本发明涉及医药技术领域，具体地，本发明涉及一种替比培南酯的制备方法。
背景技术：
替比培南酯是目前唯一的口服碳青霉烯类抗生素。由于其是由c2位酸转化为匹伏酯而得，大大增加了其口服吸收性，甚至优于已经上市的大多数β-内酰胺类抗生素。在我国儿科临床中，流感嗜血菌、肺炎链球菌等是小儿细菌性耳鼻喉及上呼吸道感染的主要致病菌，而且其抗药性已经大大增强，研究一种新的抗菌性更强的药物非常的必要，替比培南酯应运而生，对多种炎症都具有很好的疗效，其抗菌活性比市面上的阿莫西林、左氧氟沙星、头孢地尼等都要强，因此其市场前景非常的广阔。
与本申请最接近的现有技术为：专利申请号为cn201710764108.1，其公开了一种替比培南酯及其中间体的制备方法，采用了现有技术中的合成路线，解决了该技术领域需要长期在超低温下进行反应的技术难题，将反应温度由-20℃～-30℃，提高至-4～5℃的环境下进行反应，其杂质并不会增加，适合工业化生产，同时各步骤反应的收率、反应产物的纯度都得到提高。
但是，专利申请号为cn201710764108.1的技术方案中使用的pd/c催化剂，由于pd/c催化剂，价格非常高，而且对于使用设备的要求较高且难以回收利用，其催化性能还需进一步提升。
针对上述问题，本申请提出一种新的替比培南酯的制备方法。
技术实现要素：
为了解决上述问题，本发明提供一种替比培南酯的制备方法，至少包括以下步骤：
步骤1：将第一原料、第二原料、溶剂、第一缚酸剂依次加入反应釜中，控制反应温度-5～0℃，反应时间1～1.5h，反应结束后，向体系中加入水后，进行减压抽滤，得滤饼；将滤饼中加入异丙醇，室温搅拌，再次减压抽滤，干燥，得到缩合物；
步骤2：将步骤1中的缩合物、正丁醇、水、碳酸氢钠以及催化剂加入反应釜中，先用氮气置换反应釜中的空气，然后再向反应釜中通入氢气，进行氢化反应，反应完毕后，进行抽滤，得到滤液，然后将滤液用1m盐酸调节ph，分出水相，向水相中加入丙酮，开动低温冷却液循环泵降温至0℃；滴加冷丙酮使产品析晶3h，减压抽滤，干燥，得到氢化物；
步骤3：在氮气的保护下，向反应釜中依次加入步骤2中得到的氢化物、dmac搅拌混合后，依次加入第二缚酸剂、相转移催化剂，搅拌后，开始滴加特戊酸碘甲酯与dmac的混合液，滴加完毕后，向反应体系中加入乙酸乙酯，搅拌，减压抽滤，滤液中加水洗涤，分出的水相加乙酸乙酯萃取，得到含有产物的乙酸乙酯层；
步骤4：将步骤3中含有产物的乙酸乙酯层中加入无水硫酸钠、活性硅胶，减压抽滤，真空干燥，得到替比培南酯；
所述第一原料的结构式为：
所述第二原料的结构式为：
作为本发明一种优选的技术方案，所述第一原料、第二原料之间的摩尔比为：1：(1～1.03)。
作为本发明一种优选的技术方案，所述溶剂选自：乙腈、甲酰胺、二氧六环、n-甲基吡咯烷酮、n’n-二甲基甲酰胺、n’n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或多种混合。
作为本发明一种优选的技术方案，所述第一缚酸剂选自：三乙胺、二乙胺、n,n-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、四甲基乙二胺、吡啶中一种或多种混合。
作为本发明一种优选的技术方案，所述第一原料、第一缚酸剂之间的摩尔比为：1：(0.3～0.35)。
作为本发明一种优选的技术方案，所述催化剂为钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物。
作为本发明一种优选的技术方案，所述钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物为经过n-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷处理的钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物。
作为本发明一种优选的技术方案，所述相转移催化剂选自：苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的任意一种或几种的混合。
作为本发明一种优选的技术方案，所述氢化物、第二缚酸剂、相转移催化剂、特戊酸碘甲酯之间的摩尔比为1：2：1：1.1。
作为本发明一种优选的技术方案，所述活性硅胶为氨化硅胶。
参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
为了解决上述问题，本发明提供一种替比培南酯的制备方法，至少包括以下步骤：
步骤1：将第一原料、第二原料、溶剂、第一缚酸剂依次加入反应釜中，控制反应温度-5～0℃，反应时间1～1.5h，反应结束后，向体系中加入水后，进行减压抽滤，得滤饼；将滤饼中加入异丙醇，室温搅拌，再次减压抽滤，干燥，得到缩合物；
步骤2：将步骤1中的缩合物、正丁醇、水、碳酸氢钠以及催化剂加入反应釜中，先用氮气置换反应釜中的空气，然后再向反应釜中通入氢气，进行氢化反应，反应完毕后，进行抽滤，得到滤液，然后将滤液用1m盐酸调节ph，分出水相，向水相中加入丙酮，开动低温冷却液循环泵降温至0℃；滴加冷丙酮使产品析晶3h，减压抽滤，干燥，得到氢化物；
