本发明属于药物化学领域，具体涉及一类urat1抑制剂化合物以及该类化合物的应用。
背景技术：
尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物。由于人体内缺乏尿酸降解酶，血尿酸无法进一步分解，多余的尿酸需通过肾脏和肠道排出体外。肾脏是尿酸排泄的主要器官，约占人体尿酸排泄量的70％。因此，尿酸在肾脏中的转运能力可直接调控血尿酸水平的高低。当体内代谢紊乱、尿酸量增加，或摄取过多的高嘌呤食物，而肾脏对尿酸排泄不畅，将使尿酸在血液中大量积蓄，从而导致高尿酸血症。一般认为，男性血清中尿酸含量超过7mg/dl，女性血清中尿酸含量超过6mg/dl时为高尿酸血症。约80-85％高尿酸血症患者的病因是由于肾脏对尿酸的排泄不畅，使尿酸在血液中大量积蓄(cheesemanc.solutecarrierfamily2,member9anduricacidhomeostasis.currentopinioninnephrologyandhypertension,2009,18(5):428-432)。当人体内血尿酸浓度达到饱和，产生尿酸盐结晶，沉积在关节、肌腱、肾脏等部位，就形成痛风(richettep,bardint.gout.lancet.2010,375(9711):318-328)。痛风会引起尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石，及导致肾功能不全；痛风及高尿酸血症还与高血脂、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病呈显著正相关(rhoyh,woojh,choisj,etal.associationbetweenserumuricacidandtheadulttreatmentpaneliii-definedmetabolicsyndrome:resultsfromasinglehospitaldatabase.metabolism.2008,57:(1)71-76)。痛风及高尿酸血症严重影响人们的健康和生活质量。
痛风是继糖尿病之后的第二大代谢疾病，已被联合国列为21世纪二十大顽症之一。随着人类生活水平的提高及人类平均寿命的延长，高尿酸血症及痛风性疾病的发病率呈升高趋势。痛风在普通人群中的发病率在1-2％左右，发达国家发病率较高。2007-2008年的一份调查报道称，美国痛风病人已达830万。英国和德国在2000-2005年间痛风的发病率已达1.4％(annemansl,spaepene,gaskinm,etal.goutintheukandgermany:prevalence,comorbidities,andmanagementingeneralpractice2000-2005.annalsoftherheumaticdiseases,2008,67(7):960-966)。中国近十几年的痛风发病率直线上升，据报道称中国痛风患者人数已超5000万，且男性痛风患病概率远高于女性。2010年进行的一项针对3978名40-74岁上海城市人口的流行病学研究表明，约有25％的男性患高尿酸血症(raquelvillegas,xiangyb,caiqy,etal.prevalenceanddeterminantsofhyperuricemiainmiddle-aged,urbanchinesemen.metabolicsyndromeandrelateddisorders,2010,8(3):263-270)。约5-12％的高尿酸血症患者最终将发展成为痛风(彭建彪、孙飘扬.环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用.上海恒瑞医药有限公司.wo2014183555a1)。
治疗痛风急性发作的药物主要包括秋水仙碱、非甾体抗炎药、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素等镇痛抗炎药。秋水仙碱对痛风的急性发作的疗效好，但其有腹泻、呕吐、腹痛性痉挛等十分严重的不良反应；许多非甾体抗炎药有严重的胃肠道反应。这些药物仅可暂时缓解病人的疼痛，无法降低体内血尿酸浓度及清除体内沉积的尿酸盐。
要根本地治疗痛风必须通过服用降尿酸药物，使血尿酸控制在正常水平。降低体内尿酸水平是一种长期的治疗，主要由抑制尿酸生成和促尿酸排泄两种方式。
黄嘌呤氧化酶是一种体内核苷酸的分解代谢酶，为尿酸生成的关键酶，尿酸生成抑制剂是以黄嘌呤氧化酶作为靶点，通过抑制其作用减少尿酸生成，从而有效降低血尿酸水平。该类药物主要有：别嘌呤醇和非布索坦。别嘌呤醇使用剂量大，且会引起严重的过敏性皮疹，这种过敏性皮疹有时是致命性的，该药物也有严重的肝功能损伤等副作用。而于2009年欧美上市的非布索坦也有十分严重的心血管和胃肠道副作用，也会导致头疼及一定的肝损伤，使得痛风患者无法长期服用非布索坦来达到体内尿酸浓度的正常水平。
另一治疗痛风的主要途径是促进尿酸排泄。其作用机理是抑制肾脏近曲小管上皮细胞的人尿酸阴离子转运蛋白1(humanurateaniontransporter1,hurat1)对尿酸的转运作用，降低尿酸在肾脏近曲小管的重吸收，从而达到促进肾脏对尿酸的排泄作用。hurat1在人肾脏近曲小管上皮细胞刷状缘膜上特异性表达，是人体内最主要的尿酸重吸收蛋白，控制着约90％以上的肾小球滤过后尿酸的重吸收(wempemf,jutabhap,quadeb,etal.developingpotenthumanuricacidtransporter1(hurat1)inhibitors.journalofmedicinalchemistry.2011,54:2701-2713)。hurat1是由slc22a12基因编码，存在多种突变，易引起尿酸代谢异常，一项meta分析表明slc22a12基因对血尿酸水平有0.13％的变量贡献。(soa,thorensb.uricacidtransportanddisease.journalofclinicalinvestigation,2010,120(6):1791-1799)。
临床目前主要用于治疗痛风的促尿酸排泄药urat1抑制剂包括苯溴马隆(benzbromarone)、zurampic、丙磺舒和苯磺唑酮。阿斯利康的zurampic在2015年12月和2016年2月由美国和欧洲批准以200mg/天的剂量与别嘌醇合用，其疗效远不如苯溴马隆；并且，美国fda要求zurampic用黑框在说明书中标示其严重的肾脏毒性，该药也有十分严重的心血管毒性及其它副作用。丙磺舒和苯磺唑酮疗效十分差，且使用剂量大，副作用大。
苯溴马隆仍为目前世界上最有效的促尿酸排泄药之一，其化学名称为3,5-二溴-4-羟苯基-2-乙基-3-苯并呋喃基-甲酮，是由法国snaofi-synthelabo公司研制，并于1976年上市。但因苯溴马隆的严重肝脏毒性，没能进入美国市场，2003年也从部分欧洲国家退出市场(jansentl,reindersmk,vanroonen,etal.benzbromaronewithdrawnfromtheeuropeanmarket:anothercaseof"absenceofevidenceisevidenceofabsence".clinicalexperimentalrheumatology,2004,22(5):651)。该药的另一缺点是对肝脏p450酶系中的cyp2c9有较强的抑制作用，除了导致肝脏毒性，还会引起药物与药物的相互作用。但因市场缺乏好的抗痛风药物，仍然有中国、德国、日本、巴西、新西兰等20多个国家在广泛使用。
研究表明，苯溴马隆肝毒性主要是由人体肝脏代谢所引起。该药物易被肝脏的cyp2c9氧化代谢成6-羟基苯溴马隆，再进一步被p450s酶系代谢成两种邻苯双醌类产物，此类物质化学性质活泼，可通过与蛋白质或多肽的半胱氨酸残基上的巯基共轭加成，使蛋白质变性失活，从而导致肝毒性。(matthewg.mcdonaldmg,rettieae.sequentialmetabolismandbioactivationofthehepatotoxinbenzbromarone:formationofglutathioneadductsfromacatecholintermediate.chemicalresearchintoxicology.2007,20(12):1833-1842)。苯溴马隆还有诸如腹泻、胃部不适、恶心、斑疹、潮红、瘙痒等副作用。
目前，在临床试验的治疗痛风药物包括阿斯利康在ii期临床的urat1抑制剂reda-3170，pfizer、biocryst制药公司、韩国lglifesciences、cymabaytherapeutics、jw制药公司、chugai制药公司、fujiyakuhin及sanwakagaku的产品也在i期或ii期临床。江苏恒瑞制药的urat1抑制剂在中国进入了i期临床，其结构与阿斯利康的两药物有一定的相似性。但大部分临床试验药物仍然面临疗效差、毒性大的问题。
目前，国内外抗痛风药物少，而且这些药物普遍存在疗效差、副作用大等缺点，开发高效、低毒的抗痛风新药在全球范围内仍然是当务之急。
技术实现要素：
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一系列新的化合物，旨在获得毒性低且药效佳的urat1抑制剂用于高尿酸血症或痛风疾病的治疗。实验表明，本发明提供的化合物对hek293转染细胞中hurat1转运尿酸具有十分良好的抑制作用，显示该类化合物在治疗高尿酸血症或痛风方面具有良好的应用前景。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种式(i)结构所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
a环为含有杂原子的五元芳环或六元芳环；
b环为含有两个n原子的五元芳环或呋喃环；
d为c或n原子；
