本发明涉及用于治疗人或动物的细菌、真菌、病毒或寄生虫感染的角鲨胺类似物，并且还涉及包含其的药物或兽医用组合物。
背景技术：
：：1993年，角鲨胺(一种主要来自小鲨鱼squalusacanthias组织的天然类固醇)被证明是一种非常活跃的物质，其基本上具有针对细胞的抗血管生成活性以及抗病毒和抗菌活性。化学上，角鲨胺是一种两亲性的新分子。因此，它包括非极性中心部分(胆甾烷型骨架)和两个极性末端(多胺链和硫酸酯基团)。最初，这种水溶性多氨基甾醇对各种革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌，粪肠球菌)和革兰氏阴性菌(大肠杆菌，铜绿假单胞菌)、真菌(白色念珠菌，热带念珠菌)和原生动物具有抗血管生成和抗菌特性。由于角鲨胺的天然来源有限，因此寻求合成的角鲨胺的氨基甾体类似物衍生物。特别描述了衍生物或类似物，其包括10,13-二甲基，17-辛烷胆甾烷或胆甾烯环的位置3或7处的多胺链，任选地分别在位置7或3处羟基化。特别地，对于各种多重抗性革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，下面的式iia-iib-iic-iid和ii-1的衍生物被描述为具有类似于角鲨胺的抗菌活性。特别地建议将这些衍生物用于通过气溶胶途径治疗肺部感染。然而，申请人已经观察到这些化合物具有显著的细胞毒性，并且式iic和iid的化合物对某些革兰氏阴性细菌如大肠杆菌具有低活性。用于区域局部施用的聚氨基胆甾烷或胆甾烯类型的抗菌氨基甾体衍生物特别地从wo2011/067501中已知用于金黄色葡萄球菌的快速皮肤-粘液去殖化，尤其是以软膏或乳膏形式。此外，专利us5856535公开了氨基甾醇酯，其中一些尤其具有血管生成抑制活性、抗增殖活性或抗菌活性。但是，所述文献中描述的化合物都并非特别是酰胺。作为文献的陈文华等人“对角鲨胺模拟的生物共轭方法：洞察生物作用的机制”，bioconjugatechemistry，vol.17，no.6，1582-1591和ambellini等人“碱性胆烷衍生物第ix部分的抗菌活性”，archivdespharmazie，vol.323，no.4，201-205也是已知的。然而，这些文献不仅描述了结构上远离本发明化合物的化合物，而且描述了不具有有利抗微生物活性的化合物。现在已经发现了对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有良好抗菌活性，同时有利地比角鲨胺具有更低细胞毒性的角鲨胺类似物化合物。凭借其化学结构，这种新型分子具有比us5856535中描述的化合物更好的化学稳定性。这些化合物具有预防和/或抑制和/或治疗人或动物细菌、真菌、病毒或寄生虫感染的有利活性。这些化合物也是抗生素替代品的选择化合物。根据本发明的具体实施方式，其旨在用于家养哺乳动物，例如反刍动物，马，猪，狗和猫，以及野生动物。根据甚至更具体的实施方式，其旨在用于宠物，甚至更准确地用于狗和猫，或用于啮齿动物，并且更特别地用于狗和猫。根据本发明的化合物提供优异的抗细菌活性，同时防止出现抗性，这是一个主要优点，因为出现对常规抗生素的抗性的问题已成为公共健康问题。由于它们的作用机理不同于抗生素，因此本发明的化合物是抗生素的优异替代品。技术实现要素：因此，根据第一方面，本发明涉及式(i)化合物以及其立体异构体、立体异构体的混合物和/或药学上可接受的盐：其中，r1和r2独立地表示氢原子，so3h基团或羟基，r'表示基团-(crarb)n-x-(crcrd)m-[y-(crerf)o]t-nr9r10，ra，rb，rc，rd，re和rf独立地表示氢原子，(c1-c8)烷基或(c6-c10)芳基，x和y独立地表示基团-nr11-，基团-o-或包含至少一个氮原子的二价5-元或6-元杂环基团，r9和r10独立地表示氢原子，(c1-c8)烷基或者与带有它们的氮原子一起形成任选地被一个或两个基团＝o或＝s取代的5-元或6-元杂环基团，r11表示氢原子，(c1-c8)烷基或-(ch2)s-nh2基团，r15和r16独立地表示氢原子，(c1-c8)烷基或(c6-c10)芳基，n，m，o和s独立地表示1至5之间的整数，t等于0，1，2或3。在本发明的上下文中：-“烷基”基团表示直链或支链的饱和烃基基团，其具有1至8个碳原子，特别是1至6个碳原子，优选是1至4个碳原子。当它们是直链时，可以特别提及甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基。当它们是支链时，可以特别提及异丙基，叔丁基，2-甲基丁基，2-甲基戊基和1-甲基戊基。-为了本专利申请的目的，术语“芳基”基团是指具有6至10个碳原子的单环或双环烃基芳族体系。在芳基中，可以特别提及苯基或萘基，甚至更特别是苯基。-为了本专利申请的目的，术语“杂环”基团是指包含一个或多个杂原子如o，n或s的单环或双环，饱和，不饱和或芳族烃基体系。杂环基团特别包括杂芳基或杂环烷基。-“杂芳基”基团表示单环或双环，5-元至7-元(环原子)，特别是5-元至6-元芳族体系，其包含一个或多个选自氮，氧和硫的杂原子。在杂芳基中，可以提及咪唑基，吡嗪基，噻吩基，恶唑基，呋喃基和吡咯基。-“杂环烷基”基团表示5-元至7-元(环原子)，特别是5-元至6-元饱和的单环或双环体系，其包含一个或多个选自n，o和s的杂原子。在杂环烷基中，特别提及吡唑烷，哌啶，吗啉和哌嗪。-如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在有效医学判断的范围内适合用于与人和小动物的细胞接触而没有毒性、刺激和过度的过敏反应等并且与合理的优势/风险比成比例的化合物、组合物和/或剂型。-表述“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无机和有机酸的加成盐，以及本发明化合物的药学上可接受的碱的加成盐。这些盐包括酸加成盐，即包括碱性官能团如胺的化合物的有机或无机酸盐，或碱加成盐，即包括酸官能团如羧酸的化合物的碱金属或有机盐。这些盐可以在化合物的最终分离和/或纯化过程中原位制备。特别地，酸加成盐可以通过使纯化的化合物与有机酸或无机酸分别反应并分离由此形成的盐来制备。酸加成盐的实例包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硝酸盐，乙酸盐，草酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘二甲酸盐，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖酸盐，氨基磺酸盐，丙二酸盐，水杨酸盐，丙酸盐，亚甲基双-b-羟基萘甲酸盐，龙胆酸，羟乙基磺酸盐，二对甲苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，环己基氨基磺酸盐和喹啉月桂基磺酸盐和类似的盐。(参见，例如，s.m.berge等人，“pharmaceuticalsalts”，j.pharm.sci，66，第1-19页(1977))。-碱加成盐也可以通过使纯化的其酸形式的化合物与有机或无机碱分别反应并分离由此形成的盐来制备。碱加成盐的实例包括钠盐，钾盐，钙盐，钡盐，锌盐，镁盐和铝盐。钠盐和钾盐是优选的。