本发明属于医药化工领域，涉及一种硬脂酸聚烃氧(40)酯的制备方法，具体涉及一种融变时限可控的硬脂酸聚烃氧(40)酯的制备方法。
背景技术：
硬脂酸聚烃氧(40)酯是一种非离子表面活性剂，其合成所用的原料硬脂酸主要是由植物来源提取得到的硬脂酸(C18酸)、棕榈酸、油酸等组成的混合物，在医药领域主要作为增溶剂、赋形剂使用，主要用途为外用栓剂。
栓剂的崩解依赖于体温及腔道分泌液使其溶解，测定栓剂的融变时限可保证在适宜体温、适宜腔道环境以及最佳有效治疗时间下，达到最大有效药物浓度；并能保证栓剂所含药物的生物利用度，减少药物损失。
然而，由于目前硬脂酸生产厂家的生产工艺是确定的，导致硬脂酸产品的组成通常也是固定的，用其合成的硬脂酸聚烃氧(40)酯只有一个确定的融变时限，难以满足下游制剂厂家不同的应用需求。此外，硬脂酸聚烃氧(40)酯中的钾、钠离子杂质过高容易导致药物稳定性差及药品颜色加深，也不能满足制剂需要。目前，未有文献报道关于药用硬脂酸聚烃氧(40)酯的融变时限研究及精制工艺。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种融变时限可控的药用硬脂酸聚烃氧(40)酯的制备方法，该方法可以根据实际需要准确控制硬脂酸聚烃氧(40)酯的融变时限，通过进一步精制方法还可以有效降低硬脂酸聚烃氧(40)酯的产品色度和电导率，从而满足下游制剂厂家不同的应用需求。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种硬脂酸聚烃氧(40)酯的制备方法，通过所述方法获得融变时限可控的硬脂酸聚烃氧(40)酯，包括如下步骤：
S1：以质量百分比计，取n种硬脂酸含量不同的原料，测量原料1、原料2…原料n中硬脂酸的含量，分别记为ω1、ω2…ωn，其中，n取大于0的整数；
S2：将所需硬脂酸聚烃氧(40)酯按分钟计的融变时限记为T，调整各原料的配比，使T＝100×∑(m1ω1+m2ω2…+mnωn)/∑(m1+m2…+mn)，其中，m1、m2…mn分别为各原料的质量；
S3：将调整好配比的各原料混合后，在碱性催化剂条件下与环氧乙烷进行乙氧基化反应，得所述硬脂酸聚烃氧(40)酯。
根据本发明的一个实施方式，还包括步骤S4：利用离子交换树脂对步骤S3所得硬脂酸聚烃氧(40)酯进行精制。
根据本发明的一个实施方式，所述原料中硬脂酸的含量为40％-99％，优选为40％-60％。
根据本发明的一个实施方式，所述碱性催化剂选自甲醇钾、乙醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、硬脂酸钠、硬脂酸钾中的一种或多种的混合物，优选硬脂酸钾。
根据本发明的一个实施方式，将步骤S3所得硬脂酸聚烃氧(40)酯溶解于无水乙醇中，配制成20-60％乙醇溶液后，再利用离子交换树脂进行精制。
根据本发明的一个实施方式，所述离子交换树脂选自强酸型阳离子交换树脂、弱酸型阳离子交换树脂、强碱型阴离子交换树脂、弱碱型阴离子交换树脂、混床树脂中的一种或多种。
根据本发明的一个实施方式，所述离子交换树脂组合顺序为阳-阴-混床，优选为强阳-弱碱-混床。
根据本发明的一个实施方式，所述阳-阴-混床中离子交换树脂的用量比例为1～2:1:1，优选为1～1.5:1:1。
根据本发明的一个实施方式，所述精制后的硬脂酸聚烃氧(40)酯的产品色度≤20。