步骤3：在氮气的保护下，向反应釜中依次加入步骤2中得到的氢化物、dmac搅拌混合后，依次加入第二缚酸剂、相转移催化剂，搅拌后，开始滴加特戊酸碘甲酯与dmac的混合液，滴加完毕后，向反应体系中加入乙酸乙酯，搅拌，减压抽滤，滤液中加水洗涤，分出的水相加乙酸乙酯萃取，得到含有产物的乙酸乙酯层；
步骤4：将步骤3中含有产物的乙酸乙酯层中加入无水硫酸钠、活性硅胶，减压抽滤，真空干燥，得到替比培南酯；
所述第一原料的结构式为：
所述第二原料的结构式为：
在一种优选的实施方式中，所述第一原料、第二原料之间的摩尔比为：1：(1～1.03)；最优选为，第一原料、第二原料之间的摩尔比为：1：1.02。
在一种优选的实施方式中，所述溶剂选自：乙腈、甲酰胺、二氧六环、n-甲基吡咯烷酮、n’n-二甲基甲酰胺、n’n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或多种混合；最优选为，所述溶剂为乙腈。
在一种优选的实施方式中，所述第一缚酸剂选自：三乙胺、二乙胺、n,n-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、四甲基乙二胺、吡啶中一种或多种混合；优选地，所述第一缚酸剂选自：三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯的混合，其中，三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯之间的摩尔比为30：1。
在一种优选的实施方式中，所述第一原料、第一缚酸剂之间的摩尔比为：1：(0.3～0.35)；最优选为，第一原料、第一缚酸剂之间的摩尔比为：1：0.32。
在一种优选的实施方式中，所述催化剂为钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物。
在一种优选的实施方式中，所述钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)室温下，将氧化硅纳米球置于质量浓度为5％的碱性溶液中，搅拌处理10min，经水洗干燥后得到处理后的氧化硅纳米球；其中，碱性溶液的溶质为氢氧化钠和碳酸氢钠按照质量比为1：2的混合物；
(2)将处理后的氧化硅纳米球放置在金属盐溶液中，强力搅拌2h，得到负载混合液，然后再将负载混合液在100℃下老化处理24h，采用乙醇进行洗涤3次，干燥后得到粉末状物质；
所述金属盐溶液包括氯化钯、氯化铁、氯化钴，其中，氯化钯的质量浓度为2％，氯化铁的质量浓度为1％，氯化钴的质量浓度为0.5％；
处理后的氧化硅纳米球与氯化钯之间的重量比为100：3；
(3)将粉末状物质置于马弗炉中，在氮气保护下，以5℃/min的升温速度升至400℃，然后焙烧5h，得到最终的钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物。
在一种优选的技术方案中，所述钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物为经过n-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷处理的钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物。
所述经过n-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷处理的钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物的制备过程如下：
将10g的钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物与1g的n-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷放置在100ml的乙醇溶液中，搅拌处理1h，干燥后得到经过n-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷处理的钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物。
所述氧化硅纳米球购于南京先丰纳米材料科技有限公司。
本申请人意外的发现，经过n-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷处理的钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物能够提高催化剂的利用率，同时，能够控制反应体系的正向进行。
在一种优选的实施方式中，所述相转移催化剂选自：苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的任意一种或几种的混合。
在一种优选的实施方式中，所述氢化物、第二缚酸剂、相转移催化剂、特戊酸碘甲酯之间的摩尔比为1：2：1：1.1。
在一种优选的实施方式中，所述活性硅胶为氨化硅胶。