碱加成盐可以特别由碱金属或碱土金属氢化物或氢氧化物制备，包括氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化铝，氢氧化锂，氢氧化镁和氢氧化锌。在通式(i)的化合物中，化合物的第一亚组由其中r1和r2独立地表示氢原子或羟基的化合物形成。在通式(i)的化合物中，化合物的第二亚组由其中r15和r16独立地表示氢原子或(c1-c4)烷基的化合物形成。在通式(i)的化合物中，化合物的第三亚组由其中x是-nh-基团或1,4-哌啶基的化合物形成。在通式(i)的化合物中，化合物的第四亚组由其中r9和r10表示氢原子的化合物形成。在通式(i)的化合物中，化合物的第五亚组由其中ra，rb，rc，rd，re和rf表示氢原子的化合物形成。在通式(i)的化合物中，化合物的第六亚组由其中y是-nr11-的化合物且其中r11表示氢原子，(c1-c4)烷基或-(ch2)s-nh2基团且其中s等于1，2或3形成。在通式(i)的化合物中，化合物的第七亚组由其中m等于2，3，4或5，更优选2或3的化合物形成。在通式(i)的化合物中，化合物的第八亚组由其中n等于2，3，4或5，更优选2，3或4，甚至更优选2或3的化合物形成。在通式(i)的化合物中，化合物的第九亚组由其中m不是4的化合物形成。在通式(i)的化合物中，化合物的第十亚组由其中o等于2或3的化合物形成。在通式(i)的化合物中，化合物的第十一亚组由-nhr'基团选自以下的化合物形成：根据优选的变体，式(i)化合物由以下胆汁酸合成：单独或组合使用的以上定义的亚组也构成本发明的一部分。因此，本发明涉及如前所定义的化合物，其特征在于由以下亚组中的至少一个定义：-式(i)化合物的第一亚组，其中r1和r2独立地表示氢原子或羟基，-式(i)化合物的第二亚组，其中r15和r16独立地表示氢原子或(c1-c4)烷基，-式(i)化合物的第三亚组，其中x是-nh-基团，包括一个或两个氮原子的6-元杂环基团，优选1,4-亚哌嗪基或1,4-亚哌啶基，-式(i)化合物的第四亚组，其中r9和r10表示氢原子，-式(i)化合物的第五亚组，其中ra，rb，rc，rd，re和rf表示氢原子，-式(i)化合物的第六亚组，其中y是基团-nr11-且其中r11表示氢原子，(c1-c4)烷基或-(ch2)s-nh2基团且其中s等于1，2或3，-式(i)化合物的第七亚组，其中m等于2，3，4或5，更优选2或3，-式(i)化合物的第八亚组，其中n等于2，3，4或5，更优选2，3或4，-式(i)化合物的第九亚组，其中m不是4，-式(i)化合物的第十亚组，其中o等于2或3，-式(i)化合物的第十一亚组，其中基团-nhr'选自以下：-或由如上所定义的亚组的组合定义。根据具体实施方式，本发明涉及如前所定义的化合物，其特征在于表示式(i')以及其立体异构体、立体异构体的混合物和/或药学上可接受的盐：其中，r1和r2如权利要求1或2中所定义，r15和r16独立地表示氢原子或(c1-c8)烷基，n表示整数2，3或4，m表示整数2，3或4，x表示基团-nr11-或包含一个或两个氮原子的二价5-元或6-元杂环基团，例如1,4-亚哌嗪基或1,4-亚哌啶基，r4和r11独立地表示氢原子，(c1-c8)烷基或-(ch2)s-nh2基团，r5表示氢原子，-(ch2)p-nh2基团，-(ch2)p-nh-(ch2)q-nh2基团或-(ch2)p-nh-(ch2)q-nh-(ch2)r-nh2基团，p，q，r和s独立地表示可以在1至5范围内的整数。在式(i)和(i')化合物中，优选n和m等于3的化合物。根据具体实施方式，本发明涉及如前所定义的化合物，其特征在于r15和r16独立地代表氢原子或(c1-c4)烷基，例如甲基或异丙基。根据具体实施方式，本发明涉及如前所定义的化合物，其特征在于n等于2且m等于3，n等于2且m等于2，n等于3且m等于4，或者n等于3且m等于3。根据具体实施方式，本发明涉及如前所定义的化合物，其特征在于x表示基团-nr11-或1,4-亚哌嗪基，并且r4和r11独立地表示氢原子，甲基或-(ch2)s-nh2基团且其中s等于2或3。根据具体实施方式，本发明涉及如前所定义的化合物，其特征在于r5表示氢原子，-(ch2)p-nh2基团，-(ch2)p-nh-(ch2)q-nh2基团或-(ch2)p-nh-(ch2)q-nh-(ch2)r-nh2基团，其中p等于2或3，q等于2且r等于2。根据具体实施方式，n等于m。本发明还涉及式(ia)化合物以及其立体异构体、立体异构体的混合物和/或药学上可接受的盐：其中，r15，r16，r1和r2如前所定义，x表示-nh-基团或1,4-亚哌嗪基，r5表示氢原子或-(ch2)p-nh2基团，其中p等于2或3。根据优选实施方式，本发明涉及式(ia)的化合物，其中r15是氢原子，并且r16是甲基或异丙基，或者r15和r16都是乙基。本发明还涉及式(ib)化合物以及其立体异构体、立体异构体的混合物和/或药学上可接受的盐：其中，r15，r16，r1和r2如前所定义，u等于0，1，2或3，优选等于1，2或3，r6和r7独立地表示氢原子或(c1-c8)烷基，优选氢原子或(c1-c4)烷基。本发明还涉及式(ic)化合物以及其立体异构体、立体异构体的混合物和/或药学上可接受的盐：其中，r15，r16，r1，r2，n和m如前所定义，并且r8表示(c1-c8)烷基，优选甲基，或-(ch2)s-nh2基团且其中s是整数，可以在1至5范围内，优选等于2或3。根据优选实施方式，本发明涉及式(ic)化合物，当r8表示-(ch2)s-nh2基团时，则n＝m＝s。根据优选实施方式，本发明涉及式(ic)化合物，当r8表示甲基时，则n等于m。本发明还涉及式(id)的化合物以及其立体异构体、立体异构体的混合物和/或药学上可接受的盐：其中，r15，r16，r1和r2如前所定义，r5表示-(ch2)p-nh2基团，其中p等于2或3。本发明还涉及式(ie)化合物以及其立体异构体、立体异构体的混合物和/或药学上可接受的盐：其中，r15，r16，r1和r2如前所定义，r5表示-(ch2)p-nh2基团，其中p等于2或3。根据特别优选的实施方式，本发明涉及如上所定义的式(ia)和式(ic)化合物。作为表示该具体实施方式的化合物，可特别提及如下定义的化合物(5)和(15)。根据本发明的优选实施方式，式(i)化合物选自以下：-(1)3β-诺精胺(norspermino)-n-异丙基脱氧胆酰胺，-(2)3β-诺亚精胺(norspermidino)-n-异丙基脱氧胆酰胺，-(3)3β-(1,4-双(3-氨丙基)哌嗪)-n-异丙基脱氧胆酰胺，-(4)3β-诺精胺-n-异丙基胆酰胺，-(5)3β-诺亚精胺-n-异丙基胆酰胺，-(6)3β-(1,4-双(3-氨丙基)哌嗪)-n-异丙基脱氧胆酰胺，-(7)3β-诺精胺-n-异丙基鹅脱氧胆酰胺，-(8)3β-诺亚精胺-n-异丙基鹅脱氧胆酰胺，-(9)3β-(1,4-双(3-氨丙基)哌嗪)-n-异丙基鹅脱氧胆酰胺，-(10)3β-诺精胺-n-甲基鹅脱氧胆酰胺，-(11)3β-诺亚精胺-n-甲基鹅脱氧胆酰胺，-(12)3β-(1,4-双(3-氨丙基)哌嗪)-n-甲基鹅脱氧胆酰胺，-(13)3β-诺亚精胺-n,n-二乙基鹅脱氧胆酰胺，-(14)3β-诺精胺-n-异丙基熊脱氧胆酰胺，-(15)3β-诺亚精胺-n-异丙基熊脱氧胆酰胺，-(16)3β-(1,4-双(3-氨丙基)哌嗪)-n-异丙基熊脱氧胆酰胺，-(17)3β-诺精胺-n-异丙基石胆酰胺，-(18)3β-诺亚精胺-n-异丙基石胆酰