本发明属于有机药物化学技术领域，具体的说是涉及一种帕纳替尼的制备方法。
背景技术：
帕纳替尼(ponatinib)是一种抗癌药物。2012年12月经美国fda批准上市，用于治疗成人慢性粒细胞白血病(cml)、“费城染色体阳性”(ph+)急性淋巴细胞白血病(all)。
文献报道，目前帕纳替尼的合成方法主要是按照下述合成路线和条件进行合成获得：
但是上述合成方法需要用到价格昂贵的钯催化剂，必须是需要加热，而且产率低。这将是影响该种药物原料药价格昂贵的主要原因之一，从而导致患者的负担重。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种帕纳替尼的制备方法,以解决现有帕纳替尼的合成方法使用了贵重催化剂，成本高，目标产物得率不理想的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供了一种帕纳替尼的制备方法。所述帕纳替尼的制备方法包括如下步骤：
提供如下结构式的化合物a、b、e，其中，所述化合物a所含的r1为h、卤素原子，所述化合物e所含的r2为卤素原子：
在保护气氛中，将所述化合物a与所述化合物b在含有吖啶盐光催化剂和铜盐以及呈碱性的有机溶剂中于进行光照反应，生成如下结构式的化合物c；
将所述化合物c与四丁基氟化铵反应生成如下结构式的化合物d；
在保护气氛中，将所述化合物d与所述化合物e在含有吖啶盐光催化剂和铜盐以及呈碱性的有机溶剂中进行光照反应，生成帕纳替尼；
与现有技术相比，本发明帕纳替尼的制备方法采用吖啶盐作为光催化剂，并配合铜盐和碱性溶剂中实现帕纳替尼的合成，从而一方面使得反应的温度相对宽泛，并有效降低了帕纳替尼的合成成本；另一方面，将吖啶盐作为光催化剂与铜盐复合在碱性环境和光照条件下进行反应，从而有效提高目标产物帕纳替尼的得率。另外，所述制备方法条件易控，反应条件温和，合成目标产物得率稳定，适合于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供了一种帕纳替尼的制备方法。所述帕纳替尼的制备方法包括如下步骤：
s01.提供如下结构式的化合物a、b、e，其中，所述化合物a所含的r1为h、卤素原子，所述化合物e所含的r2为卤素原子：
s02.在保护气氛中，将所述化合物a与所述化合物b在含有吖啶盐光催化剂和铜盐以及呈碱性的有机溶剂中于进行光照反应，生成如下结构式的化合物c；
s03.将所述化合物c与四丁基氟化铵反应生成如下结构式的化合物d；
s04.在保护气氛中，将所述化合物d与所述化合物e在含有吖啶盐光催化剂和铜盐以及呈碱性的有机溶剂中进行光照反应，生成帕纳替尼；
具体地，上述步骤s01中，所述化合物a、b、e可以按照现有文献中进行制备或者直接市购。
另外，所述化合物a所含的r1为卤素原子时，所述卤素原子可以是cl、br、i中的任一种，r1也可以是氢。所述化合物e所含的r2为卤素原子时，所述卤素原子也可以是cl、br、i中的任一种。
上述步骤s02中，所述化合物a和所述化合物b在光照作用下和吖啶盐光催化剂的催化作用下，生成产物化合物c。其中，所述吖啶盐在光照条件下，促使所述所述化合物a与所述化合物b发生取代反应。一实施例中，所述吖啶盐光催化剂包括如下结构式中的至少一种：
所述结构式的吖啶盐光催化剂在含有铜盐的呈碱性的有机溶剂提供的反应体系中催化效率高，从而避免现有的需要采用昂贵的钯催化剂，从而有效降低合成中使用催化剂的成本。另一实施例中，控制所述化合物a与所述吖啶盐光催化剂的摩尔比浓度为100：(1-5)。由于采用吖啶盐如所述结构式的吖啶盐作为催化剂，有效降低了吖啶盐的使用量，并提高了光催化效率。
所述步骤s02中，由于采用吖啶盐作为光催化剂，因此，在一实施例中，所述光照反应是采用可见光光照，如光照波长为300nm-590nm，如300nm-390nm和430nm-590nm的可见光。也即是采用波长为300nm-590nm的可见光曝光含有所述化合物a、化合物b和吖啶盐以及铜盐的反应溶液体系，启动所述化合物a与化合物b之间的取代反应，应当理解的是，曝光或者光照时间应该是足够的，也即是使得所述化合物a与化合物b之间的反应充分反应。如在具体实施例中，所述曝光或者光照时间为12-48h，具体如24h。另外，提供该可见波长的光源可以是常用的光源，如蓝色led光源。