e为c或n原子；
g为n或o原子，且当d和e均为c原子时g为o原子；
y为羰基、硫、砜基、亚砜基、任意取代的亚甲基或亚氨基；且当a环中的d或e为n原子使a环形成吡啶环时，或a环为苯环时，y不为羰基；
r1为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、c1～3烷基、c1～3取代烷基、c1～3取代氨基、c1～3烷氧基或c1～3取代烷氧基；
r2为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、c1～3烷基、c1～3取代烷基、c1～3取代氨基、c1～3烷氧基或c1～3取代烷氧基；
r3为c1-4烷基、c1-4取代烷基或卤素；
m为0～3的整数；
n为1～3的整数；
基团a环中的杂原子选自n、s或o中的一种或两种，基团y中的取代基选自羟基、氨基、氰基、羧基、c1～3烷氧基或c1～3烷基，基团r1、r2或r3中的取代基选自羟基、卤素、硝基、氨基或氰基。
在一种方案中，a环为苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、吡啶环、三氮唑环、咪唑环、噻唑环、噁唑环、噁二唑环或噻二唑环，b环为咪唑环、吡唑环或呋喃环；且当a环中d或e为n原子使a环形成吡啶环时，或a环为苯环时，y不为羰基。
在另一种方案中，本发明选自式(ii)、式(iii)、式(iv)或式(v)结构所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，z1、z2、z3或z4分别独立地为ch或n；x为s、o或nr4；r4为h、-ch3或-ch2ch3；在式(ii)、(iii)和(v)中，当z1、z2、z3和z4均为ch时，y不为羰基。
在一种优选方案中，本发明选自下述结构所示的化合物或其药学上可接受的盐，
并且在式(ii-d)和式(iii-a)中，y不为羰基。
在一种优选方案中，以上各式中的y为ch-oh、ch-nh2、ch-cn、nh(亚氨基)、n-ch3或c＝o(羰基)基团，r3为c2-3烷基；且当a环中d或e为n原子使a环形成吡啶环时，或a环为苯环时，y不为羰基或在式(ii-d)和式(iii-a)中，y不为羰基。
在一种优选方案中，r1为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、c1～3烷基、c1～3卤代烷基、c1～3烷氧基或c1～3卤代烷氧基，m为0、1或2。
在一种优选方案中，r2为氢、卤素、硝基、氰基、c1～3烷基、c1～3卤代烷基，n为1或2。
在一种更优选的方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自：
(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲酮，
(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)甲酮，
(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲酮，
3-溴-5-[(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羟甲基]-2-羟基苯甲腈，
5-[(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羟甲基]-2-羟基苯甲腈，
2,6-二溴-4-[(6-乙基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)羟甲基]苯酚，
2,6-二溴-4-[(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)羟甲基]苯酚，
2-溴-4-[(2-乙基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羟甲基]-6-氟苯酚，
2,6-二溴-4-[(2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羟甲基]苯酚，
2,6-二溴-4-[(6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羟甲基]苯酚，
2,6-二溴-4-{[2-乙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羟甲基}苯酚，
2,6-二溴-4-[(2-乙基苯并呋喃-3-基)羟甲基]苯酚，
2,6-二溴-4-[(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]苯酚，
(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)甲酮，
2-溴-4-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羟甲基-6-甲基苯酚，
2,6-二溴-4-[(2-乙基苯并呋喃-3-基)(甲氧基)甲基]苯酚，
2,6-二溴-4-{(2-乙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羟甲基}苯酚，
(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-丙基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮。
本发明化合物的制备方法如下：
通式一：
该通式中将氨基a环(吡啶、嘧啶、噻唑、吡嗪等)类化合物制成酰胺(或脒)类化合物后与取代的溴代苯乙酮反应得到相应的咪唑并a环(吡啶、嘧啶、噻唑、吡嗪等)类化合物，该化合物经过去甲基、卤化反应、和/或还原反应或其他反应得到相应的目标产物。
通式二：
该通式中将氨基a环(吡啶、嘧啶、吡嗪等)盐跟炔进行关环反应得到相应的吡唑并a环(吡啶、嘧啶、吡嗪等)化合物，然后依次进行水解和脱羧所得到的化合物跟酰氯在路易斯酸催化下反应，得到二芳基酮类化合物，再经过去甲基化、卤化反应、和/或还原反应或其他反应得到相应的目标产物。
合成方法中各基团的定义如上所述。
除非另有说明，下列用在权利要求书和说明书中的术语有如下含义：
“五元芳环”，是指由五个环原子构成的具有共轭的平面环结构稠合环基团，它具有芳性且环原子可以为除碳原子外的其他原子，即杂原子。当五元芳环中含有杂原子时，该杂原子可以为n、s或o，杂原子的数目并不局限于一个，可以有两个、三个等。本发明中的含有杂原子的五元芳环包括但不限于三氮唑环、咪唑环、噻唑环、噁唑环、噁二唑环或噻二唑环等。
“六元芳环”，是指由六个环原子构成的具有共轭的平面环结构稠合环基团，它具有芳性且环原子可以为除碳原子之外的其他原子，即杂原子。当六元芳环中含有杂原子时，该杂原子可以为n、s或o，杂原子的数目并不局限于一个，可以有两个、三个等。本发明中的含有杂原子的六元芳环包括但不限于吡啶环、嘧啶环、吡嗪环等。
“氢”，是指氕(1h)，它是氢元素的主要稳定同位素。
“氘”，是指氢的一种稳定形态同位素，也被称为重氢，其元素符号为d。
“卤素”，是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
“烷基”，表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。含1-4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有2-5个碳原子的中等大小的烷基。本发明中的烷基例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。
“烷氧基”，表示-o-(未取代的烷基)和-o-(未取代的环烷基)基团，其进一步表示-o-(未取代的烷基)。代表性实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“羰基”，表示c＝o基团。
“砜基”，表示-s(o)2-基团。
“亚砜基”，表示-s(o)-基团。
“亚甲基”，表示-ch2-基团。
“亚氨基”，表示-nh-基团。
“羟基”，表示-oh基团。
“硝基”，表示-no2基团。
“氨基”，表示-nh2基团。
“羧基”，表示-cooh基团。
“氰基”，表示-cn基团。
“药学上可接受的盐”，是包含通式(i)的化合物与有机酸或无机酸形成的盐，表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(d)或(l)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、n-甲基葡糖胺等。
“药物组合物”，指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐和前药与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
在下文中，除非特别地限制，作为治疗剂活性成分的式(i)化合物包括它们的所有药学上可接受的盐，它们应当理解为落入本发明的范围内。在本说明书中，仅仅为了方便，将它们简称为“式(i)的化合物”。
本发明包括一种药物组合物，其包含本发明中任一所述化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的前药酯作为活性成分，辅以药学上可接受的辅料。
本发明的各化合物或其药学上可接受的盐毒性低且药效佳，可应用于制备促尿酸排泄药物方面，特别是应用于制备治疗或预防高尿酸血症或痛风药物方面。实验表明，本发明提供的化合物对hek293转染细胞中hurat1转运尿酸具有十分良好的抑制作用，显示该类化合物在治疗高尿酸血症或痛风方面具有良好的应用前景。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的范围并不局限于下述各实施例。
