本发明属于药物化学、制药工程技术领域，具体涉及一种头孢呋辛酯的化学合成方法。
背景技术：
头孢呋辛酯由英国葛兰素公司开发上市，属于第二代头孢菌素，具有作用强、抗菌广等特点，其对细菌所产生破坏药物作用的水解酶具有高度的稳定性，在临床治疗中极少发生不良反应，在国内外使用广泛。头孢呋辛酯的抗菌活性甚低，口服吸收3～4分钟后在肠粘膜和门脉循环中被非特异性酯酶迅速水解，释放出头孢呋辛而发挥其抗菌作用，因此头孢呋辛酯的抗菌谱与抗菌活性与头孢呋辛相同。临床上主要用于敏感菌所致轻、中度呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染和淋病等。
头孢呋辛酯的制备方法中，多以氯化铜为催化剂制备头孢呋辛酯，氯化铜的使用量较大，且氯化铜具有一定的毒性，产品中铜离子很难完全除去，造成产品外观色泽较差。
另外，制备头孢呋辛酯的中间产物1-溴代乙基乙酸酯在现有的技术中，多以乙醛和乙酰溴为原料，但乙醛沸点较低，制备过程不易操作，且其使用的具有萘环结构的催化剂为具有遗传毒性警示结构的物质，其安全性有较大的风险。另外，在制备过程中，需要采用二氯甲烷作为萃取剂，需在一定温度下减压蒸馏回收二氯甲烷，而1-溴代乙基乙酸酯在10℃以上极不稳定，因此上述方法制备出的1-溴代乙基乙酸酯含量较低，杂质多，为头孢呋辛酯的制备带来了不利影响。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种制备结晶型头孢呋辛酯的方法，该方法操作简便、产物纯度较高，适合工业化大规模生产。
所述方法包括以下步骤：
1)三聚乙醛与乙酰溴反应生成1-溴代乙基乙酸酯；
2)头孢呋辛酸与1-溴代乙基乙酸酯反应制得头孢呋辛酯。
优选的，所述方法包括以下步骤：
1)-10℃～10℃的温度下，三聚乙醛与乙酰溴在催化剂的作用下进行反应，纯化，即得1-溴代乙基乙酸酯；
2)将头孢呋辛酸及催化剂加入有机溶剂和水的混合溶液中，调整温度至-20℃～5℃，向所述混合溶液中加入步骤1)制得的1-溴代乙基乙酸酯进行反应，纯化，即得头孢呋辛酯；
其中，步骤1)中所述催化剂为路易斯酸催化剂、金属氧化物或金属单质中的一种或多种；
所述催化剂进一步优选为氯化铝、氯化锌、氯化铁、氧化铝、氧化锌、氧化铁、锌粉、铁粉中一种或多种；
优选的，所述三聚乙醛与所述催化剂的摩尔比为1:0.001～0.002。
其中，步骤2)中所述催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或多种。
步骤2)中所述头孢呋辛酸与所述催化剂的摩尔比为1:0.5～0.8。
其中，步骤1)中所述三聚乙醛与所述乙酰溴的摩尔比为3～3.4:1；
步骤2)中所述头孢呋辛酸与所述1-溴代乙基乙酸酯的摩尔比为1:1.5～1.8。
其中，步骤2)中所述有机溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；
所述有机溶剂和水的混合后，可使催化剂有更好的溶解效果，反应为均相反应，大大提了高催化剂的催化效率；相比传统制备方法中使用单一有机溶剂，催化剂不能很好的溶解，反应为固液两相反应，催化效率较低。
优选的，所述混合溶液中有机溶剂与所述水的体积比为3～5:1。
优选地，所述步骤1)具体为：-5℃～5℃的温度下，三聚乙醛与乙酰溴在催化剂的作用下反应2～7h，产物经水洗、干燥、过滤，即得1-溴代乙基乙酸酯；
步骤1)中所述反应结束后，制得1-溴代乙基乙酸酯的粗产物；所述粗产品存在大量的乙酸和氢溴酸，乙酸和氢溴酸若被带入步骤2)中，会影响终产品头孢呋辛酯的纯度和产率。此外，1-溴代乙基乙酸酯本身较为不稳定，为此需要优化其纯化过程。本发明在制得1-溴代乙基乙酸酯的粗产品后直接进行水洗、干燥、过滤，减少了减压蒸馏步骤，同时也减少副了产物或杂质的产生，大大提高了1-溴乙基乙酸酯的质量。