胺，-(19)3β-(1,4-双(3-氨丙基)哌嗪)-n-异丙基石胆酰胺，-(20)3β-(五亚乙基六胺)-n-异丙基脱氧胆酰胺，-(21)3β-(五亚乙基六胺)-n-异丙基胆酰胺，-(22)3β-(五亚乙基六胺)-n-异丙基鹅脱氧胆酰胺，-(23)3β-(五亚乙基六胺)-n-异丙基熊脱氧胆酰胺，-(24)n-异丙基-3β-五亚乙基六胺脱氧胆酰胺，-(25)3β-(1,4-双(3-氨丙基)哌嗪)-n-异丙基脱氧胆酰胺，-(26)3β-(双(3-氨丙基)甲胺)-n-异丙基胆酰胺，-(27)3β-(双(3-氨丙基)甲胺)-n-异丙基鹅脱氧胆酰胺，-(28)3β-(双(3-氨丙基)甲胺)-n-异丙基熊脱氧胆酰胺，-(29)3β-(双(3-氨丙基)甲胺)-n-异丙基石胆酰胺，-(30)3β-精胺-n-异丙基脱氧胆酰胺，-(31)3β-精胺-n-异丙基胆酰胺，-(32)3β-精胺-n-异丙基鹅脱氧胆酰胺，-(33)3β-精胺-n-甲基脱氧胆酰胺，-(34)3β-精胺-n,n-二乙基鹅脱氧胆酰胺，-(35)3β-精胺-n-异丙基熊脱氧胆酰胺，-(36)3β-精胺-n-异丙基石胆酰胺，-(37)3β-诺亚精胺-n-二异丙基鹅脱氧胆酰胺，-(38)3β-诺亚精胺-n-环己基鹅脱氧胆酰胺，-(39)3β-诺精胺-n,n-二乙基鹅脱氧胆酰胺，-(40)3β-诺精胺-n,n-二异丙基鹅脱氧胆酰胺，-(42)3β-(三(3-氨丙基)胺)-n-异丙基脱氧胆酰胺，-(43)3β-(三(3-氨丙基)胺)-n-异丙基胆酰胺，-(44)3β-(三(3-氨丙基)胺)-n,n-二乙基鹅脱氧胆酰胺，-(45)3β-(三(2-氨乙基)胺)-n-异丙基鹅脱氧胆酰胺，-(46)3β-(三(3-氨丙基)胺)-n-异丙基鹅脱氧胆酰胺，-(47)3β-(三(3-氨丙基)胺)-n-环己基鹅脱氧胆酰胺，-(48)3β-(三(3-氨丙基)胺)-n-异丙基熊脱氧胆酰胺，-(49)3β-(三(3-氨丙基)胺)-n-异丙基石胆酰胺，-(50)3β-精胺-n,n-二异丙基鹅脱氧胆酰胺，-(51)3β-精胺-n-环己基鹅脱氧胆酰胺，-(52)3β-亚精胺-n-异丙基鹅脱氧胆酰胺，-(53)3β-(双(3-氨丙基)乙二胺)-n,n-二乙基鹅脱氧胆酰胺，-(54)3β-(双(3-氨丙基)乙二胺)-n,n-二异丙基鹅脱氧胆酰胺，-(55)3β-亚精胺-n-异丙基鹅脱氧胆酰胺和3β-n-[4'n-(3'-氨丙基)氨丁基]氨基-n-异丙基鹅脱氧胆酰胺的50/50混合物，-(56)3β-(三(3-氨丙基)胺)-n,n-二异丙基鹅脱氧胆酰胺，或其药学上可接受的盐。本发明化合物可以以游离碱的形式或与药学上可接受的酸的加成盐形式存在。根据本发明的具体实施方式，这种药学上可接受的酸的加成盐包括氢溴酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，三氟甲磺酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐，更特别是盐酸盐。式(i)，(i')，(ia)，(ib)，(ic)，(id)和(ie)以及化合物(1)至(56)的化合物可以是溶剂化物的形式，例如水合物。本发明包括这些溶剂化物。式(i)，(i')，(ia)，(ib)，(ic)，(id)或(ie)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体以及它们的混合物(包括外消旋混合物)都包括在本发明的范围内。通常，在本发明的上下文中，当键由符号表示时，这意味着所考虑的碳所承载的基团可以在分子的表示平面的后面或前面。因此，由携带该基团的碳产生的立体化学可以是s或r。根据另一方面，本发明涉及式(i)，(i')，(ia)，(ib)，(ic)，(id)或(ie)的化合物或化合物(1)至(56)或其药学上可接受的盐，其用作药物。根据另一方面，本发明涉及式(i)，(i')，(ia)，(ib)，(ic)，(id)或(ie)的化合物，其用于预防和/或抑制和/或治疗人或动物的细菌、真菌、病毒或寄生虫感染。根据本发明，术语“防止”或“预防”是指降低给定现象(即细菌，真菌，病毒或寄生虫感染)的出现风险或减缓其出现。本发明化合物可通过本领域技术人员进行的常规有机合成方法制备。下面描述的一般反应方案表示可用于制备本发明化合物的一般方法，并不意图限制其范围或用途。因此，本发明化合物可以通过应用或改编本领域已知的任何方法本身和/或在本领域技术人员的范围内制备，特别是由larock在comprehensiveorganictransformations，vchpub.，1989中描述的那些，或者通过应用或改编以下实施例中描述的方法。具体实施方式根据具体实施方式，本发明化合物可根据下面的合成方案1制备。方案1根据该方案1，在溶剂如ch2cl2，thf或二恶烷中，例如在偶联剂如hobt/dcc，bop或氯甲酸甲酯存在下，其中r1和r2如前所定义的式(iv)化合物与其中r15和r16如前所定义的式r15r16nh的化合物反应，例如在-20℃至20℃的温度下，以得到式(iii)化合物。仍然根据该方案1，在配体，例如三叔丁醇铝，三异丙氧基铝或ag2co3存在下，在溶剂例如苯，甲苯，环己烷或三氟甲苯中，由此获得的式(iii)化合物进行氧化，例如在20℃-100℃的温度下，以得到式(ii)化合物。仍然根据该方案1，在还原剂如四异丙醇钛，四异丙醇锆，nabh3cn，nabh4或其混合物，优选四异丙醇钛/nabh4偶合物存在下，由此获得的式(ii)化合物通过与其中r'如前所定义的式r'nh2的化合物反应进行还原胺化，例如在-120℃至-10℃，优选-80℃至-10℃的温度下，以得到式(i)化合物。任选地，所述方法还可包括分离所得产物的步骤。由此制备的化合物可以通过常规方法从反应混合物中回收。例如，可以通过从反应混合物中蒸馏出溶剂来回收化合物，或者如果需要，在从溶液混合物中蒸馏出溶剂后，将残余物倒入水中，然后用与水不混溶的有机溶剂萃取，并从提取物蒸馏溶剂。此外，如果需要，可以通过各种技术进一步纯化产物，例如重结晶，再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱或制备型薄层色谱。式(iv)的起始化合物是可得到的或可以根据本领域技术人员已知的方法制备和/或可以通过应用实施例中所述的方法或其明显的化学等同来制备。根据优选的变体，式(i)化合物由如上所定义的式(iv)化合物或从以下胆汁酸合成：因此，根据另一个主题，本发明还涉及制备前述式(i)化合物的方法，包括还原胺化式(ii)化合物的步骤：其中r15，r16，r1和r2如前所定义，在可选自四异丙醇钛，四异丙醇锆，nabh3cn，nabh4或其混合物，优选四异丙醇钛/nabh4偶合物的还原剂存在下，用其中r'如前所定义的式r'nh2的胺进行还原胺化，以得到所述式(i)化合物。本发明的一些式(i)化合物的化学结构和光谱数据分别在下表i和表ii中说明。表i本发明还包括3β-亚精胺-n-异丙基鹅脱氧胆酰胺和3β-n-[4'n-(3'-氨丙基)氨丁基]氨基-n-异丙基鹅脱氧胆酰胺的50/50混合物，在以下描述中称为化合物(55)。表ii所合成的化学结构均通过在brükerac300型机器上的氘代氯仿cdcl3或氘代甲醇cd3od中的质子(1h)和/或碳(13c)nmr分析来确认。化学位移δ以ppm表示。