本发明属于有机化合物及其原料和中间体的合成技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药物依鲁替尼的制备方法。
背景技术：
依鲁替尼(通用名：ibrutinib)是一种用于治疗b-淋巴细胞恶性增殖疾病的药物，它是btk激酶的不可逆抑制剂，于2013年被美国食品药品管理局批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤，2014年增加了治疗慢性淋巴细胞白血病的适应症。2013年11月13日，美国食品药品管理局(fda)加速批准了pharmacyclics公司和强生的imbruvica(通用名：ibrutinib，伊鲁替尼)上市，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌-套细胞淋巴瘤(mcl)。2013年12月，fda授予pharmacyclics的肿瘤药物ibrutinib突破性疗法称号，是fda推出突破性新药新政以来获准的第二个享此待遇的药品。2015年2月26日，pharmacyclics宣布将插上草标出售自己家仅有一个产品即ibrutinib的企业标价170-180亿美元。潜在买主强生、诺华的兴趣都在2014年上市的bruton蛋白激酶(btk)抑制剂ibrutinib身上。
伊鲁替尼的中文化学名：1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，英文化学名：1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one，其结构式如下：
关于伊鲁替尼的制备此前已有报道，美国专利us20110039190、us20100254905、us20090050897、us20080058528和us20080108636报道了伊鲁替尼及其类似物的合成方法，该方法以4-苯氧基苯甲酸为原料，经过酰化、缩合、甲氧基化、吡唑环化、嘧啶环化、n-烷基化、脱保护和丙烯酰化等反应使官能团逐渐累加，最终合成目标产物，其具体合成路线如下所示。然而该合成路线存在以下问题：1、合成路线繁琐且所用试剂三甲基硅重氮甲烷和三苯基磷对人和环境有危害，不利于工业化生产；2、使用mitsunobu反应通过哌啶环上的c-3的构型翻转引入相应的手性中心，相关研究表明mitsunobu反应会引起手性中心的部分消旋化，进而降低产物的光学纯度。
欧洲专利wo2013003629报道了一种改进的依鲁替尼的合成方法，其以1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺为原料，经过卤代反应得到相应的卤代物，再通过suzuki偶联反应引入苯氧苯基团，同样的使用mitsunobu反应引入具有手性中心的哌啶环，再脱除相应的保护基得到游离的仲胺，最后将其丙烯酰化得到目标化合物，其具体合成路线如下所示。与上述方法相比，合成步骤虽有所减少，总收率有一定提高，但该合成路线依然要用到mitsunobu反应，这也会使目标产物的光学纯度降低；另一方面，suzuki反应需要昂贵且不稳定的硼酸中间体，这些因素使得制造成本及光学纯度均不够理想。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对现有技术中合成产品的光学纯度低及成本高的缺陷而提供了一种操作简便、反应条件温和、成本低廉、光学纯度较高、便于纯化且适合工业化生产的抗肿瘤药物依鲁替尼的制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种抗肿瘤药物依鲁替尼的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)化合物ii与(boc)2o在碱性试剂和二氯甲烷溶剂中于室温反应生成双boc保护中间体，该双boc保护中间体与四氟硼酸亚硝在干燥吡啶和干燥乙腈中于-30℃反应生成化合物iii，其中碱性试剂为三乙胺、diea或碳酸钾；
(2)化合物iii在zn/acoh和二氯甲烷中于室温进行还原反应生成化合物iv；
(3)化合物iv在二氯甲烷和三氟乙酸中于室温反应生成化合物v；
(4)化合物vi与丙二腈在干燥thf中于-10℃发生缩合反应后在原甲酸三甲酯中加热回流反应生成化合物vii；
(5)化合物vii和化合物v在有机溶剂中发生吡唑环化反应生成化合物viii，其中有机溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺；
(6)化合物viii和(boc)2o在碱性试剂和二氯甲烷溶剂中反应后与环化剂反应生成化合物ix，其中碱性试剂为三乙胺、diea或碳酸钾，环化剂为甲酰胺、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、均三嗪、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；
(7)化合物ix在甲醇和氢氧化钠溶液中脱除甲酰基后在碱性试剂和二氯甲烷溶剂中与丙烯酰氯反应生成抗肿瘤药物依鲁替尼，其中碱性试剂为三乙胺、diea或碳酸钾；
制备过程中的反应方程式为：
进一步优选，步骤(1)的具体过程为：在氮气保护下将化合物ii与(boc)2o加入到二氯甲烷中，再加入三乙胺，室温搅拌反应后浓缩溶剂，加水稀释，再加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和nacl溶液洗涤多次，减压浓缩得到中间体，在氮气保护下将上述中间体和干燥吡啶加入到干燥乙腈中，于-30℃加入四氟硼酸亚硝并于-30℃搅拌反应，反应结束后加入乙酸乙酯溶解，用稀盐酸清洗两次，再用饱和nahco3溶液清洗两次，最后用饱和nacl溶液清洗两次，浓缩有机相得到化合物iii，其中四氟硼酸亚硝、(boc)2o、三乙胺与化合物ii的投料摩尔比为3:1.2:2:1。