在一种优选的实施方式中，所述氨化硅胶的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将100g硅胶置于含有600ml为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得到预处理硅胶；所述硅胶为细孔球形硅胶；
(2)将步骤(1)中的预处理硅胶加入到甲苯溶剂中，然后再加入10g的n-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、3g的3-氨丙基三甲氧基硅烷，超声分散20min，氮气保护下回流8h，得到产物，将产物依次经过乙醇洗涤3次，60℃真空干燥过夜，得到氨化硅胶。
所述替比培南酯的制备方法的合成路线如下所示：
步骤1：
步骤2：
步骤3：
在现有技术中，对于合成替比培南酯比较难以除去的两种杂质，如以下结构式所示：
杂质1：
杂质2：
以上两种杂质的结构式与替比培南酯的结构式非常的相近，为目前技术非常难以除去的杂质，通过本申请的方法可以将杂质1和杂质2除去，因而，提高了替比培南酯的纯度，同时通过本申请的技术方案，得到产品的收率也非常高，使得产品的效果的性能更加的优异，因而提供了本申请的有益效果。
另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的，购于国药化学试剂。
实施例1
本申请的实施例1提供了一种替比培南酯的制备方法，至少包括以下步骤：
步骤1：将0.5摩尔的第一原料、0.515摩尔的第二原料、4l的溶剂、0.3摩尔的第一缚酸剂依次加入反应釜中，控制反应温度-3℃，反应时间1.5h，反应结束后，向体系中加入5l的纯水后，进行减压抽滤，得滤饼；将滤饼中加入2.5l的异丙醇，室温搅拌，再次减压抽滤，干燥，得到缩合物；
所述溶剂为乙腈；
所述第一缚酸剂为三乙胺；
步骤2：将步骤1中的缩合物、0.75l的正丁醇、1.5l的水、6g碳酸氢钠以及15g催化剂加入反应釜中，先用氮气置换反应釜中的空气3次，然后再向反应釜中通入氢气，进行氢化反应，通氢气升压至表压0.41mpa，升温至20℃，保温反应3h，反应完毕后，进行抽滤，得到滤液，然后将滤液用1m盐酸调节ph，调节ph至5.5，搅拌5min。分出水相，向水相中加入12l丙酮，开动低温冷却液循环泵降温至0℃；滴加冷丙酮使产品析晶3h，减压抽滤，干燥，得到氢化物；
所述催化剂为钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物；
所述钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)室温下，将氧化硅纳米球置于质量浓度为5％的碱性溶液中，搅拌处理10min，经水洗干燥后得到处理后的氧化硅纳米球；其中，碱性溶液的溶质为氢氧化钠和碳酸氢钠按照质量比为1：2的混合物；
(2)将处理后的氧化硅纳米球放置在金属盐溶液中，强力搅拌2h，得到负载混合液，然后再将负载混合液在100℃下老化处理24h，采用乙醇进行洗涤3次，干燥后得到粉末状物质；
所述金属盐溶液包括氯化钯、氯化铁、氯化钴，其中，氯化钯的质量浓度为2％，氯化铁的质量浓度为1％，氯化钴的质量浓度为0.5％；
处理后的氧化硅纳米球与氯化钯之间的重量比为100：3；
(3)将粉末状物质置于马弗炉中，在氮气保护下，以5℃/min的升温速度升至400℃，然后焙烧5h，得到最终的钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物。
步骤3：在氮气的保护下，向反应釜中依次加入步骤2中得到的氢化物(0.5摩尔)、3l的dmac搅拌混合后，依次加入1摩尔的第二缚酸剂、0.5摩尔相转移催化剂，搅拌后，开始滴加特戊酸碘甲酯与dmac的混合液(0.55摩尔的特戊酸碘甲酯溶于2l的dmac得到的混合液)，滴加完毕后，向反应体系中加入300ml乙酸乙酯，搅拌，减压抽滤，滤液中加1l水洗涤，分出的水相加155ml乙酸乙酯萃取，得到含有产物的乙酸乙酯层；
所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵；
所述第二缚酸剂为二乙胺；
步骤4：将步骤3中含有产物的乙酸乙酯层中加入28g无水硫酸钠、12g活性硅胶，搅拌吸附2h；减压抽滤，真空干燥，得到替比培南酯。
所述活性硅胶为氨化硅胶。
所述氨化硅胶的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将100g硅胶置于含有600ml为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得到预处理硅胶；所述硅胶为细孔球形硅胶；
(2)将步骤(1)中的预处理硅胶加入到甲苯溶剂中，然后再加入10g的n-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、3g的3-氨丙基三甲氧基硅烷，超声分散20min，氮气保护下回流8h，得到产物，将产物依次经过乙醇洗涤3次，60℃真空干燥过夜，得到氨化硅胶。
所述第一原料的结构式为：
所述第二原料的结构式为：
实施例2
本申请的实施例2提供了一种替比培南酯的制备方法，至少包括以下步骤：