核的记录频率和使用的参考如下：1hnmr：300mhz，si(ch3)413cnmr：75mhz，si(ch3)4用于表示1h谱图的缩写如下：-s＝单峰-d＝双峰-t＝三重峰-q＝四重峰-m＝多重峰在所述式(i)化合物中，化合物(1)，(2)，(5)，(13)，(15)，(33)和(34)或其药学上可接受的盐，特别是其盐酸盐是特别有利的。以下实施例详细说明了本发明化合物的制备。所得产物的结构至少通过nmr光谱证实。实施例所有合成均使用根据常规方法纯化的溶剂进行。商业试剂不经预先纯化直接使用。“yld”意指产率。实施例1：如上所定义的式(iii)化合物的制备实施例1.1n-异丙基脱氧胆酰胺1将溶解在20mlthf中的2g(5.1mmol)脱氧胆酸放入配备有磁棒的双颈圆底烧瓶中。然后加入1.7当量的hobt(1.36g，8.8mmol)和1当量的dcc(1.04g，5.1mmol)。还加入600μl异丙胺(13mmol)并将混合物在室温下搅拌24小时。蒸发掉thf并将残余物溶于40mlch2cl2后，滤出沉淀物并用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(9/1))。得到所需产物1，为白色固体(1.9g)形式。1hnmr(250mhz,cdcl3):δ(ppm)＝4.17(m,2h),2.39-0.63(m,45h).13cnmr(63mhz,cdcl3):δ(ppm)＝173.39；73.17；71.59；50.36；48.93；48.06；46.76；42.09；41.23；36.26；35.96；35.35；34.14；33.68；33.68；33.51；33.44；31.68；30.65；28.47；27.60；27.17；26.19；25.62；24.95；23.75；23.10；22.68；17.31；12.69.yld:79％.c27h47no3根据该方法采用合适的起始胆汁酸制备化合物2-7。实施例1.2n-异丙基鹅脱氧胆酰胺21hnmr(250mhz,cdcl3):δ(ppm)＝3.96(m,2h),3.69(m,1h),3.31(m,1h),2.30-0.75(m,41h),0.50(s,3h).13cnmr(63mhz,cdcl3):δ(ppm)＝172.88,72.02,68.53,60.46,55.80,50.45,42.69,41.49,41.28,39.83,39.64,39.41,35.47,35.33,35.06,34.60,33.75,32.83,31.82,30.64,28.23,23.71,22.83,20.59,18.42,14.22,11.78.yld:67％.c27h47no3实施例1.3n-甲基鹅脱氧胆酰胺31hnmr(250mhz,cdcl3):δ(ppm)＝3.78(m,1h),3.60(s,3h),3.39(m,1h),2.35-2.06(m,3h),1.98-0.73(m,31h),0.59(s,3h).13cnmr(63mhz,cdcl3):δ(ppm)＝189.68,174.82,71.99,66.51,55.78,51.54,50.46,42.69,41.49,39.86,39.64,39.41,35.39,35.08,34.62,32.84,31.02,30.67,28.17,23.71,22.80,20.59,18.28,11.78.yld:57％.c25h42no3实施例1.4n-异丙基石胆酰胺41hnmr(250mhz,cdcl3):δ(ppm)＝4.11-3.40(m,3h),2.11-0.55(m,44h).13cnmr(63mhz,cdcl3):δ(ppm)＝171.71,71.87,58.53,56.01,42.76,42.09,41.21,40.43,40.20,36.45,35.88,35.50,35.38,34.58,34.00,33.84,31.81,30.55,28.29,27.20,26.43,24.98,24.22,23.40,22.88,20.84,18.43,12.05.yld:92％.c27h47no2实施例1.5n-异丙基胆酰胺51hnmr(250mhz,cdcl3):δ(ppm)＝4.19-385(m,3h),3.42(m,1h),2.22-0.87(m,40h),0.66(s,3h).13cnmr(63mhz,cdcl3):δ(ppm)＝173.88,73.24,71.86,68.50,60.46,49.07,46.27,41.50,41.33,39.33,35.35,34.78,34.86,33.81,33.06,31.78,30.18,28.01,27.57,26.22,24.91,23.26,22.63,22.39,21.09,17.41,14.20,12.40yld:83％.c27h47no4实施例1.6n-异丙基熊脱氧胆酰胺61hnmr(250mhz,cdcl3):δ(ppm)＝4.01-3.92(m,1h),3.59-3.33(m,2h),2.20-0.79(m,41h),0.52(s,3h).13cnmr(63mhz,cdcl3):δ(ppm)＝173.72,71.38,71.35,55.69,54.78,43.68,43.51,42.14,41.51,40.09,39.24,37.14,36.91,35.42,34.93,34.01,33.69,31.97,30.15,28.66,26.87,25.51,24.84,23.38,22.67,21.16,18.45,12.07.yld:70％.c27h47no3实施例1.7n-二乙基鹅脱氧胆酰胺71hnmr(250mhz,cdcl3):δ(ppm)＝4.03(m,1h),3.76-3.57(m,2h),3.37-3.22(m,5h),2.31-0.83(m,38h),0.59(s,3h).13cnmr(63mhz,cdcl3):δ(ppm)＝173.38,72.36,68.85,67.57,60.94,56.44,50.94,43.16,42.55,42.07,40.58,40.21,39.93,36.13,35.92,35.56,35.20,33.33,32.08,31.13,30.47,28.75,24.19,23.35,21.57,21.13,19.07,14.96,14.71,13.61,12.30.yld:70％.c28h49no3实施例2：如上所定义的式(ii)化合物的制备实施例2.13-氧代-n-异丙基脱氧胆酰胺8将溶解在40ml甲苯中的2g(5mmol)n-异丙基脱氧胆酰胺1和30ml丙酮置于配备有磁棒且其上安装有dean-stark设备的双颈圆底烧瓶中。然后加入2.2当量的三叔丁醇铝(2.7g，11mmol)。将混合物在甲苯的回流点保持8小时。冷却后，将混合物用30ml2n硫酸并然后用30ml水洗涤三次。经无水硫酸钠干燥并过滤后，将滤液真空蒸发。由此获得的粗产物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯)。得到所需产物8，为白色固体形式。1hnmr(250mhz,cdcl3):δ(ppm)＝4.09-4.01(m,2h),2.78-0.68(m,43h).13cnmr(63mhz,cdcl3):δ(ppm)＝213.51,172.55,72.85,48.06,47.24,46.52,44.23,42.28,41.16,37.08,36.82,35.63,35.12,34.34,33.74,33.69,31.61,28.87,27.44,26.48,25.41,23.52,22.78,22.75,22.32,17.42,12.72.yld:49％.c27h45no3均根据与上述化合物8的合成所用的相同方法采用先前制备的合适的起始二醇(化合物2，5-7)制备化合物9-12。