相关申请的交叉引用
本申请要求2016年12月12日提交的美国临时专利申请序列号62/433,415的优先权，该临时专利申请的公开内容全文以引用方式并入本文。
背景技术：
目前用于制备(苄基4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸氯氟吡啶酯；i)的方法在u.s.8,609,855和u.s.8,871,943中有所描述。
技术实现要素：
本发明提供了一种用于制备氯氟吡啶酯(即，式i化合物)的方法。具体地讲，该方法包括将4,5-二氟-6-芳基吡啶甲酸酯(式ii化合物)转化为氯氟吡啶酯(式i)。所述方法包括以下步骤：
a)将式ii化合物与无水氨组合；
b)从步骤a)的组合中分离出式iii化合物；
c)将从步骤b)分离的式iii化合物与无水hcl组合，形成式iv的hcl盐；
d)从步骤c)中分离出式iv化合物，并将分离的式iv化合物与碱组合，再形成式iii化合物；
e)向步骤d)的组合中添加氯化剂；以及
f)分离式i化合物。
该方法可另选地包括在步骤d)之后再分离式iii化合物，然后在步骤e)中添加氯化剂。
具体实施方式
本发明提供了一种用于由式ii的4,5-二氟-6-芳基吡啶甲酸酯制备氯氟吡啶酯(式i)的方法。如方案1中所示，该方法包括引入以下基团的化学处理步骤：(1)通过式ii化合物与氨的胺化反应得到的4-氨基基团，以及(2)通过用n-氯代化合物进行的氯化反应得到的3-氯基团。
方案1：
i.定义
如本文所用，术语“芳基”以及衍生术语如芳氧基是指包括具有6至14个碳原子的一价芳族碳环基团的基团。芳基基团可包括单个环或多个稠环。在一些实施方案中，芳基基团包括c6-c10芳基基团。芳基基团的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、苯基环丙基和茚满基。在一些实施方案中，芳基基团可以是苯基、茚满基或萘基基团。术语“杂芳基”以及衍生术语如“杂芳氧基”是指含有一个或多个杂原子即n、o或s的5元或6元芳环；这些杂芳环可稠合至其他芳族体系。在一些实施方案中，杂芳基基团可以是吡啶基、嘧啶基或三嗪基基团。芳基或杂芳基取代基可以是未取代的或被一个或多个化学部分取代。合适的取代基的实例包括例如氨基、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6酰基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷基亚磺酰基、c1-c6烷基磺酰基、c1-c10烷氧基羰基、c1-c6氨基甲酰基、羟基羰基、c1-c6烷基羰基、氨基羰基、c1-c6烷基氨基羰基、c1-c6二烷基氨基羰基，前提条件是取代基是空间相容的，并且满足化学键合和应变能的规则。优选的取代基包括卤素、c1-c2烷基、c1-c10烷氧基羰基和c1-c2卤代烷基。
如本文所用，化学结构图(即，式i、ii、iii、iiia、iiib或iv的化合物)中所用的术语“bn”是指苄基基团，其也可表示为phch2。
如本文所述，式iii化合物是
式iii化合物可以不同方式制备。为了清楚说明，以不同方式形成的化合物可以表示为式iiia化合物或式iiib化合物，具体取决于其制备方式。当通过式ii的二氟吡啶甲酸酯化合物与氨的胺化反应来制备式iii化合物时，将其称为式iiia化合物。当通过用碱中和式iv化合物的hcl盐来制备式iii化合物时，将其称为式iiib化合物。
ii.二氟吡啶甲酸酯ii的胺化
制备式i化合物的方法的第一步骤包括通过用氨胺化将式ii的二氟吡啶甲酸酯转化为式iv的盐酸(hcl)盐，然后用无水hcl处理(方案3)。
方案3：
二氟吡啶甲酸酯可首先在压力下与无水氨反应，得到式iiia的4-氨基吡啶和副产物nh4f(方案4)。去除nh4f和过量的氨后，然后用无水hcl处理式iiia的4-氨基吡啶，得到式iv的4-氨基-3-氟吡啶甲酸酯hcl盐(方案3)。式iv的hcl盐的形成允许方便的产物分离。
方案4：
可适用于胺化反应的溶剂包括但不限于非质子溶剂，例如乙腈、丙腈、苄腈、甲苯、二甲苯、二甲苯混合物、醚如thf、二噁烷、单乙二醇醚和二乙二醇醚、单丙二醇醚和二丙二醇醚，以及它们的混合物。