所述步骤s02中，反应体系中的铜盐和碱性物质共同营造光照反应的环境，协助所述吖啶盐的光催化效果。一实施例中，所述铜盐包括二价铜盐、亚铜盐中的至少一种。在另一实施例中，控制所述化合物a与所述铜盐的摩尔比为100：(1-5)，在具体实施例中，所述铜盐在所述有机溶剂中的摩尔浓度可以但不仅仅为0.05mmol，在另一具体实施例中，所述二价铜盐包括cucl2、cuo、cuso4、cu(oac)2中的至少一种，所述亚铜盐包括cucl、cubr、cui中的至少一种。
一实施例中，控制所述有机溶剂中碱性物质，从而使得所述有机溶剂的ph为9-12。如控制碱性物质在有机溶剂的浓度为1.2mmol，从而使得所述有机溶剂呈碱性。在具体实施例中，所述碱性物质包括可溶性碳酸盐、氢氧化物、有机碱中的至少一种。其中，所述碳酸盐可以但不仅仅为碳酸钾，所述氢氧化物可以但不仅仅为氢氧化钠，所述有机碱可以但不仅仅为二异丙胺。
在上述所述步骤s02中各实施例的基础上，一实施例中，控制所述化合物a与化合物b的摩尔密度为1：(1-2)，具体的如1:1.2。另一实施例中，控制所述化合物a在所述有机溶剂中的摩尔浓度可以但不仅仅为1mmol；所述化合物b在所述有机溶剂中的摩尔浓度可以但不仅仅为1.2mmol。通过控制所述化合物a与化合物b的浓度和浓度比，提供两反应物之间的正向反应效率，提供目标产物帕纳替尼的得率。
另外，所述步骤s02中，所述有机溶剂可以包括乙腈、甲醇、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、二甲基亚砜(dmso)中的至少一种。选用的该些所述有机溶剂，保证所述吖啶盐光催化反应的正向进行，并提供目标产物的得率。
其次，所述步骤s02中的保护气氛可以是氮气等保护气氛。
待所述步骤s02中的光照反应结束后，还包括对目标产物所述化合物c进行纯化的步骤。对所述化合物c产物进行纯化的方法可以按照现有合成化合物c的纯化方法纯化。
上述步骤s03中，所述化合物c与四丁基氟化铵之间的反应可以是常规的反应，如在一实施例中，化合物c与四丁基氟化铵的反应溶剂可以是四氢呋喃(thf)。
上述步骤s04中，将步骤s03中反应的产物化合物d和所述化合物e在光照作用下和吖啶盐光催化剂的催化作用下，生成目标产物帕纳替尼。其中，所述吖啶盐在光照条件下，促使所述化合物d与所述化合物e发生取代反应。由于在r2碳位活性高，因此，化合物d的炔基直接与化合物e上的r2的碳位连接。
一实施例中，所述吖啶盐光催化剂可以是如上述步骤s02中的吖啶盐光催化剂，具体的包括如下结构式中的至少一种：
所述结构式的吖啶盐光催化剂在含有铜盐的呈碱性的有机溶剂提供的反应体系中催化效率高，从而避免现有的需要采用昂贵的钯催化剂，从而有效降低合成中使用催化剂的成本。另一实施例中，控制所述化合物e与所述吖啶盐光催化剂的摩尔比为100：(1-5)，在具体实施例中。由于采用吖啶盐如所述结构式的吖啶盐作为催化剂，有效降低了吖啶盐的使用量，并提高了光催化效率。
所述步骤s04中，由于采用吖啶盐作为光催化剂，因此，在一实施例中，所述光照反应是采用可见光光照，如波长为300nm-590nm，如300nm-390nm，450nm-590nm的可见光。也即是采用波长为300nm-590nm的可见光曝光含有所述化合物d、化合物e和吖啶盐以及铜盐的反应溶液体系，启动所述化合物d与化合物e之间的取代反应，应当理解的是，曝光或者光照时间应该是足够的，也即是使得所述化合物d与化合物e之间的反应充分反应。如在具体实施例中，所述光照时间为12-48，具体如10h。另外，提供该可见波长的光源可以是常用的光源，如蓝色led光源。
所述步骤s04中，反应体系中的铜盐和碱性物质共同营造光照反应的环境，协助所述吖啶盐的光催化效果。一实施例中，所述铜盐包括二价铜盐、亚铜盐中的至少一种。在另一实施例中，控制所述化合物e与所述铜盐的摩尔比为100：(0.1-5)，在具体实施例中，所述铜盐在所述有机溶剂中的摩尔浓度可以但不仅仅为0.05mmol，在另一具体实施例中，所述二价铜盐包括cuo、cuso4、cu(oac)2中的至少一种，所述亚铜盐包括cucl、cubr、cui中的至少一种。