实施例2.23-氧代-n-异丙基鹅脱氧胆酰胺91hnmr(250mhz,cdcl3):δ(ppm)＝4.07(m,1h),3.91(m,1h),2.44-0.64(m,43h).13cnmr(63mhz,cdcl3):δ(ppm)＝213.40,172.57,68.28,55.79,50.25,45.59,43.19,42.65,41.15,39.46,39.29,36.93,36.77,35.41,35.25,33.82,33.69,33.16,31.69,23.60,22.79,22.76,21.88,20.91,18.34,11.73.yld:58％.c27h45no3实施例2.33-氧代-n-异丙基胆酰胺101hnmr(250mhz,cdcl3):δ(ppm)＝3.99-3.86(m,3h),2.41-0.62(m,42h).13cnmr(63mhz,cdcl3):δ(ppm)＝213.74,173.30,72.97,68.97,46.55,46.39,45.37,43.01,41.55,41.08,39.11,36.68,36.54,35.35,34.82,33.93,32.99,31.41,28.29,27.51,26.70,23.14,22.54,21.38,17.20,12.34.yld:58％.c27h45no4实施例2.43-氧代-n-异丙基熊脱氧胆酰胺111hnmr(250mhz,cdcl3):δ(ppm)＝4.07(m,1h),3.58(m,1h),2.56-0.67(m,43h).13cnmr(63mhz,cdcl3):δ(ppm)＝212.12,172.65,70.58,55.61,54.87,44.31,43.64,43.20,43.04,41.13,39.90,39.27,36.93,36.28,36.15,35.27,34.30,33.67,31.71,28.53,26.72,22.69,22.66,22.57,21.54,18.40,12.04.yld:67％.c27h45no3实施例2.53-氧代-n,n-二乙基鹅脱氧胆酰胺121hnmr(250mhz,cdcl3):δ(ppm)＝3.89(m,1h),3.29(m,4h),2.43-0.67(m,42h).13cnmr(63mhz,cdcl3):δ(ppm)＝213.48,172.63,68.08,55.85,50.21,45.59,43.25,42.57,41.90,39.97,39.43,39.29,36.90,36.77,35.52,35.22,33.83,33.10,31.42,29.82,28.14,23.57,21.86,20.90,18.43,14.34,13.01,11.71.yld:65％.c28h47no3根据与用于合成上述化合物8的相同方法分别由n-甲基鹅脱氧胆酰胺3和n-异丙基石胆酰胺4制备化合物13和14，除了粗产物通过硅胶色谱的纯化条件被修改(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(1/1))。实施例2.63-氧代-n-甲基鹅脱氧胆酰胺131hnmr(250mhz,cdcl3):δ(ppm)＝3.79(m,1h),3.54(s,3h),2.34-0.58(m,37h).13cnmr(63mhz,cdcl3):δ(ppm)＝213.33,174.42,67.69,55.44,51.18,49.90,45.30,42.99,42.28,39.17,39.02,36.60,36.52,35.00,34.96,33.63,32.83,30.61,27.84,23.26,21.61,20.65,17.95,11.45.yld:42％.c25h41no3实施例2.73-氧代-n-异丙基石胆酰胺141hnmr(250mhz,cdcl3):δ(ppm)＝4.06(m,1h),2.67-0.65(m,44h).13cnmr(63mhz,cdcl3):δ(ppm)＝213.44,172.55,56.32,55.93,44.23,42.66,42.26,41.06,40.58,39.94,37.12,36.90,35.38,34.77,33.70,31.69,28.11,26.50,25.65,24.05,22.74,22.71,22.55,21.08,18.30,11.96.yld:37％.c27h45no2实施例3：式(i)化合物的制备根据本发明的化合物均通过在适当的多胺链存在下还原胺化先前在实施例2中制备的酮前体(化合物8-14)来制备。实施例3.1：化合物(1)的制备在配备有磁力搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将100mg3-氧代-n-异丙基脱氧胆酰胺8(0.23mmol)溶于7ml甲醇中。然后加入3当量的四异丙醇钛(205μl，0.7mmol)和2当量的诺精胺(95μl，0.46mmol)。在室温下搅拌12小时后，将烧瓶置于冰浴中并在搅拌下加入4当量的硼氢化钠(35mg，0.92mmol)。搅拌2小时并升温至室温后，加入300μl水以完成反应。再搅拌1小时后，将混合物通过硅藻土过滤，用氨水冲洗，然后用甲醇冲洗，并在真空下蒸发。由此获得的粗产物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/氨水(7/3/1))。得到化合物(1)，为黄色油状物形式。yld：40％。c36h69n5o2实施例3.2：化合物(2)，(25)，(3)，(20)和(30)的制备化合物(2)，(25)，(3)，(20)和(30)根据用于合成化合物(1)的相同方法使用3-氧代-n-异丙基脱氧胆酰胺8作为起始前体并采用适当的多胺链来制备。得到化合物(2)，产率为36％(c33h62n4o2)。得到化合物(25)，(3)，(20)和(30)，各自的产率为70％(c34h64n4o2)，58％(c37h69n5o2)，43％(c37h73n7o2)和38％(c37h71n5o2)。实施例3.3：化合物(31)，(4)，(5)，(26)，(6)和(21)的制备化合物(31)，(4)，(5)，(26)，(6)和(21)根据用于合成化合物(1)的相同方法使用3-氧代-n-异丙基胆酰胺10作为起始前体并采用适当的多胺链来制备。得到化合物(31)，产率为37％(c37h71n5o3)。得到化合物(31)，(4)，(5)，(26)，(6)和(21)，各自的产率为38％(c36h69n5o3)，47％(c33h62n4o3)，24％(c34h64n4o3)，40％(c37h69n5o3)和32％c37h73n7o3。实施例3.4：化合物(32)，(7)，(8)，(27)，(9)和(22)的制备化合物(32)，(7)，(8)，(27)，(9)和(22)根据用于合成化合物(1)的相同方法使用3-氧代-n-异丙基鹅脱氧胆酰胺9作为起始前体并采用适当的多胺链来制备。得到化合物(32)，产率为51％(c37h71n5o2)。