已经发现的是，使用乙腈(ch3cn)作为胺化反应的反应溶剂制备式iiia化合物提供了优于其他溶剂例如强极性溶剂如dmso和nmp的有益效果。即使使用这些强极性溶剂在低温下提供式ii化合物的快速胺化，但分离产物所需的水处理工序非常低效。此外，在这些强极性溶剂中，式iv的hcl盐的形成和分离是不可行的。因此，使用这些强极性溶剂不能提供有效且可扩展的胺化方法来制备式iiia化合物或式iv的hcl盐。
在无水氨的高压和升高的反应温度下，在乙腈溶剂中进行式ii的二氟吡啶甲酸酯的胺化提供了可接受的反应循环时间、极好的产物收率和较低的杂质形成。表1示出了在各种温度、压力和反应时间下进行式ii化合物胺化的结果。如表1所示，令人惊讶地发现，进行式ii化合物胺化的最佳条件是约100℃的温度、约100psig的氨压力和约2小时的反应时间，以提供收率为85％(转化率97％)的式iiia的4-氨基吡啶甲酸酯。
表1.二氟吡啶甲酸酯ii与氨在300mlparr反应器中的ch3cn中的反应。
1将parr反应器加热至指定温度，然后用无水氨加压至指定压力。
令人惊讶的是，将反应温度降低至50℃，同时将氨压力保持在100psig(条目5)，导致式iiia化合物的收率降低，即使转化率为99％。
制备式iiia化合物的胺化反应可在至少约60℃、至少约65℃、至少约70℃、至少约75℃、至少约80℃、至少约85℃、至少约90℃、至少约95℃、至少约100℃、至少约105℃、至少约110℃或至少约115℃的温度下，在压力反应器中的乙腈溶剂中用无水氨进行。另选地，制备式iiia化合物的胺化反应可在介于约60℃至约130℃之间或介于约80℃至约120℃之间的温度下在乙腈中进行。在另一个实例中，制备式iiia化合物的胺化反应可在介于约90℃和约110℃之间的温度下在乙腈中进行。
制备式iiia化合物的胺化反应可在压力反应器中的乙腈溶剂中用无水氨进行，其中通过向反应器中添加无水氨，使反应器中的压力保持在约40至约150磅/平方英寸表压(psig)之间、约50至约140psig之间、约50至约120psig之间、约50至约100psig之间、约60至约130psig之间、约70至约120psig之间、约80至约110psig之间或约90至约110psig之间。在胺化反应期间，由于在反应器中定期添加和消耗无水氨，反应器中的压力可以从这些压力范围略微变化。
在完成式ii化合物的胺化以制备式iiia化合物后，冷却压力反应器，排出压力，过滤或离心反应混合物以去除副产物氟化铵，得到滤液。然后将滤液进行蒸馏(即，大气压或减压蒸馏)，以去除基本上所有残余氨，并将含有式iiia的粗化合物的溶液浓缩至浓度不大于约20重量％、不大于约15重量％、不大于约10重量％或不大于约5重量％的式iiia化合物。滤液也可以用惰性气体(例如氮气)流喷射以去除或减少残余氨的量。
如本文所用，短语“去除基本上所有残余氨”是指从滤液中去除足够的氨以使滤液中的最终氨浓度小于约500ppm。另外，最终氨浓度可小于约250ppm、小于约125ppm、小于约63ppm、小于约32ppm或小于约16ppm。
在通过过滤或离心去除副产物nh4f并通过蒸馏或用氮气喷射去除基本上所有残余氨之后，用无水hcl处理含有式iiia的粗化合物的胺化后反应混合物。然后将所得混合物过滤或离心，得到式iv的hcl盐。在一些实例中，相对于式iiia的化合物，可使用约1.0至约5.0、约1.0至约2.0、约1.0至约1.5或约1.0至约1.2摩尔当量的无水hcl制备式iv的hcl盐。
式iv的hcl盐的制备可以在介于约25℃至约75℃之间、介于约25℃至约65℃之间、介于约35℃至约65℃之间、介于约45℃至约65℃之间、介于约45℃至约55℃之间、介于约45℃至约75℃之间或介于约55℃至约75℃之间的温度下进行。另选地，式iv的hcl盐的形成可以在介于约40℃至约60℃之间的温度下进行。