而在传统制备1-溴代乙基乙酸酯过程中，反应结束后需要加入二氯甲烷，在水洗、干燥、过滤，最后在20℃以上减压蒸除二氯甲烷，由于1-溴代乙基乙酸酯在10℃以上不稳定，在蒸除二氯甲烷过程中分解，造成产品质量较差。
本发明所述水洗的温度为0～10℃；所述干燥和所述过滤的温度不高于10℃。进一步优选为水洗的温度为0～5℃；所述干燥和所述过滤的温度不高于5℃。优选地，所述步骤2)具体为：将头孢呋辛酸及催化剂加入有机溶剂和水的混合溶液中，调整温度至-5℃～0℃，向混合溶液中流加加入步骤1)制得的1-溴代乙基乙酸酯，反应1～2h后，纯化，即得头孢呋辛酯。
所述方法通过取样监控反应终点，当头孢呋辛酸归一化纯度≤2％时即为反应终点。
本发明步骤2)中所述反应结束后，制得头孢呋辛酯的粗产物，所述粗产物中还含有未反应完全的头孢呋辛酸、δ3异构体等杂质，需要进一步纯化。
本发明为降低头孢呋辛酯的损失，进一步提出步骤2)中所述纯化具体为：在反应结束后的反应液中加入乙酸乙酯，调节ph值至7～8，以90～150rpm的转速搅拌1～2h后，再静置分层，取有机层，将所述有机层分别经酸溶液和碱溶液洗涤后，减压蒸馏至无明显液体流出；再加入打浆溶剂进行打浆，过滤，烘干，即得头孢呋辛酯；
进一步优选地，所述打浆溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚或体积比为1:1.5～2.5的异丙醇与环己烷的混合液；
更优选地，所述酸溶液为质量百分比为3～5％的盐酸溶液；所述盐溶液为质量百分比为1.5～2.5％的碳酸氢钠溶液；
优选地，调节ph值采用饱和碳酸氢钠溶液。
优选地，所述减压蒸馏的温度为40～50℃。
本发明提供一种优选方案，所述方法包括以下步骤：
1)-5℃～5℃的温度下，三聚乙醛、乙酰溴以及氯化锌按摩尔比1：3～3.4:0.001～0.002的比例混合，反应4～6h，得粗1-溴代乙基乙酸酯；在0～5℃的温度下，将所述粗1-溴代乙基乙酸酯进行水洗、干燥、过滤处理，即得1-溴代乙基乙酸酯；
其中，所述水洗的温度为0～10℃；所述干燥和所述过滤的温度不高于10℃；
2)将头孢呋辛酸及碳酸钾按摩尔比为1:0.6～0.7的比例，加入体积比为3～5:1的二甲基乙酰胺和水的混合溶液中，调整温度至-5℃～0℃，按所述头孢呋辛酸与所述1-溴代乙基乙酸酯的摩尔比为1:1.5～1.8的比例计，向所述混合溶液中流加加入步骤1)制得的1-溴代乙基乙酸酯，反应1～2h后，纯化，即得头孢呋辛酯。
上述方案中，优选的，所述纯化具体为：在反应结束后的反应液中加入乙酸乙酯，调节ph值至7～8，以≥90rpm转速搅拌1～2h后，再静置分层，取有机层，将所述有机层分别经质量百分比为3～5％的盐酸溶液和质量百分比为1.5～2.5％的碳酸氢钠溶液洗涤后，减压蒸馏至无明显液体流出；再加入异丙醚或甲基叔丁基醚进行打浆，过滤，烘干，即得头孢呋辛酯。
本发明提供一种优选方案，所述方法，包括以下步骤：
1)-5℃～5℃的温度下，三聚乙醛、乙酰溴以及氯化锌按摩尔比1：3～3.4:0.001～0.002的比例混合，反应5h，得粗1-溴代乙基乙酸酯；在0～5℃的温度下，将粗1-溴代乙基乙酸酯进行水洗、干燥、过滤处理，即得1-溴代乙基乙酸酯；
其中，所述水洗的温度为0～5℃；所述干燥和所述过滤的温度不高于5℃。