实施例1：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲酮(4)的合成
步骤a：将含有2-氨基嘧啶(570mg，6.0mmol)、三氯氧磷(4.6g，30.0mmol)、n,n-二甲基丙酰按(910mg，9.0mmol)和甲苯(15ml)的混合物在110℃搅拌2小时。冷却到室温，将反应混合物倒入冰水(60ml)中，然后用2m氢氧化钠水溶液调节ph值至8～9。用乙酸乙酯(40ml×5)萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:1～20:1洗脱)，得n,n-二甲基-n’-(嘧啶-2-基)丙脒(1)(250mg)。收率为23.4％。
步骤b：将含有化合物1(240mg，1.35mmol)、2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(308mg，1.35mmol)和dmf(10ml)的混合物在室温下搅拌2小时，然后升温到60℃并继续搅拌1.5小时。冷却到室温，加入水(40ml)，用饱和碳酸钠水溶液调节ph值至7～8，然后用乙酸乙酯(40ml×3)萃取，合并的有机相依次用水(20ml)和饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:4～2:5洗脱)，得(2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(2)(190mg)。收率为50.0％。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ9.45-9.43(m，1h)，8.77-8.75(m，1h)，7.74(dd，j＝2.0，6.8hz，2h)，7.31-7.29(m，1h)，7.12(dd，j＝2.0，6.8hz，2h)，3.88(s，3h)，2.52-2.51(m，2h)，1.15(t，j＝7.6hz，3h)。
步骤c：在冰水浴下，将1.0m三溴化硼甲苯溶液(1.7ml)滴加到化合物2(120mg，0.427mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中，所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水(20ml)中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph值至7～8。用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚:thf＝1:5:1～5:5:1洗脱)，得(2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(4-羟基苯基)甲酮(3)(101mg)。收率为88.5％。
步骤d：将溴(66mg，0.413mmol)的醋酸(2ml)溶液滴加到化合物3(50mg，0.187mmol)和乙酸钠(46mg，0.561mmol)的醋酸(5ml)溶液中，所得混合物在室温下搅拌0.5小时。向反应混合物中滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液，直到颜色褪去。减压蒸除溶剂，然后加入水(30ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph值至7～8。用乙酸乙酯(40ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，所得产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲酮(4)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ9.42(dd，j＝2.0，6.8hz，1h)，8.78(dd，j＝2.0，7.6hz，1h)，7.91(s，2h)，7.34-7.31(m，1h)，2.51-2.48(m，2h)，1.20(t，j＝7.6hz，3h)。ms(ei，m/z)：426.0[m+h]+。
实施例2：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)甲酮(8)的合成
步骤a：将含有2-氨基噻唑(600mg，6.0mmol)、三氯氧磷(4.6g，30.0mmol)、n,n-二甲基丙酰按(910mg，9.0mmol)和甲苯(15ml)的混合物在110℃搅拌2小时。冷却到室温，将反应混合物倒入冰水(60ml)中，然后用2m氢氧化钠水溶液调节ph值至8～9。用乙酸乙酯(40ml×3)萃取，合并的有机相依次用水(20ml)和饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得n,n-二甲基-n’-(噻唑-2-基)丙脒(5)(890mg)。收率为80.9％。
步骤b：将含有化合物5(439mg，2.40mmol)、2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(604mg，2.64mmol)和dmf(10ml)的混合物在室温下搅拌1小时，然后升温到60℃并继续搅拌2小时，再升温到130℃搅拌过夜。冷却到室温，加入水(40ml)，用饱和碳酸钠水溶液调节ph值至7～8，然后用乙酸乙酯(40ml×3)萃取，合并的有机相依次用水(20ml)和饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:20洗脱)，得(6-乙基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(6)(311mg)。收率为45.3％。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ8.14(d，j＝4.4hz，1h)，7.70(d，j＝8.8hz，2h)，7.45(d，j＝4.4hz，1h)，7.09(d，j＝8.8hz，2h)，3.87(s，3h)，2.45(q，j＝7.6hz，2h)，1.10(t，j＝7.6hz，3h)。
步骤c：在冰水浴下，将1.0m三溴化硼甲苯溶液(1.6ml)滴加到化合物6(113mg，0.395mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中，所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水(20ml)中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph值至7～8。用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:2洗脱)，得(2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(4-羟基苯基)甲酮(7)(39mg)。收率为36.3％。
步骤d：将nbs(48mg，0.270mmol)加入到化合物7(37mg，0.136mmol)的dmf(3ml)溶液中，所得混合物在室温下搅拌0.5小时。加入水(20ml)，过滤，滤饼用大量水洗涤，所得固体用thf/乙酸乙酯混合溶剂溶解，无水硫酸钠干燥。然后通过硅胶垫过滤，得(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)甲酮(8)(40mg)。收率为68.4％。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ8.14(d，j＝4.4hz，1h)，7.86(s，2h)，7.46(d，j＝4.4hz，1h)，2.43(q，j＝7.6hz，2h)，1.15(t，j＝7.6hz，3h)。ms(ei，m/z)：430.9[m+h]+。
实施例3：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲酮(12)的合成
步骤a：在冰水浴下，向含有2-氨基吡嗪(2.0g，21.0mmol)、三氯氧磷(4.84g，31.6mmol)、n,n-二甲基丙酰按(2.34g，23.1mmol)和氯仿(20ml)的混合物中滴加三乙胺(4.68g，46.2mmol)，加完后，所得混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水(60ml)中，然后用2m氢氧化钠水溶液调节ph值至8～9。用二氯甲烷(50ml×5)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。然后通过短硅胶柱过滤，减压蒸除溶剂，得n,n-二甲基-n’-(吡嗪-2-基)丙脒(9)(1.82g)。该化合物不经纯化直接用于下一步反应。
步骤b：将含有化合物9粗品(900mg)、2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(1.27g，5.54mmol)和thf(25ml)的混合物在室温下搅拌过夜。加入水(50ml)，用饱和碳酸钠水溶液调节ph值至7～8，然后用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并的有机相依次用水(20ml)和饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:4～2:5洗脱)，得(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(10)(160mg)。步骤a和b两步反应总收率为5.5％。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ9.23(d，j＝1.2hz，1h)，8.93-8.91(m，1h)，8.14(d，j＝4.8hz，1h)，7.76(dd，j＝2.0，6.8hz，2h)，7.12(dd，j＝2.0，6.8hz，2h)，3.89(s，3h)，2.57(q，j＝7.6hz，2h)，1.17(t，j＝7.6hz，3h)。