分离的式iv的hcl盐的纯度可为至少约75重量百分比(重量％)、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约87重量％、至少约89重量％、至少约90重量％、至少约91重量％、至少约92重量％、至少约93重量％、至少约94重量％或至少约95重量％。
可适用于制备式iiia化合物的酸衍生盐的其他酸包括但不限于hbr、meso3h、h2so4、h3po4、hno3和hbf4。
iii.4-氨基吡啶甲酸酯iiib的氯化
制备式i化合物的方法的下一步骤包括将式iv的hcl盐转化为氯氟吡啶酯(式i)。该转化示于方案5中，并且包括用碱中和式iv的hcl盐以提供式iiib的4-氨基吡啶甲酸酯，然后通过使用n-氯代化合物氯化剂将式iiib化合物转化为式i化合物。
方案5：
a.用于中和iv和分离iiib的两相溶剂体系
可使用两相溶剂体系用碱中和式iv的hcl盐并再分离式iiib的4-氨基吡啶甲酸酯。两相溶剂体系可包含水(即，含水液相)以及选自芳族烃如甲苯、二甲苯、二甲苯混合物、苄腈、酯如乙酸乙酯、醚如叔戊基甲基醚(tame)和甲基叔丁基醚(mtbe)、氯化烃如二氯甲烷和1,2-二氯乙烷以及它们的混合物的有机溶剂(即，与水不混溶的液相)。当使用两相溶剂体系时，适用于中和式iv的hcl盐以制备式iiib的4-氨基吡啶甲酸酯的碱可包括但不限于三烷基胺如三乙胺、二烷基胺、单烷基胺、氨以及杂环胺如吡啶和n-甲基咪唑。当使用两相溶剂体系时，可用于中和式iv的hcl盐的另外的碱可包括无机碱(例如但不限于naoh和koh)和碳酸盐(例如na2co3和k2co3)。
可在添加碱之前或之后将两相溶剂体系的水部分加入中和反应中。水用于通过洗脱容易地去除中和反应过程中产生的盐(即，et3n.hcl、nacl或kcl)，从而使式iiib的4-氨基吡啶甲酸酯作为在与水不混溶的溶剂中的溶液再分离。
两相溶剂体系中和反应可以在介于约25℃至约100℃之间、介于约25℃至约90℃之间、介于约35℃至约90℃之间、介于约45℃至约90℃之间、介于约55℃至约90℃之间、介于约60℃至约90℃之间或介于约70℃至约90℃之间的温度下进行。
从两相中和反应混合物中去除水相(再分离iiib)后，可将含有式iiib的4-氨基吡啶甲酸酯的剩余有机溶液进行蒸馏以去除任何水和/或残余碱，并浓缩溶液。
b.再分离的iiib的氯化
然后可用氯化剂处理含有如本文所述制备的式iiib的4-氨基吡啶甲酸酯的浓缩溶液，以将氯基团引入式iiib的4-氨基吡啶甲酸酯的吡啶环上，得到式i的最终产物。
制备式i最终产物的氯化反应可以在介于约25℃至约120℃之间、介于约40℃至约120℃之间、介于约50℃至约120℃之间、介于约60℃至约110℃之间、介于约70℃至约110℃之间、介于约70℃至约100℃之间、介于约70℃至约90℃之间或介于约75℃至约85℃之间的温度下进行。
用于由式iiib的4-氨基吡啶甲酸酯制备式i化合物的氯化剂可以是n-氯代化合物。可用于制备i的合适的n-氯代化合物包括但不限于1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(dcdmh)、n-氯代琥珀酰亚胺、1,3,5-三氯-2,4,6-三嗪三酮、n-氯邻磺酰苯甲酰亚胺和n-氯邻苯二甲酰亚胺。用于制备式i化合物的可用氯化剂是1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲。
b.用于中和iv和氯化iiib的单相溶剂体系
单相溶剂体系(即，单一有机液相和无液体第二相)可用于用碱中和式iv的hcl盐，得到式iiib的4-氨基吡啶甲酸酯。单相溶剂体系可包含有机溶剂，例如但不限于芳族烃，例如甲苯、二甲苯和二甲苯混合物、乙腈、苄腈、酯如乙酸乙酯、醚如thf、二噁烷、叔戊基甲基醚(tame)和甲基叔丁基醚(mtbe)、氯化烃如二氯甲烷和1,2-二氯乙烷，以及它们的混合物。当使用单相溶剂体系时，适用于中和式iv的hcl盐以制备式iiib的4-氨基吡啶甲酸酯的碱可包括但不限于三烷基胺如三乙胺、二烷基胺、单烷基胺、氨以及杂环胺如吡啶和n-甲基咪唑。
