴加完毕后，继续反应2小时；
再滴入25.8g(0.268mol)甲磺酸，其中所述甲磺酸溶于350ml无水甲醇溶液中；自然升温反应18小时。
将反应液降温到-5～5℃，将碳酸氢钠水溶液缓慢滴入反应液中，滴加完毕，监测ph为7～8；减压旋除溶剂，得到水溶液用乙酸乙酯(300ml*150ml)萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥数小时，过滤，减压旋除溶剂，得到黄色粘稠固体；常温下，加入150ml乙酸乙酯搅拌溶解，滴入300ml正己烷中，搅拌，除去溶剂，真空干燥，得到淡黄色固体中间体150.9g，收率87.7％，hplc86.7％。
2、中间体2的制备：
取1l反应瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压低液漏斗；加入400ml二氯甲烷，加入50g(0.105mol)中间体1，搅拌溶解；降温至-25～-10℃，加入36.8g(0.316mol)三乙基硅烷；维持温度，缓慢滴加44.8g(0.316mol)三氟化硼乙醚；滴加完毕，继续反应2小时。
将温度调整至低于-20℃下，滴入碳酸氢钠水溶液800ml，控温不超过-10℃，滴加完毕，停止搅拌，静置分相，分出有机相，无水硫酸钠干燥数小时，过滤，得到中间体2的二氯甲烷溶液约480ml。hplc检测，β-异构体80.51％，α-异构体4.72％。收率以100％计算。
3、中间体3的制备：
取1l反应瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压低液漏斗；将中间体2的二氯甲烷溶液约480ml加入反应瓶中，降温至-5～5℃，搅拌条件下加入53.6g(0.53mol)三乙胺，加入1.28g(0.011mol)dmap；维持温度，缓慢滴加54.1g(0.53mol)醋酐；滴加完毕，继续反应4小时。
反应完毕，滴入215ml纯水，搅拌30分钟。维持温度30～40℃下，减压旋除有机溶剂，过滤，得到白色固体。将白色固体加入到650ml甲醇中，加热至回流，搅拌30分钟，降温至室温，过滤，干燥，得到白色固体45.5g。将白色固体加入到423ml乙酸乙酯中，加热至回流，得到澄清溶液，缓慢加入280ml正己烷，缓慢降至室温，搅拌过夜；将溶液过滤，滤饼用25ml*2正己烷洗涤，得到白色固体41.1g，收率63.9％。hplc检测，中间体3纯度99.79％，未检测到四乙酰基α-异构体。
4、卡格列净的制备：
取1l反应瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压低液漏斗；将40g(0.065mol)中间体3加入到200ml甲醇和200ml四氢呋喃的混合溶剂中，搅拌，得到浆状溶液。室温下，缓慢滴加8.1g(0.196mol)氢氧化锂的纯水溶液(90ml)。滴加完毕，反应约1小时,反应溶液变澄清,继续反应4小时。反应完毕，加入200ml纯水，减压旋除有机溶剂，析出固体，减压过滤，用30ml*2纯水洗涤，干燥，得到白色固体27.6g。将得到的固体加入到152ml甲醇中，搅拌溶解，加入活性炭(1.4g,5％)，加热至回流30分钟，过滤除去活性炭，加入纯水(125ml),加热至回流，得到澄清溶液，缓慢降至室温，搅拌12小时以上，过滤，干燥，得到白色固体25.9g，收率89.8％。hplc纯度99.95％，未检测到α-异构体杂质，单杂小于0.02％。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。