2)将头孢呋辛酸及碳酸钾按摩尔比为1:0.6～0.7的比例，加入体积比为4:1的二甲基乙酰胺和水的混合溶液中，调整温度至-5℃～0℃，向所述混合溶液中按所述头孢呋辛酸与所述1-溴代乙基乙酸酯的摩尔比为1:1.6～1.7的比例流加加入步骤1)制得的1-溴代乙基乙酸酯，反应1～2h后，在反应结束后的反应液中加入乙酸乙酯，调节ph值至7～8，以90～150rpm转速搅拌1～2h后，再静置分层，取有机层，将所述有机层分别经质量百分比为3～5％的盐酸溶液和质量百分比为1.5～2.5％的碳酸氢钠溶液洗涤后，减压蒸馏至无明显液体流出；再加入甲基叔丁基醚进行打浆2h，过滤，烘干，即得头孢呋辛酯；
本发明至少具有以下有益效果：
1、本发明的步骤1)制备1-溴代乙基乙酸酯相较传统制备方法而言(如对比例1)减少了制备工艺，不再使用二氯甲烷的萃取，蒸馏等步骤。即简化了1-溴代乙基乙酸酯的制备方式，又得到了高纯化、高产率的1-溴代乙基乙酸酯；
2、本发明改进了步骤2)制备头孢呋辛酯相较传统制备方法而言(如对比例3)使用有机溶剂和水的混合溶剂提高了催化剂的催化效率，使反应进行的更彻底；在制成头孢呋辛酯的粗产物后，所采用纯化即调ph、酸洗、碱洗、打浆等工序，可有效去除未完全反应的头孢呋辛酸、δ3异构体等杂质，从而使产品质量得以提高。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供一种制备1-溴代乙基乙酸酯的方法，所述方法具体为：
在反应容器中，加入750.65mmol乙酰溴以及0.377mmol氯化锌，控制温度为-5℃～5℃，向其中滴加加入238.35mmol三聚乙醛，维持上述温度反应5h，得粗1-溴代乙基乙酸酯；在0～5℃的温度下，将粗1-溴代乙基乙酸酯采用1500ml的纯化水洗涤2次，再以20g无水硫酸钠干燥0.5h、过滤处理，即得1-溴代乙基乙酸酯。
本实施例所制得的1-溴代乙基乙酸酯共95.6g，收率：80.06％，gc归一化纯度：97.34％。
实施例2
本实施例提供一种制备1-溴代乙基乙酸酯的方法，所述方法与实施例1的区别在于：
在6～8℃的温度下，将粗1-溴代乙基乙酸酯采用1500ml的纯化水洗涤2次，20g无水硫酸钠干燥1h、过滤处理，即得1-溴代乙基乙酸酯；
本实施例所制得的1-溴代乙基乙酸酯共94.3g，收率：78.97％，gc归一化纯度：96.91％。
实施例3
本实施例提供一种采用实施例1制得的1-溴代乙基乙酸酯制备头孢呋辛酯的方法，所述方法具体为：
将400ml二甲基乙酰胺和100ml的纯化水混合后，向其中加入0.283mol头孢呋辛酸及0.192mol碳酸钾，搅拌均匀，调整温度至-5℃～0℃，向其中进一步缓慢加入0.467mol实施例1制得的1-溴代乙基乙酸酯，维持上述温度进行反应，取样监控反应终点，当头孢呋辛酸归一化纯度≤2％时即为反应终点(反应时间约1.5h)。
在反应结束后的反应液中加入1000ml的乙酸乙酯，采用饱和碳酸氢钠溶液调节其ph值至7～8，以90～150rpm的转速对其进行搅拌1h后，静置分层；取有机层，将所述有机层分别经质量百分比为4％的盐酸溶液500ml和质量百分比为2％的碳酸氢钠溶液500ml洗涤后，在40℃～50℃的温度下经减压蒸馏至无明显液体流出；再向其中加入1000ml甲基叔丁基醚进行打浆2h，抽滤，40℃下真空烘干5h得到白色结晶型头孢呋辛酯137.8g，收率95.39％，纯度(hplc法)：99.02％。
实施例4
本实施例提供一种采用实施例1制得的1-溴代乙基乙酸酯制备头孢呋辛酯的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将400ml二甲基乙酰胺和100ml的纯化水混合后，向其加入0.283mol头孢呋辛酸及0.192mol碳酸钠，搅拌均匀，调整温度至-5℃～0℃，向混合溶液中缓慢加入0.467mol实施例1制得的1-溴代乙基乙酸酯，维持温度，反应1.5h，取样监控反应终点，当头孢呋辛酸归一化纯度≤2％时即为反应终点。