单相溶剂体系中和反应可以在介于约25℃至约100℃之间、介于约25℃至约90℃之间、介于约35℃至约90℃之间、介于约45℃至约90℃之间、介于约55℃至约90℃之间、介于约60℃至约90℃之间或介于约70℃至约90℃之间的温度下进行。
在用碱中和式iv的hcl盐以使用单相溶剂体系制备式iiib的4-氨基吡啶甲酸酯后，可用氯化剂处理所得混合物以将氯基团引入4-氨基吡啶甲酸酯iiib的吡啶环上，得到式i的最终产物。例如，用于使用单相溶剂体系由式iiib的4-氨基吡啶甲酸酯制备式i化合物的氯化剂可以是n-氯代化合物。可用于制备i的合适n-氯代化合物包括本文所述的那些。
使用单相溶剂体系制备式i最终产物的氯化反应可以在介于约25℃至约120℃之间、介于约40℃至约120℃之间、介于约50℃至约120℃之间、介于约60℃至约110℃之间、介于约70℃至约110℃之间、介于约70℃至约100℃之间、介于约70℃至约90℃之间或介于约75℃至约85℃之间的温度下进行。
iii.分离/纯化
在通过本文所述的方法制备式i化合物之后，可通过采用标准分离和纯化技术分离产物。例如，可使用如本文所述的标准方法分离粗产物，并使用单一溶剂或两种或更多种溶剂的混合物通过结晶进行纯化。结晶中使用的一种或多种溶剂可包括脂族烃、芳族烃和醇中的一种或多种。
式i的粗产物可通过从选自芳族烃和c4-c12醇的单一溶剂如甲苯、二甲苯、二甲苯混合物、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、2-甲基-2-丁醇、1-己醇、2-己醇、3-甲基-1-戊醇、环己醇、1-庚醇、2-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、2-乙基-1-己醇、2-丙基-1-庚醇、1-壬醇、1-癸醇、1-十一烷醇和1-十二烷醇结晶来进行纯化。在一个实施方案中，式i的粗产物可通过从2-乙基-1-己醇结晶来纯化。在另一个实施方案中，式i的粗产物可通过由第二溶剂进行溶剂交换(即，去除一种溶剂并替换为第二溶剂)和结晶来纯化。例如，可将式i的粗产物在甲苯中的溶液进行蒸馏以去除甲苯，并用第二溶剂(2-乙基-1-己醇)替换甲苯。
式i的粗产物也可通过由两种或更多种选自脂族烃、芳族烃和c4-c12醇的溶剂的组合重结晶来纯化。例如，式i的粗产物的结晶可以用脂族烃如己烷或己烷混合物和芳族烃如甲苯的组合进行。另外，式i粗产物的重结晶可以用芳族烃和c4-c12醇的组合进行。另外，式i粗产物的重结晶可以用脂族烃和c4-c12醇的组合进行。
式i的粗产物也可通过将其溶解于一种溶剂中以形成溶液然后向溶液中加入第二溶剂以使式i的产物从两种溶剂的混合物中结晶来纯化。例如，式i的粗产物在芳族烃溶剂如甲苯中的溶液可用脂族烃溶剂如己烷或己烷的混合物处理，以使式i产物从两种溶剂的混合物中结晶。
提供以下实施例以说明本文所述的方法和组合物。
实施例
实施例1.4-氨基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苄酯盐酸盐的制备
a.向300mlparr反应器中加入4,5-二氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苄酯(15克，78.9重量％，29.1mmol)和125克乙腈。将反应器加压，然后用350psi氮气排气三次，以确保去除氧气。开始搅拌并将溶液加热至100℃。达到温度后，在6分钟内将氨加入反应器中，使反应器达到80psi的最终压力。将反应混合物搅拌5小时，在此期间，通过在必要时加入另外的氨将反应器压力保持在80psi。在通过hplc确定反应完成后，将溶液冷却并排气以去除过量的氨。过滤粗溶液以去除氟化铵副产物，并通过hplc分析所得反应器溶液，表明如通过使用定量内标法测得，4-氨基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苄酯中间体的釜内收率为85％。将溶液短暂加热至82℃并在环境压力下蒸馏以去除任何残余氨并将溶液浓缩至约20重量％固体负载量。然后将溶液冷却至50℃，并通过在3分钟内逐滴添加用12.3重量％hcl的乙腈(26.4mmol)溶液进行处理。将所得浆液搅拌1小时，然后在50℃下过滤。将湿滤饼用室温乙腈洗涤并在真空烘箱中干燥过夜，得到呈棕色固体状的所需4-氨基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸酯盐酸盐(91.7重量％，70％收率)。