步骤c和d的实验操作参见实施例1中的步骤c和d，得(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲酮(12)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)9.11(d，j＝1.6hz，1h)，8.59-8.58(m，1h)，7.98-7.97(m，1h)，7.72(s，2h)，2.71(q，j＝7.6hz，2h)，1.27(t，j＝7.6hz，3h)。ms(ei，m/z)：426.0[m+h]+。
实施例4：3-溴-5-[(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羟甲基]-2-羟基苯甲腈(20)的合成
步骤a：将2-氨基吡啶(2.0g，21.3mmol)和三乙胺(2.58g，25.5mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)，然后在冰水浴下滴加丙酰氯(2.07g，22.4mmol)，所得混合物自然升温到室温并继续搅拌过夜。加入水(40ml)，用二氯甲烷(40ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:15～1:10洗脱)，得n-(吡啶-2-基)丙酰胺(13)(2.74g)。收率为85.6％。
步骤b：在冰水浴下，将4-甲氧基苯乙酮(44g，293mmol)加到含有1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(104g，294mmol)、碘(38.6g，152mmol)和乙腈(440ml)的混合物中。加毕，所得混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水(1350ml)，有大量固体析出。过滤，干燥，得3-碘-4-甲氧基苯乙酮(14)(70g)。收率为86.5％。
步骤c：将含有化合物14(70.0g，254mmol)、氰化亚铜(34.0g，380mmol)和dmf(400ml)的混合物在130℃搅拌过夜。冷却到室温，经硅藻土过滤后，加入水(1600ml)，用乙酸乙酯(800ml×3)萃取，合并的有机相依次用水(400ml×2)和饱和食盐水(400ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得5-乙酰基-2-甲氧基苯甲腈(15)(50.0g)。该化合物不经进一步处理直接用于下一步反应。
步骤d：将溴(49.0g，307mmol)的甲醇(50ml)溶液滴加到化合物15粗品(45.0g)的甲醇(250ml)溶液中，所得混合物在室温下搅拌过夜。加入水(900ml)，过滤，干燥，得5-(2-溴-乙酰基)-2-羟基-3-甲基苯甲腈(16)(41.0g)。步骤b和c两步反应总收率为70.6％。
步骤e：将含有化合物16(41.0g，161mmol)、化合物13(24.0g，161mmol)和甲苯(600ml)的混合物在回流下搅拌48小时。冷却到室温，加入水(400ml)，用饱和碳酸氢钠溶液调节ph值至7～8。用乙酸乙酯(600ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:30～2:1洗脱)，得5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-甲氧基苯甲腈(17)(25.7g)。收率为52.3％。
步骤f：在冰水浴下，将60％氢化钠(4.8g，120mmol)分批加入到乙硫醇(8.4ml)的thf(30ml)溶液中，搅拌约5分钟后过滤，收集滤饼。再将该滤饼加入到含有化合物17(9.0g，29.5mmol)和dmf(25ml)的混合物中，所得混合物在60℃搅拌2小时。冷却到室温，经硅藻土过滤后，加入水(100ml)，用2m柠檬酸水溶液调节ph值至5～6。过滤，滤饼用乙腈重结晶，得5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈(18)(7.2g)。收率为83.8％。
步骤g：将nbs(5.28g，29.7mmol)分批加入到化合物18(7.2g，24.7mmol)的dmf(70ml)溶液中，加毕，所得混合物在室温下搅拌1小时。加入水(210ml)，过滤，滤饼用水(100ml×3)洗涤，再用乙腈重结晶，得3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈(19)(7.0g)。收率为76.8％。1hnmr(dmso-d6，300mhz)δ9.01(d，j＝6.9hz，1h)，8.02(s，1h)，7.83(s，1h)，7.78-7.75(m，1h)，7.65-7.59(m，1h)，7.22-7.17(m，1h)，2.58-2.50(m，2h)，1.19(t，j＝7.2hz，3h)。ms(ei，m/z)：368.0[m-h]-。
步骤h：向化合物19(50mg，0.135mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入硼氢化钠(50mg，1.32mmol)，所得混合物在室温下搅拌0.5小时后，再加入硼氢化钠(50mg，1.32mmol)。搅拌0.5小时后，加入水(20ml)，用2m柠檬酸水溶液调节ph值至5～6，然后用乙酸乙酯/thf(7v/1v，30ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚:thf＝10:30:1～20:10:1洗脱)，得3-溴-5-[(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羟甲基]-2-羟基苯甲腈(20)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ8.18(d，j＝7.2hz，1h)，7.66(d，j＝1.6hz，1h)，7.52-7.50(m，2h)，7.24-7.20(m，1h)，6.84-6.82(m，1h)，6.33(s，1h)，6.23(s，1h)，2.71(q，j＝7.6hz，2h)，1.24(t，j＝7.6hz，3h)。ms(ei，m/z)：372.1[m+h]+。
实施例5：5-[(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羟甲基]-2-羟基苯甲腈(21)的合成
以化合物18为原料，化合物21的制备方法参见实施例4中的步骤h。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ8.14(d，j＝6.8hz，1h)，7.48-7.45(m，2h)，7.25-7.22(m，1h)，7.18-7.14(m，1h)，6.85-6.83(m，1h)，6.78-6.74(m，1h)，6.16(s，1h)，2.71(q，j＝7.6hz，2h)，1.24(t，j＝7.6hz，3h)。ms(ei，m/z)：294.1[m+h]+。
实施例6：2,6-二溴-4-[(6-乙基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)羟甲基]苯酚(22)的合成
以化合物8为原料，化合物22的制备方法参见实施例4中的步骤h。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ9.93(s，1h)，7.52(d，j＝4.8hz，1h)，7.46(s，2h)，7.12(d，j＝4.4hz，1h)，6.24(s，1h)，6.02(s，1h)，2.59(q，j＝7.6hz，2h)，1.17(t，j＝7.6hz，3h)。ms(ei，m/z)：432.9[m+h]+。
实施例7：2,6-二溴-4-[(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)羟甲基]苯酚(23)的合成
以化合物12为原料，化合物23的制备方法参见实施例4中的步骤h。1hnmr(dmso-d6，400mhz)9.98(s，1h)，8.97(d，j＝1.2hz，1h)，8.27-8.26(m，1h)，7.81(d，j＝4.4hz，1h)，7.47(s，2h)，6.46(d，j＝4.4hz，1h)，6.30(d，j＝4.0hz，1h)，2.75(q，j＝7.6hz，2h)，1.24(t，j＝7.6hz，3h)。ms(ei，m/z)：425.9[m-h]-。
实施例8：2-溴-4-[(2-乙基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羟甲基]-6-氟苯酚(28)的合成
步骤a：将2-氨基-5-氟吡啶(2.5g，22.3mmol)和三乙胺(2.71g，26.8mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)，然后在冰水浴下滴加丙酰氯(2.17g，23.5mmol)，所得混合物自然升温到室温并继续搅拌过夜。加入水(40ml)，用二氯甲烷(40ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:5洗脱)，得n-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺(24)(3.04g)。收率为81.1％。