得到化合物(7)，(8)，(27)，(9)，(6)和(22)，各自的产率为20％(c36h69n5o2)，55％(c33h62n4o2)，65％(c34h64n4o2)，15％(c37h69n5o2)和26％(c37h73n7o2)。实施例3.5：化合物(33)，(10)，(11)和(12)的制备化合物(33)，(10)，(11)和(12)根据用于合成化合物(1)的相同方法使用3-氧代-n-甲基鹅脱氧胆酰胺13作为起始前体并采用适当的多胺链来制备。得到化合物(33)，产率为36％(c35h67n5o2)。得到化合物(10)，(11)和(12)，各自的产率为58％(c34h65n5o2)，51％(c31h58n4o2)和48％(c35h65n5o2)。实施例3.6：化合物(34)和(13)的制备化合物(34)和(13)根据用于合成化合物(1)的相同方法使用3-氧代-n,n-二乙基鹅脱氧胆酰胺12作为起始前体并采用适当的多胺链来制备。得到化合物(34)，产率为44％(c38h73n5o2)，并得到化合物(13)，产率为58％(c34h64n4o)。实施例3.7：化合物(35)，(14)，(15)，(28)，(16)和(23)的制备化合物(35)，(14)，(15)，(28)，(16)和(23)根据用于合成化合物(1)的相同方法使用3-氧代-n-异丙基熊脱氧胆酰胺11作为起始前体并采用适当的多胺链来制备。得到化合物(35)，产率为36％(c37h71n5o2)。得到化合物(14)，(15)，(28)，(16)和(23)，各自的产率为44％(c36h69n5o2)，34％(c33h62n4o2)，30％(c34h64n4o2)，53％(c37h69n5o2)和38％(c37h73n7o2)。实施例3.8：化合物(36)，(17)，(18)，(29)，(19)和(24)的制备化合物(36)，(17)，(18)，(29)，(19)和(24)根据用于合成化合物(1)的相同方法使用3-氧代-n-异丙基石胆酰胺14作为起始前体并采用适当的多胺链来制备。得到化合物(36)，产率为28％(c37h71n5o)。得到化合物(17)，(18)，(29)，(19)和(24)，各自的产率为22％(c36h69n5o)，32％(c33h62n4o)，39％(c34h64n4o)，18％(c37h69n5o)和45％(c37h73n7o)。实施例4：式(i)化合物的固有抗菌活性1)预培养物的制备准备两个管：阴性对照(2ml无菌培养基)来自解冻的生物菌株(生物菌株在-80℃下储存在甘油中)的阳性对照(1940μl培养基+40μldmso+20μl细菌悬浮液)。将管在37℃下以100rpm温育24小时。微生物在l2型实验室通风柜下处理，并且在任何处理之前，编程uv循环并且仅使用无菌材料。进行溶剂(甲醇，乙醇，dmso)的毒性试验，证明这些溶剂在浓度小于或等于2％时是无毒的。待测化合物在dmso/甲醇混合物(50/50)中以5mg/ml的浓度制备。2)制备用于测定最小抑菌浓度(mic)的微孔板温育24小时后，使用分光光度计在600nm处测量光密度，收集100μl在900μl无菌培养基中稀释的细菌悬浮液。该试验需要使用96孔板，并计算所需体积的待接种的微生物悬浮液的od，其对应于每孔中等于0.01的值。在该平板中，第一行对应于阴性对照(每孔中195μl无菌培养基)，第二行对应于阳性对照(接种培养基，补充有2％dmso)，第三行加载两次细菌悬浮；将8μl测试产物置于每个孔中。此后，从该行进行0.5级联稀释。第一列用作抑制对照。然后将无菌过滤器置于微孔板上，允许气体通过而污染物不行。将微孔板在37℃、潮湿气氛下温育24小时。注意：使用的培养基是mueller-hinton(mh)细菌培养基。所有测试均一式两份进行。3)细胞毒性测试wst1用于测量产物的细胞毒活性。这是一种比色测试，可以测量细胞活力和细胞增殖程度。它是基于无色四唑盐wst-1(4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2h-5-四唑]-1,3-苯二磺酸盐)与线粒体脱氢酶裂解为可以通过分光光度法在420-480nm下定量的黄色甲臜衍生物。wst1试验在中国仓鼠卵巢细胞上进行。cho-k1细胞(atcc，usa)在mccoy's5a培养基中培养，所述培养基补充有10％胎牛血清，2mml-谷氨酰胺和青霉素-链霉素的混合物(100u/ml：10μg/ml)。将培养物在37℃、富含co2(5％)的气氛下培养，每两天进行传代培养。将细胞转移到整个mccoy's5a培养基中的96孔板(25000个细胞/ml)中，并在37℃、富含co2(5％)的潮湿气氛下保持24小时。在双重测试中将增加浓度的测试产物添加到孔中，并且在每个测试系列中包括8个仅在培养基中含有细胞的生长对照。在37℃(5％co2)下24小时后，除去培养基，将细胞在磷酸盐缓冲液(pbs)中漂洗，并向每个孔中加入50μl含有10％试剂wst1的pbs。在37℃温育20分钟后，通过分光光度法在450nm处读取结果。结果以剂量-反应关系表示，使用tablecurve软件通过非线性回归分析建模。50％抑制浓度(ic50)表示能够将细胞活力降低50％的产物浓度。4)读取结果温育后，用透明薄膜代替过滤器，然后在iems平板分光光度计中在620nm处读取od读数。计算最小抑制浓度(mic)。结果列于下表iii中。表iii：式(i)化合物的固有抗菌活性实施例5：式(i)化合物与多西环素组合的抗菌活性用于测定式(i)化合物和多西环素的组合的最小抑制浓度(mic)的微孔板的制备该方法需要使用96孔板：将100μl液体培养基置于每个孔中，然后用先前制备的微生物悬浮液接种。计算所需的接种体积，od为0.01，相当于每孔中约5×106个细菌。在该平板中，第一行对应于阴性对照(每孔中200μl无菌培养基)，第二行对应于阳性对照(100μl无菌培养基+100μl细菌悬浮液)，以及第三行含有192μl培养基；将8μl待测试的式(i)化合物置于每个孔中。此后，从该行进行级联稀释。然后将μl多西环素溶液(1mg溶于20ml)加入到第3至8行的每个孔中，以获得2μg/ml的最终抗生素浓度。然后将92μl细菌悬浮液加入到第3至8行中。在37℃、潮湿气氛下温育24小时后读取结果(在xμg/ml式(i)化合物存在下测定mic(2μg/ml多西环素))。在37℃温育24小时后，向每个孔中加入40μl硝基四唑碘化物，通过染色中等粉红色来显示活细菌的存在。在铜绿假单胞菌(pao1)的革兰氏阴性菌株中，多西环素的mic为40μg/ml。结果列于表iv。它们表明能够恢复多西环素活性(2μg/ml)所需的式(i)化合物的浓度。表iv：在式(i)化合物存在下，2μg/ml多西环素活性的增强使用少量式(i)化合物可以恢复(降低)杀死所考虑的菌株所需的抗生素浓度。因此观察到某些化合物与多西环素的协同作用非常好，因此在低使用浓度(2μg/ml)下恢复该抗生素的活性。特别地，当化合物(2)，(9)，(25)和(36)与2μg/ml的多西环素一起施用时，可以实现值得注意的协同作用。实施例6：式(i)化合物与氨苄青霉素，红霉素和氯霉素(细菌菌株：铜绿假单胞菌1051575)组合的抗菌活性该过程与上面实施例5中所示的相同。加入8μl所考虑的抗生素溶液(1mg溶于20ml)，以得到最终抗生素浓度为2μg/ml，而不是8μl的多西环素溶液。结果在表v中给出。它们表明能够恢复所考虑的抗生素活性所需的式(i)化合物的浓度。