一实施例中，控制所述有机溶剂中碱性物质，从而使得所述有机溶剂的ph为9-12。如控制碱性物质在有机溶剂的浓度为1.2mmol，从而使得所述有机溶剂呈碱性。在具体实施例中，所述碱性物质包括可溶性碳酸盐、氢氧化物、有机碱中的至少一种。其中，所述碳酸盐可以但不仅仅为碳酸钾，所述氢氧化物可以但不仅仅为氢氧化钠，所述有机碱可以但不仅仅为二异丙胺。
在上述所述步骤s04中各实施例的基础上，一实施例中，控制所述化合物d与化合物e的摩尔密度为1：(1-2)，具体的如1:1.1。另一实施例中，控制所述化合物d在所述有机溶剂中的摩尔浓度可以但不仅仅为1mmol；所述化合物e在所述有机溶剂中的摩尔浓度可以但不仅仅为1.1mmol。通过控制所述化合物a与化合物b的浓度和浓度比，提供两反应物之间的正向反应效率，提供目标产物帕纳替尼的得率。
另外，所述步骤s04中，所述有机溶剂可以包括乙腈、甲醇、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、二甲基亚砜(dmso)中的至少一种。如具体地所述有机溶剂为乙腈、甲醇的混合有机溶剂。选用的该些所述有机溶剂，保证所述吖啶盐光催化反应的正向进行，并提供目标产物的得率。所述光照反应体系可以是在氮气的气氛中进行。
其次，当所述化合物e为所含的r2为cl、br中的任一种，在光照反应过程中，可以对反应体系加热至80℃，以提高反应效率。而且所述步骤s02中的保护气氛可以是氮气等保护气氛。
待所述步骤s04中的光照反应结束后，还包括对目标产物所述帕纳替尼进行纯化的步骤。对所述帕纳替尼产物进行纯化的方法可以按照现有帕纳替尼的纯化方法纯化。
因此，所述帕纳替尼的制备方法采用吖啶盐作为光催化剂，并配合铜盐和碱性溶剂中采用光照激发下实现帕纳替尼的合成，从而有效降低了帕纳替尼的合成成本，有效提高目标产物帕纳替尼的得率。另外，所述制备方法条件易控，反应条件温和，合成目标产物得率稳定，适合于工业化生产。
现结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
本实施例提供一种帕纳替尼的制备方法。所述帕纳替尼的合成路线如下：
具体地，所述方法包括如下步骤：
(1)将化合物a和化合物b加入含有cucl和k2co3的thf溶剂中，并在蓝色led光源光照24h，生成目标产物化合物c；其中，化合物a的浓度为1mmol，化合物b的浓度为1.2mmol，cucl的浓度为0.05mmol，k2co3的浓度为1.2mmol，乙腈与甲醇总体积为2ml。
(2)将化合物c纯化后与四丁基氟化铵于四氢呋喃中进行反应生成目标产物化合物d；
(3)将化合物d和化合物e加入含有cucl和k2co3的thf溶剂中，并在蓝色led光源光照10h，生成目标产物帕纳替尼；其中，化合物d的浓度为1mmol，化合物e的浓度为1.1mmol，cucl的浓度为0.05mmol，k2co3的浓度为1.2mmol，乙腈与甲醇总体积为2ml。
将上述步骤(2)中的产物化合物d和步骤(3)中的产物帕纳替尼分别进行核磁测定，测定结果如下：
化合物d的核磁：1hnmr(dmso-d6):δ8.46(dd,j＝0.9,6.8hz,1h),7.95(s,1h),7.39(dd,j＝0.9,7.3hz,1h),7.13(dd,j＝6.8,7.3hz,1h),0.11((s,9h)；
目标化合物f的核磁及质谱：1hnmr(cdcl3):δ8.44(d,j＝3.0hz,1h),8.20(d,j＝1.3hz,1h),8.06(s,1h),8.04(m,1h),8.00-7.95(m,2h),7.93-7.86(m,2h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),7.49(d,j＝16.8hz,1h),3.78(s,2h),2.87(br,6h),2.69(br,2h),2.56(s,3h),1.58(s,3h).ms(esi+):m/z535[m+h]+