步骤b：将nbs(977mg，5.49mmol)分批加入到3-氟-4-羟基苯乙酮(806mg，5.23mmol)的dmf(10ml)中，所得混合物在室温下搅拌过夜。加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并的有机相依次用水(30ml×3)和饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，所得产物用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得3-溴-5-氟-4-羟基苯乙酮(25)(1.0g)。收率为82.0％。
步骤c：将溴(824mg，5.16mmol)的甲醇(5ml)溶液滴加到化合物25(1.0g，4.29mmol)的甲醇(20ml)溶液中，所得混合物在室温下搅拌过夜。加入水(60ml)，用乙酸乙酯(60ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:5洗脱)，得2-溴-1-(3-溴-5-氟-4-羟基苯基)乙酮(26)(940mg)。收率为70.2％。
步骤d：将含有化合物24(210mg，1.25mmol)、化合物26(300mg，0.962mmol)和n-甲基吡咯烷酮(10ml)的混合物在150℃搅拌过夜。冷却到室温，加入水(50ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph值至7～8，再用2m柠檬酸水溶液调节ph值至5～6。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:25～1:5洗脱)，得(3-溴-5-氟-4-羟基苯基)(2-乙基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(27)。1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ11.44(s，1h)，9.24-9.22(m，1h)，7.88-7.85(m，1h)，7.75-7.71(m，2h)，7.63-7.60(m，1h)，2.47(q，j＝7.5hz，2h)，1.18(t，j＝7.5hz，3h)。ms(ei，m/z)：379.0[m-h]-。
步骤e：向化合物27(80mg，0.210mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入硼氢化钠(80mg，2.11mmol)和氯化锂(14mg，0.330mmol)，所得混合物在35℃搅拌2.5小时。加入水(20ml)，用2m柠檬酸水溶液调节ph值至5～6，然后用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。经过短硅胶垫过滤后，减压蒸除溶剂，所得产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得2-溴-4-[(2-乙基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羟甲基]-6-氟苯酚(28)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ10.43(s，1h)，8.27-8.25(m，1h)，7.59-7.56(m，1h)，7.31-7.25(m，2h)，7.15-7.12(m，1h)，6.33(d，j＝4.0hz，1h)，6.21(d，j＝4.0hz，1h)，2.66(q，j＝7.6hz，2h)，1.21(t，j＝7.6hz，3h)。ms(ei，m/z)：383.0[m+h]+。
实施例9：2,6-二溴-4-[(2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羟甲基]苯酚(35)的合成
步骤a：将含有1-氨基碘化吡啶(15.54g，70.0mmol)、2-戊炔酸乙酯(9.72g，77.1mmol)、碳酸钾(21.26g，154mmol)和dmf(150ml)的混合物在室温下搅拌4.5小时。加入水(450ml)，过滤，滤饼用水(100ml)洗涤，得2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(29)(12.25g)。该化合物不经干燥直接用于下一步反应。
步骤b：将含有化合物29湿品(12.25g)、乙醇(30ml)、thf(30ml)和2m氢氧化钠水溶液(70ml)的混合物在60℃搅拌过夜。减压蒸除约一半溶剂，加入水(150ml)，用2m盐酸调节ph值至5～6。过滤，得2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(30)(10.0g)。该化合物不经干燥直接用于下一步反应。
步骤c：将含有化合物30湿品(5.6g)悬浮在水(100ml)中，加入浓硫酸(4ml)，所得混合物在80℃搅拌3小时。冷却到室温，用2m氢氧化钠水溶液调节ph值至8～9。用乙酸乙酯(40ml×3)萃取，合并的有机相依次用水(30ml)和饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶(31)(3.18g)。步骤a、b和c三步反应总收率为47.7％。
步骤d：将含有化合物31(584mg，3.99mmol)、4-甲氧基苯甲酰氯(680mg，3.99mmol)和三氯化铝(800mg，6.0mmol)的混合物在100℃搅拌过夜。稍微冷却后，加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)，用2m氢氧化钠水溶液调节ph值至9～10。分层，收集有机层。水层用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:10洗脱)，得(2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(32)(305mg)。收率为27.3％。1hnmr(dmso-d6，300mhz)δ8.79(d，j＝6.9hz，1h)，7.66(d，j＝8.7hz，2h)，7.44-7.39(m，1h)，7.33-7.30(m，1h)，7.08-7.03(m，3h)，3.86(s，3h)，2.84(q，j＝7.5hz，2h)，1.21(t，j＝7.5hz，3h)。
步骤e：将60％氢化钠(218mg，5.45mmol)分批加到乙硫醇(338mg，5.44mmol)的dmf(3ml)溶液中，搅拌约5分钟后将化合物32(305mg，1.09mmol)的dmf(3ml)溶液加入上述反应混合物中，所得混合物在120℃搅拌2小时。冷却到室温，加入水(30ml)，用稀盐酸调节ph值至7～8。然后用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并的有机相依次用水(20ml×3)和饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得(2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(4-羟基苯基)甲酮(33)(420mg)。该化合物不经纯化直接用于下一步反应。1hnmr(dmso-d6，300mhz)δ10.22(s，1h)，8.76(d，j＝6.6hz，1h)，7.56(d，j＝8.4hz，2h)，7.42-7.31(m，2h)，7.05-7.01(m，1h)，6.87(d，j＝8.4hz，2h)，2.84(q，j＝7.5hz，2h)，1.20(t，j＝7.5hz，3h)。ms(ei，m/z)：265.1[m-h]-。
步骤f：将溴(67mg，0.419mmol)的醋酸(1ml)溶液滴加到化合物33(73mg)和无水乙酸钠(46.3mg，0.564mmol)的醋酸(5ml)溶液中，所得混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中滴加稀亚硫酸氢钠水溶液，直到颜色褪去。减压蒸除溶剂，加入适量水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph值至7～8。用乙酸乙酯(40ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:1洗脱)，得(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮(34)(60mg)。步骤a和b两步反应总收率为75.4％。1hnmr(dmso-d6，300mhz)δ10.77(s，1h)，8.81(d，j＝6.9hz，1h)，7.80(s，2h)，7.50-7.40(m，2h)，7.12-7.07(m，1h)，2.82(q，j＝7.5hz，2h)，1.23(t，j＝7.5hz，3h)。ms(ei，m/z)：420.9[m-h]-。
步骤g：向含有化合物34(160mg，0.377mmol)、甲醇(15ml)和浓氨水(5ml)的混合物中加入硼氢化钠(143mg，3.78mmol)。所得混合物在回流下搅拌0.5小时后，加入硼氢化钠(143mg，3.78mmol)，继续搅拌0.5小时，再加入硼氢化钠(143mg，3.78mmol)，在该温度下继续搅拌1小时。冷却到室温，加入水(20ml)，用2m柠檬酸水溶液调节ph值至5～6，然后用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:5洗脱)，得2,6-二溴-4-[(2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羟甲基]苯酚(35)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)9.84(s，1h)，8.55-8.54(m，1h)，7.46-7.43(m，3h)，7.14-7.10(m，1h)，6.79-6.76(m，1h)，5.98(d，j＝4.0hz，1h)，5.88(d，j＝4.0hz，1h)，2.72(q，j＝7.6hz，2h)，1.18(t，j＝7.6hz，3h)。ms(ei，m/z)：425.0[m-h]-。