步骤1：将0.5摩尔的第一原料、0.515摩尔的第二原料、4l的溶剂、0.3摩尔的第一缚酸剂依次加入反应釜中，控制反应温度-3℃，反应时间1.5h，反应结束后，向体系中加入5l的纯水后，进行减压抽滤，得滤饼；将滤饼中加入2.5l的异丙醇，室温搅拌，再次减压抽滤，干燥，得到缩合物；
所述溶剂为乙腈；
所述第一缚酸剂选自：三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯的混合，其中，三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯之间的摩尔比为30：1；
步骤2：将步骤1中的缩合物、0.75l的正丁醇、1.5l的水、6g碳酸氢钠以及15g催化剂加入反应釜中，先用氮气置换反应釜中的空气3次，然后再向反应釜中通入氢气，进行氢化反应，通氢气升压至表压0.41mpa，升温至20℃，保温反应3h，反应完毕后，进行抽滤，得到滤液，然后将滤液用1m盐酸调节ph，调节ph至5.5，搅拌5min。分出水相，向水相中加入12l丙酮，开动低温冷却液循环泵降温至0℃；滴加冷丙酮使产品析晶3h，减压抽滤，干燥，得到氢化物；
所述催化剂为钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物；
所述钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)室温下，将氧化硅纳米球置于质量浓度为5％的碱性溶液中，搅拌处理10min，经水洗干燥后得到处理后的氧化硅纳米球；其中，碱性溶液的溶质为氢氧化钠和碳酸氢钠按照质量比为1：2的混合物；
(2)将处理后的氧化硅纳米球放置在金属盐溶液中，强力搅拌2h，得到负载混合液，然后再将负载混合液在100℃下老化处理24h，采用乙醇进行洗涤3次，干燥后得到粉末状物质；
所述金属盐溶液包括氯化钯、氯化铁、氯化钴，其中，氯化钯的质量浓度为2％，氯化铁的质量浓度为1％，氯化钴的质量浓度为0.5％；
处理后的氧化硅纳米球与氯化钯之间的重量比为100：3；
(3)将粉末状物质置于马弗炉中，在氮气保护下，以5℃/min的升温速度升至400℃，然后焙烧5h，得到最终的钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物。
步骤3：在氮气的保护下，向反应釜中依次加入步骤2中得到的氢化物(0.5摩尔)、3l的dmac搅拌混合后，依次加入1摩尔的第二缚酸剂、0.5摩尔相转移催化剂，搅拌后，开始滴加特戊酸碘甲酯与dmac的混合液(0.55摩尔的特戊酸碘甲酯溶于2l的dmac得到的混合液)，滴加完毕后，向反应体系中加入300ml乙酸乙酯，搅拌，减压抽滤，滤液中加1l水洗涤，分出的水相加155ml乙酸乙酯萃取，得到含有产物的乙酸乙酯层；
所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵；
所述第二缚酸剂为二乙胺；
步骤4：将步骤3中含有产物的乙酸乙酯层中加入28g无水硫酸钠、12g活性硅胶，搅拌吸附2h；减压抽滤，真空干燥，得到替比培南酯。
所述活性硅胶为氨化硅胶。
所述氨化硅胶的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将100g硅胶置于含有600ml为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得到预处理硅胶；所述硅胶为细孔球形硅胶；
(2)将步骤(1)中的预处理硅胶加入到甲苯溶剂中，然后再加入10g的n-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、3g的3-氨丙基三甲氧基硅烷，超声分散20min，氮气保护下回流8h，得到产物，将产物依次经过乙醇洗涤3次，60℃真空干燥过夜，得到氨化硅胶。
所述第一原料的结构式为：
所述第二原料的结构式为：
实施例3
本申请的实施例3提供了一种替比培南酯的制备方法，至少包括以下步骤：
步骤1：将0.5摩尔的第一原料、0.515摩尔的第二原料、4l的溶剂、0.3摩尔的第一缚酸剂依次加入反应釜中，控制反应温度-3℃，反应时间1.5h，反应结束后，向体系中加入5l的纯水后，进行减压抽滤，得滤饼；将滤饼中加入2.5l的异丙醇，室温搅拌，再次减压抽滤，干燥，得到缩合物；
所述溶剂为乙腈；
所述第一缚酸剂选自：三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯的混合，其中，三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯之间的摩尔比为30：1；
步骤2：将步骤1中的缩合物、0.75l的正丁醇、1.5l的水、6g碳酸氢钠以及15g催化剂加入反应釜中，先用氮气置换反应釜中的空气3次，然后再向反应釜中通入氢气，进行氢化反应，通氢气升压至表压0.41mpa，升温至20℃，保温反应3h，反应完毕后，进行抽滤，得到滤液，然后将滤液用1m盐酸调节ph，调节ph至5.5，搅拌5min。分出水相，向水相中加入12l丙酮，开动低温冷却液循环泵降温至0℃；滴加冷丙酮使产品析晶3h，减压抽滤，干燥，得到氢化物；