b.向5升hastelloyc夹套反应器中加入4,5-二氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苄酯(325克，81.3重量％，0.65mol)和2395克乙腈。用氮气将反应器加压至175psig并排气三次以确保去除氧气。开始搅拌并将溶液加热至100℃。达到温度后，在30分内将氨加入反应器中，使反应器达到80psig的最终压力。将反应混合物搅拌4小时，在此期间，通过在必要时加入另外的氨将反应器压力保持在80psig。在通过hplc确定反应完成后，将溶液冷却并排气以去除过量的氨。过滤粗溶液以去除氟化铵副产物并转移到5升玻璃夹套反应器中。用415g另外的乙腈洗涤氟化铵湿滤饼。将洗涤滤液与初始反应器溶液在5升玻璃反应器中合并。通过hplc分析合并的溶液，表明如通过使用定量内标法测得，4-氨基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苄酯中间体的釜内收率为83％。将溶液短暂加热至60℃并在真空(365mmhg)下蒸馏以去除任何残余氨并将溶液浓缩至约14重量％的所需产物负载量。然后将溶液冷却至50℃并在50分钟内用hcl(24.8g，无水，0.68mol)喷射。将所得浆液搅拌30分钟，然后在50℃下过滤。将湿滤饼用室温乙腈(321g)洗涤并在真空烘箱中干燥过夜，得到238g呈棕色固体状的所需4-氨基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸酯盐酸盐(93.2重量％，77％收率)。
实施例2.4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苄酯的制备
a.将200.0g4-氨基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸酯盐酸盐(93.2重量％，0.42mol)和1440g甲苯的混合物置于配备有冷凝器和顶部搅拌装置的5升夹套反应器中。将溶液置于氮气气氛下并用三乙胺(44.9g，0.44mol)处理。然后将混合物加热至80℃并再搅拌0.5小时。将所得溶液用1780g水洗涤两次。弃去含水洗涤液并将反应器溶液加热至80℃，并且在真空(300mmhg)下蒸馏以去除任何残余的水和三乙胺。然后用dcdmh(1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲，51.0g，0.25mol)处理溶液，并在75℃下搅拌2.5小时。在通过hplc分析确定反应完成后，将冷却的溶液用1290g亚硫酸氢钠水溶液(0.7重量％，0.08mol)洗涤，然后用1500g水洗涤。弃去合并的含水洗涤液，然后将有机溶液加热至80℃并在真空(300mmhg)下再次蒸馏以浓缩溶液并去除任何残余水。将溶液浓缩至约17重量％的产物，冷却至70℃，然后在90分钟内向溶液中逐滴加入约790g己烷，随后将其冷却回室温。过滤所得混合物，用由300g甲苯和300g己烷组成的混合物洗涤所得湿滤饼。然后将湿滤饼在70℃的真空烘箱中干燥过夜，得到所需产物，84％收率，为黄色固体(166g，92.2重量％)。