表v：在式(i)化合物存在下，2μg/ml所考虑的抗生素活性的增强2mic氨苄青霉素：200μg/ml3mic红霉素：200μg/ml4mic氯霉素：200μg/mln.d.：未确定的因此观察到在低使用浓度下某些化合物与各种标准抗生素的协同作用非常好。实施例7：式(i)化合物的抗真菌活性1)预培养物的制备准备两个管：阴性对照(2ml无菌muellerhintonmh培养基)来自解冻的生物菌株(生物菌株在-80℃下储存在甘油中)的阳性对照(1980μl培养基+20μl酵母或真菌悬浮液)。将管在37℃下以100rpm温育24小时。待测化学化合物的浓度为5mg/ml(盐酸盐水溶液形式)。2)制备用于测定最小抑菌浓度(mic)的微孔板通过在无菌96孔板中使用级联微量稀释方法获得mic。首先将100μlmh培养基置于每个孔中，然后将8μl溶液(5mg/ml)的测试分子加入第一个孔中。用培养基补足体积以在这些孔中获得200μl的总体积。然后通过从第一个孔中取100μl进行连续稀释，依次从孔到孔进行。然后向每个孔中加入100μl含有2-6×105cfu酵母或真菌的接种物。某些孔保留用于阳性和阴性对照。温育24小时后，测量mic为能够抑制真菌生长的最低浓度。3)读取结果温育后，在iems平板分光光度计中在620nm处获得光密度(od)读数。计算最小抑制浓度(mic)。n.d.：未确定的这些结果证明对于一定数量的式(i)化合物，对两种菌株具有有利的抗真菌活性。因此，式(i)，(i')，(ia)，(ib)或(ic)的本发明化合物，更特别是化合物(1)至(56)或其药学上可接受的盐显示出抗菌和抗真菌活性。这些化合物可用于治疗细菌感染，特别是革兰氏阳性细菌，例如金黄色葡萄球菌，中间葡萄球菌或粪肠球菌感染和/或革兰氏阴性细菌，例如大肠杆菌和铜绿假单胞菌的细菌感染。根据本发明的式(i)，(i')，(ia)，(ib)，(ic)或(id)的化合物，更特别是化合物(1)至(56)或其药学上可接受的盐特别适用于人或动物的细菌感染，特别是革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌菌株的抗生素治疗。举例来说，根据本发明的化合物可用于治疗人或动物的乳房炎，子宫炎，牙齿感染，泌尿感染，消化不良，脓性皮炎或中耳炎。根据本发明的化合物还可用作防止细菌增殖的涂层，用于制造破坏生物膜或防止其形成的产品。这些化合物可用于医疗装置，例如：导管，假体，植入物，透析机，手术器械，缝合线或敷料。乳房炎或乳腺炎是哺乳动物乳房的炎症，并且是饲养雌性乳品动物(奶牛，绵羊，山羊，水牛和骆驼)的常见感染。其特征在于在乳汁中存在炎性细胞(白细胞)和可能的细菌。这种炎症可以产生临床后果，改变乳汁的外观，可见的乳房炎症(肿胀，疼痛，水肿)，并可能对一般健康状况产生影响。通常，该疾病仍然是亚临床的，其中乳汁的组成受损并且产量减少。乳房炎是由乳房感染引起的，细菌或多或少地适应这种生物群落。在专门的乳制品饲养中，乳房炎会造成巨大的经济损失(乳汁未生产或不适合使用，乳汁质量受损)并构成公共卫生风险(致病菌和抗生素残留)。乳房炎是由乳腺中细菌的渗透和随后的生长引起的。微生物通常通过乳头的末端进入。因此，乳房炎通常不涉及动物乳房的所有部分。负责乳房炎的主要细菌根据其污染库可分为两组。在乳房表面发现的微生物：葡萄球菌，无乳链球菌，停乳链球菌，乳房链球菌。这些细菌主要负责亚临床乳房炎(肉眼无法检测到)，在哺乳期间偶尔难以治愈，因此利用干燥期来用抗生素治疗感染的部分。在环境(废弃物)中发现的微生物：例如乳房链球菌，大肠杆菌。这些细菌通常会引起临床乳房炎，这可能会导致动物在没有适当治疗的情况下快速死亡。支原体介导的乳房炎仍然会引起山羊群的问题，尽管它几乎从牛群中消失了。子宫炎是所有子宫壁的炎症。它可能影响各种家养哺乳动物(反刍动物，马，猪，狗和猫)，野生动物和人类。它是由细菌感染引起的，几乎总是在异常分娩或大量子宫感染后观察到。它的重力范围从亚临床感染到发烧和减少产奶量的宣称疾病。在奶牛的情况下，子宫炎可能导致酮症，凝乳酶胃移位和其它产后疾病。它还可能导致生育力的暂时或永久性降低，甚至在某些情况下导致动物死亡。子宫炎通常与细菌化脓性链球菌单独或与其它病原微生物例如：坏死梭杆菌，拟杆菌属或大肠埃希氏菌结合对子宫的污染有关。产犊后，子宫是细菌生长的理想环境。在产后第一周，高达90％的奶牛是细菌来源的子宫感染的受害者。脓性皮炎是一种化脓性皮肤病，可能是急性或慢性的，局部或弥漫性的。脓性皮炎在词源上是皮肤感染。它是外源性的，由细菌引起，通常为葡萄球菌或化脓性链球菌。可以限制或推广脓性皮炎。这种疾病在狗中很常见，但可能会影响所有具有相似病原体的物种，包括人类。在狗中，经常观察到皮肤炎症性皮炎。这是一种皮肤病变，由于划伤、轻咬和舔身体的一部分的力量导致。一旦病变相对较大，可能会发生机会性细菌的继发感染，导致动物更多地轻咬或划伤。大多数经常受影响的动物都有过敏症：特别是对跳蚤过敏的动物。然而，任何皮肤刺激都可能导致皮肤炎症性皮炎。牙周病或牙齿感染是一种可以影响所有物种的疾病，包括人类。它是狗牙病的主要原因，在猫中很常见。虽然以口臭为特征，但通常不会被主人注意到。它的预防通过定期护理进行，因为它可能导致牙齿脱落甚至严重感染。口腔中细菌的存在是正常的，但是当它们生长得太快时，它们会导致牙菌斑的形成。如果斑块积聚并且未被除去，则可能出现牙龈炎(牙龈发炎)。在这个阶段，治疗可能是完全治愈的。然而，在没有治疗的情况下，疾病演变成牙周炎，其特征在于牙龈的更严重炎症，牙齿上的牙垢沉积物以及骨和牙齿周围的支撑结构的消失。发作可以处理，但不可逆转。牙周炎可能导致牙齿脱落和肝脏、心脏或肺部中严重感染的传播。膀胱炎或尿路感染是一种可以影响所有物种的疾病，包括人类。这种病理在猫中特别常见，但在狗中也经常遇到。它可能对局部创伤，如泌尿系结石或外源性感染是连续性的。消化不良的抱怨，特别是那些导致腹泻的抱怨，是人和动物特别是猫和狗的常见抱怨。这些抱怨通常是由于有氧或厌氧微生物的污染和细菌增殖增加，或原生动物污染。中耳炎是耳道的炎症。中耳炎可能影响所有动物物种，也可能影响人类。它是国内食肉动物，特别是狗的非常频繁的病理学。它可能有许多起源，其中一些将导致复发性中耳炎。几种类型的细菌(葡萄球菌，假单胞菌等)和酵母(马拉色菌)可能在耳道中生长，引起中耳炎的发作。然后将这些中耳炎发作与脓性分泌物和非常令人不快的气味相结合。根据本发明的一个具体方面，式(i)化合物与另一种抗生素化合物联合施用，特别是β-内酰胺家族(青霉素/头孢菌素)，氨基糖苷，大环内酯类，多肽，磺胺类，喹诺酮类，硝基-咪唑，硝基呋喃衍生物，苄基-嘧啶核衍生物，四环素或酚类，如多西环素或氯霉素，青霉素，氨苄青霉素，阿莫西林，氯唑西林，双氯西林，苯唑西林，萘夫西林，头孢氨苄，头孢匹林，头孢唑啉，头孢噻呋，头孢哌酮，头孢菌素，头孢喹肟，甲砜霉素，氟苯尼考，土霉素，红霉素，螺旋霉素，泰乐菌素，交沙霉素，替米考星，托拉霉素，加米霉素，泰地罗新，克林霉素，林可霉素，吡利霉素，泰妙菌素，伐奈莫林，恶喹酸，氟甲喹，恩诺沙星，达氟沙星，依巴沙星，马波沙星，二氟沙星，奥比沙星，普多沙星，利福平，利福昔明，磺胺甲嘧啶，磺胺噻唑，磺胺二甲嘧啶，磺胺甲恶唑，磺胺嘧啶，磺胺二甲氧嘧啶，磺胺甲氧哒嗪，甲氧苄啶，巴喹普林，甲硝唑，二甲硝咪唑，洛硝哒唑，呋喃妥因，呋喃唑酮或呋喃它酮。在本发明化合物的特别有利的用途中，在联合使用本发明化合物与抗生素的过程中观察到协同作用。