实施例10：2,6-二溴-4-[(6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羟甲基]苯酚(40)的合成
步骤a：在-10～0℃下，将60％氢化钠(1.68g，42mmol)分批加入到对甲氧基苯乙酮(3.0g，20.0mmol)的dmf(15ml)溶液中。加完后在该温度下继续搅拌40分钟，然后滴入丙酸乙酯(2.04g，20mmol)。加毕，自然升温到室温搅拌过夜。加入水(60ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:30洗脱)，得1-(4-甲氧基苯基)戊烷-1.3-二酮(36)(3.16g)。收率为76.6％。
步骤b：将2-氨基-5-溴吡啶(1.3g，7.51mmol)和化合物36(1.86g，9.02mmol)溶解于thf(26ml)，然后在冰水浴下依次加入碘苯二乙酸(2.9g，9.00mmol)和三氟化硼乙醚(220mg，1.55mmol)，加毕，自然升到室温搅拌过夜。加入水(30ml)，用饱和碳酸氢钠溶液调节ph值至7～8，然后用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:30洗脱)，得(6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(37)(575mg)。收率为21.3％。
步骤c和d的实验操作参见实施例1中的步骤c和d。
步骤e的实验操作参见实施例4中的步骤h，得2,6-二溴-4-[(6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羟甲基]苯酚(40)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ9.98(s，1h)，8.40(d，j＝1.2hz，1h)，7.55-7.48(m，1h)，7.45(s，2h)，7.35-7.32(m，1h)，6.38(d，j＝4.0hz，1h)，6.26(d，j＝4.0hz，1h)，2.60(q，j＝7.6hz，2h)，1.18(t，j＝7.6hz，3h)。ms(ei，m/z)：502.9[m-h]-。
实施例11：2,6-二溴-4-{[2-乙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羟甲基}苯酚(41)的合成
化合物41的制备方法参见实施例10，其中实施例10步骤b中的2-氨基-5-溴吡啶用2-氨基-4-三氟甲基吡啶替代。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ8.39(d，j＝7.2hz，1h)，8.00(s，1h)，7.44(s，2h)，7.12-7.10(m，1h)，6.54(s，1h)，6.46(s，1h)，6.30(s，1h)，2.76(q，j＝7.6hz，2h)，1.25(t，j＝7.6hz，3h)。ms(ei，m/z)：494.9[m+h]+。
实施例12：2,6-二溴-4-[(2-乙基苯并呋喃-3-基)羟甲基]苯酚(42)的合成
以(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮为原料，化合物42的制备方法参见实施例4中的步骤h。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ9.87(s，1h)，7.53(s，2h)，7.48-7.46(m，1h)，7.40-7.38(m，1h)，7.22-7.18(m，1h)，7.14-7.11(m，1h)，6.03(d，j＝4.0hz，1h)，5.92(d，j＝4.0hz，1h)，2.90(q，j＝7.6hz，2h)，1.25(t，j＝7.6hz，3h)。ms(ei，m/z)：425.0[m-h]-。
实施例13：2,6-二溴-4-[(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]苯酚(47)的合成
步骤a：将含有化合物13(300mg，2.0mmol)、2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(460mg，2.0mmol)和甲苯(10ml)的混合物在回流下搅拌48小时。冷却到室温，加入水(30ml)，用饱和碳酸钾水溶液调节ph值至8～9。用二氯甲烷(40ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:1洗脱)，得(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(43)(254mg)。收率为45.3％。1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ9.18(d，j＝7.0hz，1h)，7.74-7.69(m，3h)，7.58-7.55(m，1h)，7.17-7.14(m，1h)，7.09(d，j＝8.5hz，2h)，3.87(s，3h)，2.45(q，j＝7.5hz，2h)，1.11(t，j＝7.5hz，3h)。ms(ei，m/z)：281.1[m+h]+。
步骤b：将硼氢化钠(267mg，7.06mmol)分批加入到化合物43(1.32g，4.71mmol)的甲醇(20ml)溶液中。加完后，继续搅拌20分钟。加入水(100ml)，有大量固体析出。过滤，滤饼用乙酸乙酯(120ml)溶解，然后用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(44)(1.29g)。收率为97.0％。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ8.14-8.12(m，1h)，7.48-7.45(m，1h)，7.24(d，j＝8.4hz，2h)，7.16-7.12(m，1h)，6.90-6.88(m，2h)，6.74-6.72(m，1h)，6.23(s，1h)，6.07(s，1h)，3.72(s，3h)，2.74(q，j＝7.6hz，2h)，1.26(t，j＝7.6hz，3h)。
步骤c：向含有化合物44(1.06g，3.75mmol)和三氟化硼乙醚(2.66g，18.7mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三乙基硅烷(1.31g，11.3mmol)，所得混合物在室温下搅拌3小时。加入水(40ml)，用饱和碳酸氢钠溶液调节ph值至7～8。分层，水层用二氯甲烷(40ml×2)萃取，合并的有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，所得产物用二氯甲烷/石油醚重结晶，得2-乙基-3-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶(45)(896mg)。收率为89.7％。
步骤d和e的实验操作参见实施例1中的步骤c和d，得2,6-二溴-4-[(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]苯酚(47)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)9.84(s，1h)，8.15(d，j＝6.8hz，1h)，7.49(d，j＝8.8hz，1h)，7.29(s，2h)，7.20-7.16(m，1h)，6.86-6.83(m，1h)，4.25(s，2h)，2.75(q，j＝7.6hz，2h)，1.25(t，j＝7.6hz，3h)。ms(ei，m/z)：409.0[m-h]-。
实施例14：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)甲酮(49)的合成
化合物49的制备方法参见实施例2中的步骤a和b，其中实施例2步骤a中的2-氨基噻唑用2-氨基-1,3,4-噻二唑替代，实施例2步骤b中的2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮用2-溴-1-(3,5-二溴4-羟基苯基)乙酮替代。1hnmr(dmso-d6，400mhz)9.23(s，1h)，7.84(s，2h)，2.69(q，j＝7.6hz，2h)，1.22(t，j＝7.6hz，3h)。ms(ei，m/z)：429.8[m-h]-。
实施例15：2-溴-4-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羟甲基-6-甲基苯酚(54)的合成
步骤a：在0～5℃下，将溴乙酰溴(9.9g，49.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液经过约20分钟滴加到2-甲基苯甲醚(5.0g，40.9mmol)和三氯化铝(6.0g，45.0mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中。加完后，所得混合物在该温度下继续搅拌2.0小时。将反应液分批倒入适量冰水中，用二氯甲烷(60ml×3)萃取，合并的有机相依次用水(30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(30ml×2)、水(30ml)和饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相再通过短硅胶柱过滤。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:100～1:30洗脱)，得2-溴-1-(3-甲基-4-甲氧基苯基)乙酮(50)(3.0g)。收率为30.2％。