b.将由200.4g4-氨基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸酯盐酸盐(80.2％纯度)、38.9gtea和2038g甲苯组成的混合物置于4.5升夹套反应器中。将所得浆液置于氮气气氛下并加热至80℃。然后用1511g水洗涤溶液，接着用1302g水洗涤第二次。将所得有机层与124g甲苯冲洗液一起真空转移到3.5l夹套反应器中。然后在真空下蒸馏溶液以去除过量的水。去除水后，在12分钟内向反应器中加入约43.9g1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(0.6当量)。将溶液在75℃下搅拌4小时，再添加1.35g1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(0.02当量)以完成反应。90分钟后，将由19g40重量％亚硫酸氢钠水溶液和1000g温热自来水组成的混合物加入反应器中。将反应器加热至80℃，倾析出水层。再添加1000g温热自来水以用于第二次水提取。如前所述，将混合物加热至80℃并倾析出水层。此时，在80℃下真空蒸馏甲苯以进行溶剂交换。去除大部分甲苯后，将595g2-乙基-1-己醇倒入反应器中。重新开始蒸馏80分钟，直到反应器中的最终压力为53mmhg，最终温度为91.6℃(顶部收集约60ml)。此时，将另外的563g2-乙基-1-己醇倒入反应器中，将溶液加热至82℃，然后冷却至20℃。过滤所得浆液，用207g2-乙基-1-己醇洗涤收集的湿滤饼固体，然后用192g己烷洗涤，并在真空烘箱中部分干燥。将部分干燥的湿滤饼固体用己烷重新浆化，最后在真空烘箱中充分干燥过夜。最终分离的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苄酯的产量为142.0g(收率84％)，纯度为95.2重量％。
c.将由4-氨基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸酯盐酸盐(50.0g，88.6重量％，100.3mmol)和253g甲苯组成的混合物加入到1升夹套反应器中。将所得浆液置于氮气气氛下并加热至83℃。然后用50重量％三乙胺的甲苯溶液(23.3g，115.5mmol)处理该溶液。接着将溶液冷却至40℃，随后用1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(13.5g，67.8mmol)处理。将溶液在1小时内再加热至80℃，然后用248g水洗涤两次。此时，在80℃下真空蒸馏甲苯以进行溶剂交换。去除大部分甲苯后，将148g2-乙基-1-己醇倒入反应器中。重新开始蒸馏以去除剩余的甲苯，直至反应器中的最终压力为75mmhg，最终温度为87℃。接下来，将另外的153g2-乙基-1-己醇倒入反应器中，并将溶液缓慢冷却至6℃。过滤浆液，并用145g庚烷洗涤所得湿滤饼。将洗涤过的湿滤饼在真空烘箱中干燥过夜，得到39.9g所需4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苄酯产物(收率84％)，纯度为92.9重量％。
d.纯化：将含有13.0重量％4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苄酯的甲苯溶液的74.18g样品与另外的14.5克甲苯一起加入250ml夹套反应器中。将浆液加热至80℃并在真空下蒸馏以去除一部分甲苯。当反应器中的液面足够低时，向反应器中加入18.1g2-乙基-1-己醇(2eh)，并进一步蒸馏该溶液以去除更多甲苯。当蒸馏条件达到84mmhg真空和88℃时，停止蒸馏，向反应器中加入17.2g2eh，并通过lc和gc对溶液取样以确定4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苄酯测定和溶剂组成。基于这些结果，向反应器中加入26.69g2eh、17.58g庚烷和4.47g甲苯。将混合物加热至81℃，然后在6小时内冷却至20℃。过滤所得浆液并用40g己烷洗涤，得到16.33g4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苄酯湿滤饼。将该固体在真空烘箱中干燥过夜，得到9.08g4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苄酯(87％收率)，纯度为93.8重量％。
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