2)在反应结束后的反应液中加入1000ml的乙酸乙酯，采用饱和碳酸氢钠溶液调节ph值至7～8，以90～150rpm的转速搅拌1h后，再静置分层，取有机层，将所述有机层分别经质量百分比为4％的盐酸溶液500ml和质量百分比为2％的碳酸氢钠溶液500ml洗涤后，在40℃～50℃的温度下，减压蒸馏至无明显液体流出；再加入500ml异丙醚进行打浆2h，抽滤，40℃下真空烘干5h得到白色结晶型头孢呋辛酯136.9g，收率94.76％，纯度(hplc法)：98.91％。
对比例1
本对比例采用提供一种制备1-溴代乙基乙酸酯的方法，所述方法具体为：
在5℃的温度下，0.75mol质量百分比为33％溴化氢乙酸溶液中滴加乙烯乙酸酯0.5mol，保持温度为5℃～10℃，反应5h；在反应结束后的反应液中加入100ml的二氯甲烷，100ml纯化水洗涤2次，30g无水硫酸钠干燥0.5h，过滤取滤液，将滤液再20℃水浴中减压浓缩至恒重，得1-溴代乙基乙酸酯59.3g，收率：71.02％，gc归一化纯度：69.27％。
对比例2
本对比例采用提供一种制备1-溴代乙基乙酸酯的方法，所述方法与实施例1的区别在于，使用二氯甲烷萃取、洗涤、干燥、蒸馏。
加入750.65mmol乙酰溴以及0.377mmol氯化锌，控制温度为-5℃～5℃，滴加加入238.35mmol三聚乙醛，维持温度，反应5h，得粗1-溴代乙基乙酸酯；在0～5℃的温度下，加入300ml二氯甲烷，采用1500ml的纯化水洗涤2次，20g无水硫酸钠干燥0.5h、过滤处理，减压蒸馏，即得1-溴代乙基乙酸酯；
所制得的1-溴代乙基乙酸酯共93.9g，收率：78.63％，gc归一化纯度：91.68％。
对比例3
本对比例采用实提供一种采用实施例1制得的1-溴代乙基乙酸酯制备头孢呋辛酯的方法，所述方法包括以下步骤：
1)在150ml二甲基乙酰胺中，加入38.88mmol头孢呋辛酸，充分溶解后，调整温度至2℃，向其缓慢加入118.9mmol实施例1制得的1-溴代乙基乙酸酯，再加入12.64mmol氯化铜，调整温度至20℃，反应1h，反应过程采用hplc监控，控制头孢呋辛酸反应残留≤1.0％。
2)在反应结束后的反应液中加入148.5ml的乙酸乙酯搅拌15min后，再加入10％的氯化钠溶液搅拌萃取20分钟，静置封层，取上层有机相；在所述有机相中加入质量百分比为3％的盐酸溶液99ml，搅拌洗涤20分钟，静置分层，取上层有机相，不高于25℃的温度下，减压蒸馏至无明显液体流出；再加入环己烷288.8ml进行结晶，并将结晶液降温至0℃后继续搅拌2h充分结晶，抽滤，40℃下真空烘干5h得到黄绿色结晶型头孢呋辛酯15.4g，收率77.6％，纯度(hplc法)：96.11％。
对比例4
本对比例采用实提供一种采用实施例1制得的1-溴代乙基乙酸酯制备头孢呋辛酯的方法，与实施例3的区别仅在于，400ml二甲基乙酰胺和50ml的纯化水混合；
得到白色结晶型头孢呋辛酯136.9g，收率94.76％，纯度(hplc法)：98.94％。
对比例5
本对比例采用实提供一种采用实施例1制得的1-溴代乙基乙酸酯制备头孢呋辛酯的方法，与实施例3的区别仅在于，400ml二甲基乙酰胺和200ml的纯化水混合；
得到白色结晶型头孢呋辛酯135.1g，收率93.52％，纯度(hplc法)：98.06％。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。