步骤b：将含有化合物13(1.85g，12.3mmol)、化合物50(3.0g，12.3mmol)和甲苯(30ml)的混合物在回流下搅拌过夜。冷却到室温，加入水(50ml)，用2m碳酸钾水溶液调节ph值至8～9。用二氯甲烷(60ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥。产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:5洗脱)，得(3-甲基-4-甲氧基苯基)(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(51)(1.7g)。收率为47.0％。
步骤c：在冰水浴，下将1.0m三溴化硼甲苯溶液(6.8ml)滴加到化合物51(800mg，2.72mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液中，所得混合物在冰水浴下搅拌6小时。将反应物倒入适量冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph值至7～8。用乙酸乙酯(40ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:5～2:1洗脱)，得(3-甲基-4-羟基苯基)(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(52)(630mg)。收率为82.6％。
步骤d：将nbs(440mg，2.47mmol)分批加入到化合物52(630mg，2.25mmol)的dmf(10ml)溶液中，加完后，所得混合物在室温下搅拌1小时。加入水(40ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:3～1:1洗脱)，得(3-溴-4-羟基-5-甲基苯基)(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(53)(625mg)。收率为77.3％。
步骤e的实验操作参见实施例4中的步骤h，得2-溴-4-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羟甲基-6-甲基苯酚(54)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)9.07(s，1h)，8.04(d，j＝6.8hz，1h)，7.50(d，j＝8.8hz，1h)，7.26-7.17(m，2h)，6.97(s，1h)，6.80-6.77(m，1h)，5.86(s，1h)，2.77(q，j＝7.6hz，2h)，2.16(s，3h)，1.25(t，j＝7.6hz，3h)。ms(ei，m/z)：360.0[m-h]-。
实施例16：2,6-二溴-4-[(2-乙基苯并呋喃-3-基)(甲氧基)甲基]苯酚(58)的合成
步骤a：将含有苯溴马隆(100mg，0.236mmol)、二异丙基乙基胺(46mg，0.356mmol)、氯甲基甲醚(28mg，0.348mmol)和二氯甲烷(6ml)的混合物在室温下搅拌过夜。加入水(20ml)，用乙酸乙酯(15ml×3)萃取，合并的有机相依次用水(10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得[3,5-二溴-4-(甲氧基甲氧基)苯基](2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮(55)(108mg)。收率为97.8％。
步骤b：在室温下，将硼氢化钠(87mg，2.30mmol)加入到化合物55(108mg，0.230mmol)的甲醇(15ml)溶液中。加完后，所得混合物在40℃搅拌1.5小时。减压蒸除大部分溶剂，加入水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并的有机相依次用水(15ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得[3,5-二溴-4-(甲氧基甲氧基)苯基](2-乙基苯并呋喃-3-基)甲醇(56)(105mg)。收率为97.0％。
步骤c：在冰水浴下，将60％氢化钠(13mg，0.325mmol)加入到化合物56(100mg，0.213mmol)的dmf(5ml)溶液中。继续搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(60mg，0.422mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。加入水(15ml)，用乙酸乙酯(15ml×2)萃取，合并的有机相依次用水(10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得3-{[3,5-二溴-4-(甲氧基甲氧基)苯基](甲氧基)甲基}-2-乙基苯并呋喃(57)(102mg)。收率为98.9％。
步骤d：向化合物57(100mg，0.207mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入浓盐酸(3ml)，所得混合物在室温下搅拌1小时。加入水(20ml)，用乙酸乙酯(15ml×2)萃取，合并的有机相依次用水(10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:60洗脱)，得2,6-二溴-4-[(2-乙基苯并呋喃-3-基)(甲氧基)甲基]苯酚(58)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ9.93(s，1h)，7.51-7.49(m，3h)，7.40-7.38(m，1h)，7.24-7.20(m，1h)，7.16-7.13(m，1h)，5.60(s，1h)，3.28(s，3h)，2.92(q，j＝7.6hz，2h)，1.25(t，j＝7.6hz，3h)。ms(ei，m/z)：439.0[m-h]-。
实施例17：2,6-二溴-4-{(2-乙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羟甲基}苯酚(64)的合成
步骤a：将2-氨基-4-甲氧基吡啶(4.9g，39.5mmol)和三乙胺(4.4g，43.5mmol)溶解于四氢呋喃(30ml)，然后在冰水浴下滴加丙酰氯(4.0g，43.5mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(60ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，减压蒸除溶剂。向产物中加入碳酸钾(4.1g，29.7mmol)、甲醇(50ml)和水(12ml)，所得混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸除溶剂，加入水(20ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(15ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得n-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺(59)(4.85g)。收率为68.2％。
步骤b：将含有化合物59(4.85g，26.9mmol)、2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(6.14g，26.9mmol)和甲苯(50ml)的混合物在回流下搅拌过夜。冷却到室温，加入水(50ml)，用2m碳酸钾溶液调节ph值至8～9。用二氯甲烷(70ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:5～2:3洗脱)，得(2-乙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(60)(900mg)。收率为10.8％。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ9.08(d，j＝7.6hz，1h)，7.67(d，j＝8.8hz，2h)，7.17(s，1h)，7.08(d，j＝8.4hz，2h)，6.88-6.86(m，1h)，3.91(s，3h)，3.87(s，3h)，2.38(q，j＝7.2hz，2h)，1.10(t，j＝7.2hz，3h)。
