本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种芳基取代噻吩并嘧啶类化合物的制备方法。
背景技术：
癌症严重威胁着人类的健康，其死亡率仅次于心血管疾病而位居第二。而在中国，癌症已经成为最主要的死亡原因之一。癌症已经成为一个重要的公共卫生问题，其治疗措施一直是科学家致力研究的重点，随着世界各国政府和制药公司的巨大投入，抗肿瘤药物的研发已取得了重要进展。而肿瘤患者在用药过程中产生的耐药问题是肿瘤疾病难以治愈的重要原因之一。近年来，随着分子生物学的发展，肿瘤的分子靶向治疗取得了重要进展。研究发现，pi3k/akt/mtor信号通路的异常活跃与多种肿瘤的发生发展密切相关，使得其成为一个非常有前景的治疗靶标。本研究的目的是开发新颖的具有抗癌活性pi3k小分子抑制剂。通过文献调研我们得知，以泛pi3k抑制剂gdc-0941(pictilisib)为模板的构效关系研究已经有了非常多的报道，然而对于c-2位取代基构效关系的研究始终局限于将吲唑环替换为其他芳香环或芳香杂环，烷基、环烷基或者饱和杂环取代却鲜有报道。在专利cn105820175a中，我们合成了一系列双吗啉取代的噻吩并嘧啶类化合物，包括芳基取代噻吩并嘧啶类化合物，该类化合物与阳性化合物gdc-0941相比，在基本保持了pi3k亚型抑制活性的基础上，对mtor的抑制活性提高了数倍。然而，在现有技术对于芳基取代噻吩并嘧啶类化合物的合成中，存在着产率低、反应条件苛刻、不适合规模化生产的缺点
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种芳基取代噻吩并嘧啶类化合物的制备方法，其总产率高、反应条件温和、原料来源广泛、适合大规模的工业化生产。
本发明的实施例是这样实现的：
一种芳基取代噻吩并嘧啶类化合物的制备方法，其包括：
将化合物i与芳基硼酸或芳基硼酸酯反应，得到化合物ii；
将化合物ii脱保护后与尿素反应，得到化合物iii；
将化合物iii用pocl3进行取代反应，得到化合物iv；
将化合物v与吗啉化合物反应，得到芳基取代噻吩并嘧啶类化合物；
其中，化合物i的结构式为
式中，pg为氨基保护基，pg为boc、meoc、etoc、dmb、pmb、bn、cbz中的任一种，ar为c6～c10芳基或c3～c8杂芳基；r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8彼此独立地为氢或c1～c4烷基。
本发明实施例的有益效果是：
本发明实施例提供了一种芳基取代噻吩并嘧啶类化合物的制备方法，其采用直接购买或一步衍生可得的化合物i作为原料，与芳基硼酸或芳基硼酸酯通过偶联反应完成芳基的引入，再完成后续的关环、取代反应。与现有技术先关环、取代，再引入芳基的合成策略相比，本申请的制备方法避免对噻吩环进行碘化的步骤，一方面解决了碘化反应产率低、纯化难的问题，另一方面，又避免了碘化反应中对于丁基锂等易燃试剂的使用，使反应条件更加温和。同时，先引入的芳基可以通过共轭效应对后续关环、取代反应中形成的中间体进行稳定，降低反应活化能，进一步增加关环、取代反应的效率。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种芳基取代噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法进行具体说明。
本发明实施例提供了一种芳基取代噻吩并嘧啶类化合物的制备方法，其包括：
将化合物i与芳基硼酸或芳基硼酸酯反应，得到化合物ii；
将化合物ii脱保护后与尿素反应，得到化合物iii；
将化合物iii用pocl3进行取代反应，得到化合物iv；
将化合物v与吗啉化合物反应，得到芳基取代噻吩并嘧啶类化合物；
其中，化合物i的结构式为
式中，pg为氨基保护基，pg为boc、meoc、etoc、dmb、pmb、bn、cbz中的任一种。对氨基进行保护，可以避免化合物i氨基进攻c-i键发生自反应，上述氨基保护基在偶联反应结束后，均可以通过简单的酸解或氢化还原脱除，从而裸露出氨基，进行后续的关环反应。优选地，pg为boc或cbz。采用boc或cbz保护的化合物i为商业直接可得的原料，来源更为广泛。
ar为c6～c10芳基或c3～c8杂芳基；优选地，ar为苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、吡唑基和噁唑基中的任一种。
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8彼此独立地为氢或c1～c4烷基。c1～c4烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。优选地，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8彼此独立地为氢或甲基。
进一步地，化合物i和芳基硼酸或芳基硼酸酯的反应是在钯催化剂的作用下进行的，优选地，化合物i、芳基硼酸或芳基硼酸酯与钯催化剂的摩尔比为1：1～1.2：0.05～0.2。按照上述比例进行反应，偶联的效率更好，收率更高。反应在碱试剂的催化下进行，碱试剂包括na2co3、k2co3、cs2co3等。可选地，钯催化剂由钯试剂和膦配体制备得到，其中，钯试剂包括pdcl2、pd(pph3)4、pd(dba)2和pd(oac)2中的至少一种，膦配体包括dppm、dppe、dppp和dppf中的至少一种，优选地，钯试剂和膦配体的摩尔比为1：2～2.2。可选地，化合物i和芳基硼酸或芳基硼酸酯反应的温度为90～110℃，时间为12～16h。