具体地，已经观察到当式(i)化合物与另一种抗生素化合物例如多西环素，氨苄青霉素，红霉素或氯霉素在革兰氏阴性铜绿假单胞菌菌株上组合时，观察到协同作用，如上述实施例5中所示。例如，该特性使得可以有效地治疗具有较少量抗生素的患者，这可以减少对抗生素出现抗性。因此，本发明还涉及药物或兽医用组合物，其包含至少一种选自如上所定义的式(i)，(ia)，(ib)，(ic)，(id)和(ie)化合物和如上所定义的化合物(1)至(56)的化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种除上述化合物之外的抗生素，更特别是如前所定义的，甚至更特别是多西环素。根据本发明的一个方面，药物或兽医用组合物还包含第二抗生素化合物，特别是β-内酰胺类(青霉素/头孢菌素)，氨基糖苷，大环内酯类，多肽，磺胺类，喹诺酮类，硝基咪唑类，硝基呋喃衍生物，苄基-嘧啶核衍生物，四环素或苯酚。本发明还涉及式(i)，(i')，(ia)，(ib)，(ic)，(id)或(ie)化合物或式(1)至(56)的化合物或其药学上可接受的盐用于增强抗生素化合物的抗生素活性的用途，所述抗生素化合物可选自前述抗生素化合物。根据本发明的化合物也是选择作为抗生素替代物的化合物。根据本发明的化合物提供优异的抗细菌活性，同时防止出现抗性，这是一个主要优点，因为出现对常规抗生素的抗性的问题已成为公共健康问题。由于它们的作用机理不同于抗生素，因此本发明的化合物是抗生素的优异替代品。根据另一方面，根据本发明的式(i)，(i')，(ia)，(ib)，(ic)或(id)化合物，更特别是化合物(1)至(56)，或药学上可接受的盐特别适用于对抗真菌疾病。真菌疾病通常被称为霉菌病。存在许多类型的真菌病，其不同之处在于所讨论的真菌物种，感染的部位，其急性或慢性性质，感染模式等。这些疾病是例如癣，念珠菌病或嵌甲，芽生菌病，曲霉菌病，球孢子菌病，隐球菌病和孢子丝菌病。它们可能会影响人或动物。根据严重程度和发作类型，治疗可以是局部区域治疗或口服治疗。在常常涉及真菌病的真菌中，特别是人类真菌病，主要发现的是：-“酵母”(微观圆形真菌)，包括念珠菌，隐球菌，糠秕孢子菌和肺孢子虫，分别负责念珠菌病，隐球菌病，糠秕孢子菌病和肺孢子虫病，-“丝状”真菌，包括皮肤癣菌(引起皮肤癣菌病的原因)，曲霉菌(引起呼吸曲霉菌病)等，以及-二形真菌(组织胞浆菌病)。念珠菌引起的感染是真菌感染的主要原因，范围从轻度皮肤或粘膜感染到影响器官的严重感染。曲霉属的真菌是念珠菌后感染的主要原因。根据本发明的另一方面，药物或兽医用组合物还包含第二种抗寄生虫化合物，特别是抗疟疾化合物。根据另一方面，本发明提供了式(i)，(i')，(ia)，(ib)，(ic)，(id)或(ie)化合物或式(1)至(56)的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗人或动物的寄生虫或病毒感染，例如疟疾，猫免疫缺陷病毒(fiv)，猫传染性腹膜炎(fip)，弓形虫病，利什曼病，棘球蚴病，埃里希体病，rubarth氏肝炎，钩端螺旋体病，carré氏病，犬细小病毒，梨形虫病，犬舍咳或百日咳，恶丝虫病，猫白血病(felv)，鼻炎，斑疹伤寒或猫白细胞减少症。根据本发明的化合物也可用作抗病毒剂。根据一个具体方面，式(i)化合物与另一种抗疟疾化合物联合施用。有利地，式(i)化合物可以增强抗寄生虫化合物，特别是抗疟疾化合物的活性。本发明还涉及用于治疗患有细菌，真菌，病毒或寄生虫感染的人或动物的方法，该方法包括施用有效量的根据如上所定义的式(i)，(i')，(ia)，(ib)，(ic)，(id)和(ie)以及(1)至(56)中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐的至少一个步骤。本发明还涉及药物或兽医用组合物，其包含选自如上所定义的式(i)，(ia)，(ib)，(ic)，(id)和(ie)化合物和如上所定义的化合物(1)至(56)中的至少一种化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。根据本发明的药物或兽医用组合物可以是固体或液体形式，例如旨在用于肠胃外(静脉内，肌肉内或皮下)，口服，一般，局部，透粘膜，经皮，皮肤，眼，肺或局部施用。因此它们是可注射溶液或悬浮液或单剂量或多剂量瓶形式，是普通或包衣片剂，糖衣片剂，硅片胶囊，凝胶胶囊，丸剂，扁囊剂，粉剂，栓剂或直肠胶囊，颗粒或溶液形式。有利地，根据本发明的产品还包含一种或多种本领域技术人员熟知的其它成分，特别是例如粘合剂，造粒剂，润滑剂，着色剂，填料，乳化剂，矿物质，成膜剂，盐，稳定剂，缓冲剂或维生素。稳定剂包括具有增加组合物保存期限的趋势的物质，例如防腐剂，乳化剂，增稠剂，包装气体，胶凝剂，保湿剂，螯合剂，增效剂或稳定剂。对于口服施用，可适合使用的赋形剂可以是固体形式的纤维素或微晶纤维素衍生物，碱土金属碳酸盐，磷酸镁，淀粉，改性淀粉或乳糖。对于可注射使用，制剂可包含水性溶剂，有机溶剂或两者的混合物或者植物油，有机溶剂或两者的混合物。在水性溶剂中，水，水溶液，生理盐水和等渗溶液是最常用的赋形剂。在植物油中，可提及的实例包括棕榈油，玉米油，棉花油，向日葵油，花生油，橄榄油，大豆油，红花油，椰子仁油，芝麻油或通过天然植物油的分馏和/或水解和/或总酯化获得的半合成植物油，例如衍生自植物油的脂肪酸甘油三酯，例如辛酸，癸酸，亚油酸或琥珀酸甘油三酯(以商品名810，812，818，820，829销售)，衍生自植物油的脂肪酸的丙二醇酯，例如辛酸和癸酸的丙二醇酯(以商品名840销售)，以及它们的混合物，以及酯，其中例如三乙酸甘油酯(三乙酸甘油酯)和油酸乙酯。在有机溶剂中，可提及的实例包括苯甲醇，乙醇，n-甲基吡咯烷酮，甘油-甲醛，三缩四乙二醇，二乙二醇单乙醚，丙二醇和聚乙二醇，例如peg300，peg200和peg400。根据其在室温下溶解活性物质而不改变其化学结构和稳定性的能力，选择载体以形成液体溶液。所选择的载体必须是生物相容的并且适合于可注射途径。载体选自极性溶剂，非极性非质子溶剂或其混合物。液体可注射组合物还可包含选自丁基羟基苯甲醚(bha)，丁基羟基甲苯(bht)，维生素e及其衍生物，没食子酸丙酯及其混合物中的至少一种抗氧化剂。对于经粘膜施用，特别是直肠施用，可可脂或聚乙二醇硬脂酸酯是优选的赋形剂。对于经皮或皮肤使用，特别是在皮肤、粘膜或身体毛发上，特别是用于兽药中的浇注或点滴型的浇注溶液，通常的赋形剂是水性，酒精性，极性或非极性溶剂，其促进经皮通道，例如可以使用水，苄醇，植物油和矿物油，悬浮剂，抗氧化剂，表面活性剂，特别是由苄醇和/或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和/或丙二醇月桂酸酯组成的混合物作为渗透剂。对于眼部使用，本领域技术人员还可以根据所需的特异性选择合适的赋形剂。剂量可以在宽限度内(0.05mg至1000mg)根据治疗适应症和施用途径以及个体的年龄和体重而变化。设想了本发明化合物的其它用途，例如作为用于限制污染的试剂，例如鼻用软膏中的制剂。本发明还涉及根据本发明的选自如上所定义的式(i)，(i')，(ia)，(ib)，(ic)，(id)和(ie)和如上所定义的化合物(1)至(56)中任一项的化合物中的至少一种化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗细菌，真菌，病毒或寄生虫感染的药物或兽医用组合物中的用途。当前第1页12当前第1页12