步骤c：在冰水浴下，将1.0m三溴化硼甲苯溶液(9ml)滴加到化合物60(900mg，2.9mmol)的无水二氯甲烷(25ml)溶液中，所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应液倒入冰水(50ml)中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph值至7～8。用乙酸乙酯(40ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，甲醇:二氯甲烷＝1:50～1:20洗脱)，得(2-乙基-7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(4-羟基苯基)甲酮(61)(477mg)和(2-乙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(4-羟基苯基)甲酮(62)(277mg)。收率分别为58.3％和32.2％。化合物61:1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ10.83(s，1h)，10.22(s，1h)，9.06(d，j＝7.6hz，1h)，7.54(d，j＝8.4hz，2h)，6.89-6.84(m，3h)，6.77-6.75(m，1h)，2.37(q，j＝7.6hz，2h)，1.08(t，j＝7.6hz，3h)。化合物62:1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ10.25(s，1h)，9.03(d，j＝7.6hz，1h)，7.57(dd，j＝2.0，6.8hz，2h)，7.15(d，j＝2.4hz，1h)，6.91-6.83(m，3h)，3.91(s，3h)，2.45(q，j＝7.6hz，2h)，1.11(t，j＝7.6hz，3h)。
步骤d和e的实验操作分别参照实施例9中的步骤f和g，得2,6-二溴-4-{(2-乙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羟甲基}苯酚(64)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)7.95(d，j＝7.6hz，1h)，7.40(s，2h)，6.87(s，1h)，6.52(d，j＝7.6hz，1h)，6.25(d，j＝3.6hz，1h)，6.14(d，j＝3.6hz，1h)，3.79(s，3h)，2.63(q，j＝7.6hz，2h)，1.22(t，j＝7.6hz，3h)。ms(ei，m/z)：453.0[m-h]-。
实施例18：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-丙基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(69)的合成
步骤a：将含有5-溴-2-羟基吡啶(2.5g，14.4mmol)、碘代丁二酰亚胺(4.7g，20.9mmol)和乙腈(40ml)的混合物在82℃搅拌20分钟。冷却到室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶，得5-溴-2-羟基-3-碘吡啶(65)(4.0g)。收率为92.6％。
步骤b：向含有化合物65(4.0g，13.3mmol)、碘化亚铜(254mg，1.33mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(468mg，0.667mmol)和三乙胺(50ml)的混合物中加入1-戊炔(1.09g，16.0mmol)，所得混合物在50℃搅拌过夜。减压蒸除溶剂，加入水(80ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂。产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:200～1:100洗脱)，得5-溴-2-丙基呋喃并[2,3-b]吡啶(66)(1.72g)。收率为53.9％。1hnmr(dmso-d6，400mhz)8.29-8.25(m，2h)，6.67(s，1h)，2.80-2.78(m，2h)，1.73-1.71(m，2h)，0.96(t，j＝7.2hz，3h)。
步骤c：将化合物66(1.0g，4.16mmol)溶解于甲醇(20ml)，加入10％钯碳(100mg)，所得混合物在氢气中40℃常压下氢化反应过夜。混合物通过硅藻土过滤，减压蒸除溶剂，得2-丙基呋喃并[2,3-b]吡啶(67)(620mg)。收率为92.5％。1hnmr(dmso-d6，400mhz)8.20-8.18(m，1h)，8.00-7.98(m，1h)，7.30-7.27(m，1h)，6.67(s，1h)，2.80-2.76(m，2h)，1.76-1.70(m，2h)，0.97(t，j＝7.6hz，3h)。
步骤d：将含有化合物67(50mg，0.31mmol)、3,5-二溴-4-甲氧基苯甲酰氯(280mg，0.853mmol)和二异丙基乙基胺(5ml)的混合物在110℃搅拌过夜。减压蒸除溶剂，加入水(30ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(15ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。产物经柱层析纯化(200～300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:8洗脱)，得(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)(2-丙基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(68)(54mg)。收率为38.4％。1hnmr(dmso-d6，400mhz)8.16(s，2h)，7.84-7.81(m，1h)，7.70(s，1h)，6.13-6.10(m，1h)，3.84(s，3h)，2.95-2.90(m，2h)，2.01-1.95(m，2h)，1.23-1.20(m，3h)。
步骤e的实验操作分别参照实施例15中的步骤b，得(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-丙基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(69)。ms(ei，m/z)：440.1[m+h]+。
实施例19：化合物对hek293-hurat1转染细胞株中尿酸转运的抑制试验
一、细胞株、试剂名称及来源:
hek293细胞株购自中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心；质粒pcmv6-hurat1购自origenetechnologies,inc；遗传霉素(g418)购自生工生物工程股份有限公司；多聚赖氨酸购自sigma-aldrichco.llc；14c-尿酸购自美国americanradiolabeledchemicals,inc；葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钾、葡萄糖酸钙、kh2po4、mgso4、葡萄糖和hepes购自国药集团化学试剂有限公司；dmem培养基、胎牛血清购自thermofisherscientificinc；苯溴马隆购自sigma-aldrichco.llc；
二、试验方法:
1.采用hek293细胞株构建高表达hurat1的稳转细胞株：质粒pcmv6-hurat1转染进入hek293细胞内，再经过g418(终浓度500μg/ml)的抗性筛选获得稳转细胞株，其高表达hurat1转运膜蛋白，可用于体外hurat1转运尿酸的抑制试验(weaverym,ehresmandj,butenhoffjl,etal.rolesofratrenalorganicaniontransportersintransportingperfluorinatedcarboxylateswithdifferentchainlengths.toxicologicalsciences,2009,113(2):305-314)。hek293细胞为人胚肾细胞，其转染效率高，是一种十分常用的表达研究外源基因的工程细胞株。
2.包被24孔板：在24孔板中按200μl/孔加入浓度为0.1mg/ml多聚赖氨酸溶液，放置过夜。去除多聚赖氨酸溶液，用无菌水清洗并彻底晾干，待用。
3.细胞培养：将hek293-hurat1稳转细胞株按2×105个/孔接入包被过的24孔板中，放置于co2细胞培养箱中，在37℃、5％co2的条件下培养3天。
4.配制hbss缓冲液：按125mm葡萄糖酸钠、4.8mm葡萄糖酸钾、1.3mm葡萄糖酸钙、1.2mmkh2po4、1.2mmmgso4、5.6mm葡萄糖、25mmhepes的终浓度称取各试剂，再加入去离子水定容至相应体积，并充分混合均匀，即得ph7.4的hbss缓冲液(不含氯离子)，置冰箱中-20℃保存。
5.实验当天，从-20℃中取出hbss缓冲液，水浴加热至37℃。再取出培养有hek293-hurat1稳转细胞株的24孔板，小心吸净培养基，并用hbss缓冲液轻轻清洗细胞。再按160μl/孔加入hbss缓冲液，按20μl/孔加入终浓度为500nm试验化合物，做为试验化合物孔；或按180μl/孔加入hbss但不加试验化合物，做为空白对照孔。室温放置10min。
6.按20μl/孔加入终浓度为50μm的14c-尿酸，室温放置20min。
7.吸净每孔溶液，用预冷的hbss缓冲液轻轻清洗细胞并吸净。最后加入0.2mol/lnaoh溶解细胞，收集细胞碎片并加入适量闪烁液，充分混匀后置perkinelmermicrobetatrilux1450液体闪烁分析仪上检测同位素14c-尿酸的放射强度(cpm值)。
8.在hek293-hurat1稳转细胞株中，化合物对hurat1转运尿酸的抑制率计算公式如下所示，试验化合物的cpm值以cpm(试验化合物)表示；空白对照的cpm值以cpm(空白对照)表示。试验化合物均设三次重复，试验结果取平均值，并计算标准偏差sd。试验结果见表1。
三、试验结果
试验化合物与苯溴马隆相比较，在浓度为500nm下，化合物8,12,20,23，40对hek293转染细胞中hurat1转运尿酸具有十分良好的抑制作用。
表1.试验化合物和苯溴马隆对hek293转染细胞株中hurat1转运尿酸的抑制率