对氨基的脱保护根据具体的基团类型而定，当pg为boc、meoc、etoc、dmb、pmb中的任一种时，可通过酸解进行脱保护，当pg为bn、cbz中的任一种时，可通过在pd/c催化下氢化还原脱保护。脱保护后的化合物ii与尿素的反应是在微波辅助下，于200～220℃下反应30～60min，来完成嘧啶环的关环；优选地，脱保护后的化合物ii与尿素的摩尔比为1：3～8。在上述反应条件下反应，嘧啶环的关环效率较高，可以高产率地得到化合物iii。
化合物iii与pocl3反应的温度为120～130℃，时间为2～3h。与pocl3的反应可以将化合物iii嘧啶环上的羟基取代为cl，反应在dipea、tea等有机碱的催化下进行。
化合物v与吗啉化合物反应是在20～35℃下，先将化合物v与吗啉化合物a反应，得到中间体；再在三氟乙酸催化下，将中间体与吗啉化合物b在100～130℃反应；其中，吗啉化合物a和吗啉化合物b相同或不同。当吗啉化合物a和吗啉化合物b相同时，也可以直接在三氟乙酸催化下，与100～130℃下，同时完成两个吗啉环的引入。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供了一种化合物ii-a的制备方法，其反应式为
其具体步骤包括：
在氮气保护下，含有化合物i-a(3.83g,10.0mmol,1.0eq)，1-(2-四氢吡喃基)-1h-吡唑-5-硼酸频哪酯(3.34g,12.0mmol,1.2eq)，na2co3(2.12g,20.0mmol,2.0eq),pdcl2(dppf)2(90mg,5mol％),1,4-二氧六环(20ml)和水(10ml)的混合物在110℃下反应12h，反应完成后，冷却，加入乙酸乙酯稀释。经水洗，无水硫酸钠干燥过滤，浓缩以及柱层析纯化得化合物ii-a(2.78g,收率70％)。
实施例2
本实施例提供了一种化合物iii-a的制备方法，其反应式为
其具体步骤包括：
2.78g化合物ii-a中加入30ml乙醇溶解后滴加5ml，滴加完毕后25℃反应2h，加压蒸干溶剂后再用50ml饱和碳酸氢钠溶液溶解粗品，用二氯甲烷萃取水层(3*100ml)，合并有机层加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到脱保护后的化合物ii-a(1.53g，产率98％)。
将上述脱保护后的化合物ii-a(1.53g,6.9mmol,1.0eq)和尿素(2.06g,34.2mmol,5.0eq)加入微波反应管中200℃反应30min,冷却到室温后将所得固体溶于5％naoh水溶液中并过滤除去残渣。滤液中逐滴加入2mhcl调ph至5～6，产生沉淀。过滤所得沉淀并干燥，得到化合物iii-a(乳白色固体,1.62g,收率95％)。
实施例3
本实施例提供了一种化合物iv-a的制备方法，其反应式为
其具体步骤包括：
将化合物iii-a(1.62g,6.8mmol)加入100ml单口瓶中，再加入40mlpocl3和dipea(3ml,15mmol)，反应液加热到130℃反应2h后减压蒸馏除去溶剂得到灰白色固体。再将上述固体溶解于氯仿，用5m的naoh溶液洗一次，在用氯仿萃取水层2次，合并有机相用水和饱和食盐水个洗涤一次，无水硫酸钠干燥有机相，最后旋干溶剂得到白色的化合物iv(1.82g，产率98％)。
实施例4
本实施例提供了一种吡唑基取代噻吩并嘧啶类化合物的制备方法，其反应式为
其具体步骤包括：
向含有化合物iv-a(1.82g,6.7mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入吗啉(1.75g,20.1mmol)，于35℃下反应2h。反应完成后加入乙酸乙酯(100ml)稀释，水(100ml)和饱和食盐水(50ml)洗一次。无水na2so4干燥有机层，过滤浓缩，柱层析纯化得到白色固体(1.55g，产率72％)。
将含有上述白色固体(1.55g,4.8mmol)的正丁醇(30ml)溶液中加入三氟乙酸(1.72g,15mmol)，随后加入(2s,6r)-2,6-二甲基吗啉(0.88g,7.2mmol,1.5eq)，130℃下回流反应3h。反应完成后浓缩溶剂并加入乙酸乙酯(100ml)，接着分别用饱和nahco3(50ml)和饱和食盐水(50ml)洗。无水na2so4干燥有机层，过滤浓缩，柱层析纯化得到吡唑基取代噻吩并嘧啶类化合物(白色固体1.32g，产率69％)。
该吡唑基取代噻吩并嘧啶类化合物的表征如下：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:13.14(s,1h),7.86(dd,j＝2.1,1.6hz,1h),7.47(s,1h),6.85(t,j＝2.0hz,1h),4.46(dd,j＝12.8,1.5hz,2h),3.85–3.71(m,8h),3.60–3.50(m,2h),2.45(dd,j＝12.9,10.7hz,2h),1.16(d,j＝6.2hz,6h)；
13cnmr(101mhz,d6-dmso)δ:163.75,159.38,157.93,144.84,142.57,130.48,119.33,103.38,103.16,71.02,65.98,49.53,45.87,18.82.hrms(dart-tof)calculatedforc19h25n6o2s[m+h]+m/z401.1754,found401.1713.