进一步优选，步骤(2)的具体过程为：将化合物iii溶于二氯甲烷中，加入冰乙酸和锌粉，室温反应后加入饱和naco3溶液调节反应体系的ph为碱性，加入乙酸乙酯萃取，静置，分层，倒出下层水相，有机相再用饱和naco3溶液清洗一次，最后用饱和nacl溶液清洗三次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到化合物iv，其中锌粉与化合物iii的投料摩尔比为20:1。
进一步优选，步骤(3)的具体过程为：将化合物iv和三氟乙酸加入到二氯甲烷中，室温搅拌反应1h得到化合物v，其中三氟乙酸与化合物iv的投料配比为1l/1mol。
进一步优选，步骤(4)的具体过程为：将丙二腈和氢化钠加入到干燥thf中，反应1h，将化合物vi溶于干燥thf中并于-10℃将该溶液滴加到上述丙二腈溶液中，滴完后继续反应30min，tlc检测反应完全后加入冰饱和nacl溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩所得的固体加入到原甲酸三甲酯中，加热回流反应至tlc检测反应结束后加入饱和nacl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物用甲醇重结晶得到白色固体化合物vii，其中丙二腈与化合物vi的投料摩尔比为2.5:1，原甲酸三甲酯与化合物vi的投料配比为2l/1mol。
进一步优选，步骤(5)的具体过程为：依次将化合物vii、化合物v和乙醇加入到圆底烧瓶中，再加入三乙胺，于室温在搅拌或超声的条件下反应至tlc检测反应基本完全后减压蒸除溶剂，加入饱和nacl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗品经柱层析纯化得到化合物viii，其中化合物vii、化合物v与三乙胺的投料摩尔比为1:1:3。
进一步优选，步骤(6)的具体过程为：在氮气保护下将化合物viii和(boc)2o加入到二氯甲烷中，再加入三乙胺，室温搅拌反应至tlc检测反应完全后减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和nacl溶液，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和nacl溶液清洗两次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到白色固体，将该白色固体加入到甲酰胺中，置于恒温加热磁力搅拌器或微波合成仪中于180℃反应，tlc检测反应完全后加入饱和nacl溶液稀释，再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和nacl溶液清洗两次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到化合物ix，其中(boc)2o与化合物viii的投料摩尔比为1.1:1，三乙胺与化合物viii的投料摩尔比为7:6，甲酰胺与化合物viii的投料配比为2ml/1mmol。
进一步优选，步骤(7)的具体过程为：在氮气保护下将化合物ix和氢氧化钠溶液加入到甲醇中，回流反应至tlc检测反应结束后旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和nacl溶液，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和nacl溶液清洗两次，浓缩有机相，将得到的粗品和丙烯酰氯加入到干燥二氯甲烷中，再加入三乙胺，室温搅拌反应至tlc检测反应结束后减压旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和nacl溶液，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和nacl溶液清洗两次，浓缩有机相，粗品经无水乙醇重结晶得白色固体依鲁替尼化合物i，其中氢氧化钠溶液的摩尔浓度为2.5mol/l，氢氧化钠与化合物ix的投料摩尔比为6.25:1，丙烯酰氯与化合物ix的投料摩尔比为1.1:1。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：本发明具有反应条件温和、操作简单、成本低廉、便于纯化、环境友好、产品光学纯度高且适合工业化生产的优点。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
化合物iv的制备
在氮气保护下将20.0g(100mmol)化合物ii与26.2g(120mmol)(boc)2o加入到200ml二氯甲烷中，再加入20.2g(200mmol)三乙胺，室温搅拌5h，反应结束后浓缩溶剂，加水稀释，再加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗三次，减压浓缩得到29.4g产品，产率为98％，直接用于下一步。在氮气保护下将上述制得的产品和400mmol干燥吡啶加入到200ml干燥乙腈中，置于-30℃的冷肼中加入300mmol四氟硼酸亚硝，低温搅拌反应30min，反应结束后加200ml乙酸乙酯溶解，用0℃的1mol/l的稀盐酸快速清洗两次，再用饱和nahco3溶液清洗两次，最后用饱和nacl溶液清洗两次，浓缩有机相得到化合物iii，将化合物iii溶于200ml二氯甲烷中，加入50ml冰乙酸和2000mmol锌粉，室温反应10min即可，反应结束后加入饱和naco3溶液调节反应体系的ph为碱性，加入乙酸乙酯萃取，静置，分层，倒出下层水相，有机相再用饱和naco3溶液清洗一次，最后用饱和nacl溶液清洗三次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到23.6g化合物iv，总产率为75％。