根据本发明的一个实施方式，所述精制后的硬脂酸聚烃氧(40)酯的电导率≤5μS/cm。
根据上述技术方案的描述可知，本发明的有益效果在于：
本发明提供了一种硬脂酸聚烃氧(40)酯的制备方法，该方法通过控制硬脂酸聚烃氧(40)酯合成原料的硬脂酸含量，可以有效实现硬脂酸聚烃氧(40)酯的融变时限可控。本发明还可以进一步对制得的硬脂酸聚烃氧(40)酯进行精制，从而有效降低精制后产品的色度和电导率，使精制后的产品色泽低，稳定性大幅度提升。此外，本发明提供的硬脂酸聚烃氧(40)酯的制备方法还具有操作简便，整体过程零排放，无污染的优点，适于工业生产。
具体实施方式
以下通过特定的具体实施例说明本发明的实施方式，本领域普通技术人员可由本说明书所公开的内容轻易地了解本发明的优点及功效。本发明也可通过其它不同的实施方式加以施行或应用，本说明书中的各项细节也可基于不同观点与应用，在不悖离本发明所公开的构思下赋予不同的修饰与变更。此外，本文所有范围和值都包含及可合并的。落在本文中所述的范围内的任何数值或点，例如任何整数都可以作为最小值或最大值以导出下位范围等。
仪器与测试：
原料硬脂酸的组成分析：参照2015版《中国药典》中硬脂酸聚烃氧(40)酯的脂肪酸组成分析方法；
硬脂酸聚烃氧(40)酯的色号测试：参照2015版《中国药典》第四部-0901溶液颜色检查法第一法；
电导率测试：参照2015版《中国药典》第四部-0681制药用水电导率测试方法，仪器为雷磁DDS-307A电导率仪；
融变时限测试：参照2015版《中国药典》第四部-0922融变时限检查法，仪器为天津精拓仪器RBY-4型融变时限仪。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
制备实施例1
以质量百分比计，取硬脂酸含量ω＝40％的原料(商品名：保美乐1840，购自：泰柯棕化(张家港)有限公司)71.1g投入到高压反应釜中，加入催化剂硬脂酸钾0.5g，密闭反应釜，氮气置换三次，氮气维持釜内微正压，然后升温至110℃-120℃，加入少量环氧乙烷至0.3～0.4MPa，待反应压力明显下降后，持续加入环氧乙烷维持反应压力0.4～0.5MPa，反应温度120℃～130℃，直至加完440g环氧乙烷，维持反应温度，继续搅拌熟化使压力表的压力降至不再下降为止，降温至室温出料，得硬脂酸聚烃氧(40)酯。
制备实施例2
以质量百分比计，将硬脂酸含量ω1＝40％的原料1(商品名：保美乐1840，购自：泰柯棕化(张家港)有限公司)与硬脂酸含量为ω2＝65％的原料2(商品名：保美乐1865，购自：泰柯棕化(张家港)有限公司)配制成硬脂酸含量为41％的原料71.1g投入反应釜中，加入催化剂硬脂酸钾0.5g，密闭反应釜，氮气置换三次，氮气维持釜内微正压，然后升温至110℃-120℃，加入少量环氧乙烷至0.3～0.4MPa，待反应压力明显下降后，持续加入环氧乙烷维持反应压力0.4～0.5MPa，反应温度120℃～130℃，直至加完440g环氧乙烷，维持反应温度，继续搅拌熟化至压力表压力降至不再下降为止，降温至室温出料，得硬脂酸聚烃氧(40)酯。
制备实施例3-21
制备实施例3-21所得硬脂酸聚烃氧(40)酯的制备方法同制备实施例1，只是所配制的原料中硬脂酸含量不同。具体见表1。
测试例1