由核磁测定结果可知，步骤(2)合成是为化合物d，步骤(2)合成是为帕纳替尼。
实施例2
本实施例提供一种帕纳替尼的制备方法。所述帕纳替尼的制备方法如下：
(1)将化合物a和化合物b加入含有cucl和二异丙胺的乙腈溶剂中，并在蓝色led光源光照24h，生成目标产物化合物c；其中，化合物a1mmol，化合物b1.2mmol，cucl为0.01mmol，吖啶盐为0.05mmol，二异丙胺为2当量，乙腈与甲醇总体积为2ml。
(2)将化合物c纯化后与四丁基氟化铵于四氢呋喃中进行反应生成目标产物化合物d；
(3)将化合物d和化合物e加入含有cucl和二异丙胺的乙腈溶剂中，并在蓝色led光源光照10h，生成目标产物帕纳替尼；其中，化合物d1mmol，化合物e为1.1mmol，cucl的浓度为0.03mmol，吖啶盐为0.01mmol，二异丙胺为1.2mmol，乙腈与甲醇总体积为2ml。
将上述步骤(2)中的产物化合物d和步骤(3)中的产物帕纳替尼分别进行核磁测定，测定结果如下：
化合物d的核磁：1hnmr(dmso-d6):δ8.46(dd,j＝0.9,6.8hz,1h),7.95(s,1h),7.39(dd,j＝0.9,7.3hz,1h),7.13(dd,j＝6.8,7.3hz,1h),0.11((s,9h)；
目标化合物f的核磁及质谱：1hnmr(cdcl3):δ8.44(d,j＝3.0hz,1h),8.20(d,j＝1.3hz,1h),8.06(s,1h),8.04(m,1h),8.00-7.95(m,2h),7.93-7.86(m,2h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),7.49(d,j＝16.8hz,1h),3.78(s,2h),2.87(br,6h),2.69(br,2h),2.56(s,3h),1.58(s,3h).ms(esi+):m/z535[m+h]+
由核磁测定结果可知，步骤(2)合成是为化合物d，步骤(2)合成是为帕纳替尼。
实施例3
本实施例提供一种帕纳替尼的制备方法。所述帕纳替尼的制备方法如下：
(1)将化合物a和化合物b加入含有cubr和二异丙胺的dmf溶剂中，并在蓝色led光源光照48h，生成目标产物化合物c；其中，化合物a1mmol，化合物b1.2mmol，cucl为0.05mmol，吖啶盐为0.05mmol，二异丙胺为2当量，乙腈与甲醇总体积为1.5ml。
(2)将化合物c纯化后与四丁基氟化铵于四氢呋喃中进行反应生成目标产物化合物d；
(3)将化合物d和化合物e加入含有cubr和二异丙胺的dmf溶剂中，并在蓝色led光源光照10h，生成目标产物帕纳替尼；其中，化合物d1mmol，化合物e为1.1mmol，cucl的浓度为0.03mmol，吖啶盐为0.03mmol，二异丙胺为1.2mmol，乙腈与甲醇总体积为1.5ml。
将上述步骤(2)中的产物化合物d和步骤(3)中的产物帕纳替尼分别进行核磁测定，测定结果如下：
化合物c的核磁：1hnmr(dmso-d6):δ8.46(dd,j＝0.9,6.8hz,1h),7.95(s,1h),7.39(dd,j＝0.9,7.3hz,1h),7.13(dd,j＝6.8,7.3hz,1h),0.11((s,9h)；
目标化合物f的核磁及质谱：1hnmr(cdcl3):δ8.44(d,j＝3.0hz,1h),8.20(d,j＝1.3hz,1h),8.06(s,1h),8.04(m,1h),8.00-7.95(m,2h),7.93-7.86(m,2h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),7.49(d,j＝16.8hz,1h),3.78(s,2h),2.87(br,6h),2.69(br,2h),2.56(s,3h),1.58(s,3h).ms(esi+):m/z535[m+h]+
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。