实施例5
本实施例提供了一种化合物ii-b的制备方法，其反应式为
其具体步骤包括：
在氮气保护下，含有化合物i-b(4.17g,10.0mmol,1.0eq)，吡啶-2-硼酸频哪酯(2.46g,12.0mmol,1.2eq)，na2co3(2.12g,20.0mmol,2.0eq),pdcl2(dppf)2(90mg,5mol％),1,4-二氧六环(20ml)和水(10ml)的混合物在90℃下反应16h，反应完成后，冷却，加入乙酸乙酯稀释。经水洗，无水硫酸钠干燥过滤，浓缩以及柱层析纯化得化合物ii-b(2.98g,收率81％)。
实施例6
本实施例提供了一种化合物iii-b的制备方法，其反应式为
其具体步骤包括：
在500ml的氢化釜里，加入2.98g化合物ii-b，溶于260ml的无水异丙醇中，加入0.25g催化剂10％pd/c，室温下氢化反应至完全，停止反应。加适量硅藻土滤除催化剂，滤液减压蒸除溶剂，真空干燥后得到脱保护后的化合物ii-b(1.86g，产率98％)。
将上述脱保护后的化合物ii-b(1.86g,7.9mmol,1.0eq)和尿素(2.37g,39.5mmol,5.0eq)加入微波反应管中220℃反应60min,冷却到室温后将所得固体溶于5％naoh水溶液中并过滤除去残渣。滤液中逐滴加入2mhcl调ph至5～6，产生沉淀。过滤所得沉淀并干燥，得到化合物iii-b(1.87g,收率97％)。
实施例7
本实施例提供了一种化合物iv-b的制备方法，其反应式为
其具体步骤包括：
将化合物iii-b(1.87g,7.6mmol)加入100ml单口瓶中，再加入40mlpocl3和dipea(3ml,15mmol)，反应液加热到120℃反应3h后减压蒸馏除去溶剂得到灰白色固体。再将上述固体溶解于氯仿，用5m的naoh溶液洗一次，在用氯仿萃取水层2次，合并有机相用水和饱和食盐水个洗涤一次，无水硫酸钠干燥有机相，最后旋干溶剂得到白色的化合物iv(2.10g，产率98％)。
实施例8
本实施例提供了一种吡啶基取代噻吩并嘧啶类化合物的制备方法，其反应式为
其具体步骤包括：
向含有化合物iv-b(2.10g,7.4mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入吗啉(1.75g,20.1mmol)，于35℃下反应2h。反应完成后加入乙酸乙酯(100ml)稀释，水(100ml)和饱和食盐水(50ml)洗一次。无水na2so4干燥有机层，过滤浓缩，柱层析纯化得到白色固体(1.93g，产率81％)。
将含有上述白色固体(1.93g,6.0mmol)的正丁醇(30ml)溶液中加入三氟乙酸(1.72g,15mmol)，随后加入(2s,6r)-2,6-二甲基吗啉(0.92g,8.0mmol,1.5eq)，100℃下回流反应5h。反应完成后浓缩溶剂并加入乙酸乙酯(100ml)，接着分别用饱和nahco3(50ml)和饱和食盐水(50ml)洗。无水na2so4干燥有机层，过滤浓缩，柱层析纯化得到吡啶基取代噻吩并嘧啶类化合物(白色固体，1.56g，产率65％)。
该吡啶基取代噻吩并嘧啶类化合物的表征如下：
h1-nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.55(d,1h),7.83(t,1h),7.74(d,1h),7.32(t,1h),7.02(s,1h),4.54(m,2h),3.91(t,4h),3.87(t,4h),3.68(m,2h),2.66(t,2h),1.68(d,6h)。
综上所述，本发明实施例提供了一种芳基取代噻吩并嘧啶类化合物的制备方法，其采用直接购买或一步衍生可得的化合物i作为原料，与芳基硼酸或芳基硼酸酯通过偶联反应完成芳基的引入，再完成后续的关环、取代反应。与现有技术先关环、取代，再引入芳基的合成策略相比，本申请的制备方法避免对噻吩环进行碘化的步骤，一方面解决了碘化反应产率低、纯化难的问题，另一方面，又避免了碘化反应中对于丁基锂等易燃试剂的使用，使反应条件更加温和。同时，先引入的芳基可以通过共轭效应对后续关环、取代反应中形成的中间体进行稳定，降低反应活化能，进一步增加关环、取代反应的效率。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。