将制备实施例1-21所得的21组硬脂酸聚烃氧(40)酯样品分别进行融变时限测试实验，并测量其色号与电导率，结果见表1。
表1
由表1可知，硬脂酸聚烃氧(40)酯的融变时限与参与反应的原料中硬脂酸的含量呈线性关系，即，通过复配适当比例的原料，发现所得实际参与反应原料中的硬脂酸含量值与所制得硬脂酸聚烃氧(40)酯的融变时限值(以分钟计)相等。由此可知，硬脂酸聚烃氧(40)酯合成原料的硬脂酸含量是控制所得硬脂酸聚烃氧(40)酯的融变时限的关键。通过上述方法可以直接根据实际需要获得所需融变时限的硬脂酸聚烃氧(40)酯。
精制实施例1
将制备实施例1中所得的硬脂酸聚烃氧(40)酯加入适量无水乙醇，配制成30wt％的乙醇溶液，以2000L/h的流速通过输送泵通过离子交换树脂柱，组合顺序为阳-阴-混床，其中，阳-阴-混床中离子交换树脂(购自：上海开平树脂厂)的用量比例为D001强酸性阳离子交换树脂：D301弱碱性阴离子交换树脂：H001-201混床树脂＝1.2:1:1，收集溶液，85℃下减压蒸除乙醇，得到硬脂酸聚烃氧(40)酯精制品，乙醇回收套用。
精制实施例2
将制备实施例2中所得的硬脂酸聚烃氧(40)酯加入适量无水乙醇，配制成40wt％的乙醇溶液，以1500L/h的流速通过输送泵通过离子交换树脂柱，组合顺序为阳-阴-混床，其中，阳-阴-混床中离子交换树脂(购自：上海开平树脂厂)的用量比例为D001强酸性阳离子交换树脂：D301弱碱性阴离子交换树脂：H001-201混床树脂1.5:1:1，收集溶液，85℃下减压蒸除乙醇，得到硬脂酸聚烃氧(40)酯精制品，乙醇回收套用。
精制实施例3-21
将制备实施例3-21所得的硬脂酸聚烃氧(40)酯分别进行精制，具体操作同精制实施例1。
测试例2
将精制实施例1-21所得的21组硬脂酸聚烃氧(40)酯样品分别进行融变时限测试实验，并测量其色号与电导率，结果见表2。
表2
由表2可知：精制实施例1-21得到的硬脂酸聚烃氧(40)酯融变时限没有改变，但产品色度下降，均≤20，电导率下降，均≤5μS/cm，明显优于市售同类产品的色度40-60，电导率70-90μS/cm。根据2015版《中国药典》要求对精制实施例1-21得到的硬脂酸聚烃氧(40)酯精制品进行全指标检测，各指标均满足药典要求，说明本发明中的硬脂酸聚烃氧(40)酯合成和精制方法完全适用于药用硬脂酸聚烃氧(40)酯。
在上述实施例中，所述的“原料”是指合成硬脂酸聚烃氧(40)酯所用的“原料硬脂酸”，不包括合成所用的其它反应物，如催化剂、环氧乙烷等。该“原料硬脂酸”通常为硬脂酸(C18酸)、棕榈酸、油酸等组成的混合物，其中，所述“原料中硬脂酸的含量”是指“硬脂酸”占所述混合物的质量百分比，其为40％-99％，优选为40％-60％。
本发明通过发现一种新的灵活、简便控制硬脂酸聚烃氧(40)酯融变时限的方法，从而解决了长久以来药用硬脂酸聚烃氧(40)酯融变时限单一，难以适应制剂生产需要的问题。同时还可进一步通过精制降低产品色度和电导率，使精制后的产品色泽低，稳定性大幅度提升，可满足下游制剂应用对不同融变时限和药物稳定性高的需要。
上述实施例仅为例示性说明，而非用于限制本发明。任何本领域普通技术人员均可在不违背本发明的构思及范畴下，对上述实施例进行修饰与改变。因此，本发明的权利保护范围是由本发明所附的权利要求书所定义，只要不影响本发明的效果及实施目的，应涵盖于此公开技术内容中。