实施例2
化合物v的制备
将0.1mol化合物iv和100ml三氟乙酸加入到100ml二氯甲烷中，室温搅拌反应1h得到化合物v，将其蒸干直接用于下一步反应。
实施例3
化合物vii的制备
将0.25mol丙二腈和0.4mol氢化钠加入到200ml干燥thf中，反应1h，将0.1mol化合物vi溶于200ml干燥thf中并于-10℃将该溶液缓慢滴加到上述丙二腈溶液中，滴完后继续反应30min，tlc检测反应完全后加入100ml冰饱和nacl溶液淬灭，加乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩所得的固体加入到200ml原甲酸三甲酯中，加热回流反应8h，tlc检测反应结束后加入100ml饱和nacl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物用甲醇重结晶得到18.2g白色固体化合物vii，两步反应的产率为67％。
实施例4
化合物viii的制备
依次将50mmol化合物vii、50mmol化合物v和200ml乙醇加入到圆底烧瓶中，再加入150mmol三乙胺，室温搅拌反应2.5h，tlc检测反应基本完全后减压蒸除溶剂，加入100ml饱和nacl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗品使用体积比为1:3的乙醇和水的混合液重结晶得到14.4g白色固体化合物viii，收率为80％。
实施例5
化合物viii的制备
依次将50mmol化合物vii、50mmol化合物v和150ml乙醇加入到圆底烧瓶中，再加入150mmol三乙胺，将圆底烧瓶置于超声仪的水浴中，反应物液面低于水浴液面，室温反应1h，tlc检测反应基本完全后减压蒸除溶剂，加入100ml饱和nacl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗品使用体积比为1:3的乙醇和水的混合液重结晶得到16.7g白色固体化合物vi，收率为93％。
实施例6
化合物ix的制备
在氮气保护下将30mmol化合物viii和33mmol(boc)2o加入到60ml二氯甲烷中，再加入35mmol三乙胺，室温搅拌反应2h，tlc检测反应完全后减压蒸除溶剂，加入200ml乙酸乙酯溶解，再加入100ml饱和nacl溶液，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和nacl溶液清洗两次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到白色固体13.5g，将该白色固体加入到60ml甲酰胺中，于180℃回流反应2.5h后，tlc检测反应完全，加200ml饱和nacl溶液稀释，再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和nacl溶液清洗两次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到10g化合物ix，两步反应的总收率为80％。
实施例7
化合物ix的制备
在氮气保护下将30mmol化合物viii和33mmol(boc)2o加入到60ml二氯甲烷中，再加入35mmol三乙胺，室温搅拌反应2h，tlc检测反应完全后减压蒸除溶剂，加入200ml乙酸乙酯溶解，再加入100ml饱和nacl溶液，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和nacl溶液清洗两次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到白色固体13.5g，将该白色固体加入到60ml甲酰胺中，置于微波合成仪中于100℃反应30min后，tlc检测反应完全，加200ml饱和nacl溶液稀释，再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和nacl溶液清洗两次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到11.3g化合物ix，两步反应的总收率为91％。
实施例8
依鲁替尼化合物i的制备
在氮气保护下将20mmol化合物ix和50ml氢氧化钠溶液(2.5mol/l)加入到50ml甲醇中，加热回流反应7h，tlc检测反应结束后旋干溶剂，加入100ml乙酸乙酯溶解，再加入100ml饱和nacl溶液，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和nacl溶液清洗两次，浓缩有机相，粗品不经分离直接用于下一步反应，将上一步得到的粗品和22mmol丙烯酰氯加入到200ml干燥二氯甲烷中，再加入44mmol三乙胺，室温搅拌反应1h，tlc检测反应结束后减压旋干溶剂，加入200ml乙酸乙酯溶解，再加入100ml饱和nacl溶液，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和nacl溶液清洗两次，浓缩有机相，粗品经无水乙醇重结晶得到7.5g白色固体依鲁替尼化合物i，两步反应的收率为85％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。