所述催化剂为经过n-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷处理的钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物。
所述催化剂的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)室温下，将氧化硅纳米球置于质量浓度为5％的碱性溶液中，搅拌处理10min，经水洗干燥后得到处理后的氧化硅纳米球；其中，碱性溶液的溶质为氢氧化钠和碳酸氢钠按照质量比为1：2的混合物；
(2)将处理后的氧化硅纳米球放置在金属盐溶液中，强力搅拌2h，得到负载混合液，然后再将负载混合液在100℃下老化处理24h，采用乙醇进行洗涤3次，干燥后得到粉末状物质；
所述金属盐溶液包括氯化钯、氯化铁、氯化钴，其中，氯化钯的质量浓度为2％，氯化铁的质量浓度为1％，氯化钴的质量浓度为0.5％；
处理后的氧化硅纳米球与氯化钯之间的重量比为100：3；
(3)将粉末状物质置于马弗炉中，在氮气保护下，以5℃/min的升温速度升至400℃，然后焙烧5h，得到钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物。
取10g的钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物与1g的n-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷放置在100ml的乙醇溶液中，搅拌处理1h，干燥后得到经过n-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷处理的钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物。
步骤3：在氮气的保护下，向反应釜中依次加入步骤2中得到的氢化物(0.5摩尔)、3l的dmac搅拌混合后，依次加入1摩尔的第二缚酸剂、0.5摩尔相转移催化剂，搅拌后，开始滴加特戊酸碘甲酯与dmac的混合液(0.55摩尔的特戊酸碘甲酯溶于2l的dmac得到的混合液)，滴加完毕后，向反应体系中加入300ml乙酸乙酯，搅拌，减压抽滤，滤液中加1l水洗涤，分出的水相加155ml乙酸乙酯萃取，得到含有产物的乙酸乙酯层；
所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵；
所述第二缚酸剂为二乙胺；
步骤4：将步骤3中含有产物的乙酸乙酯层中加入28g无水硫酸钠、12g活性硅胶，搅拌吸附2h；减压抽滤，真空干燥，得到替比培南酯。
所述活性硅胶为氨化硅胶。
所述氨化硅胶的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将100g硅胶置于含有600ml为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得到预处理硅胶；所述硅胶为细孔球形硅胶；
(2)将步骤(1)中的预处理硅胶加入到甲苯溶剂中，然后再加入10g的n-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、3g的3-氨丙基三甲氧基硅烷，超声分散20min，氮气保护下回流8h，得到产物，将产物依次经过乙醇洗涤3次，60℃真空干燥过夜，得到氨化硅胶。
所述第一原料的结构式为：
所述第二原料的结构式为：
实施例4
本申请的实施例4提供了一种替比培南酯的制备方法，至少包括以下步骤：
步骤1：将0.5摩尔的第一原料、0.515摩尔的第二原料、4l的溶剂、0.3摩尔的第一缚酸剂依次加入反应釜中，控制反应温度-3℃，反应时间1.5h，反应结束后，向体系中加入5l的纯水后，进行减压抽滤，得滤饼；将滤饼中加入2.5l的异丙醇，室温搅拌，再次减压抽滤，干燥，得到缩合物；
所述溶剂为乙腈；
所述第一缚酸剂选自：三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯的混合，其中，三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯之间的摩尔比为30：1；
步骤2：将步骤1中的缩合物、0.75l的正丁醇、1.5l的水、6g碳酸氢钠以及15g催化剂加入反应釜中，先用氮气置换反应釜中的空气3次，然后再向反应釜中通入氢气，进行氢化反应，通氢气升压至表压0.41mpa，升温至20℃，保温反应3h，反应完毕后，进行抽滤，得到滤液，然后将滤液用1m盐酸调节ph，调节ph至5.5，搅拌5min。分出水相，向水相中加入12l丙酮，开动低温冷却液循环泵降温至0℃；滴加冷丙酮使产品析晶3h，减压抽滤，干燥，得到氢化物；
所述催化剂为经过n-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷处理的钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物。
所述催化剂的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)室温下，将氧化硅纳米球置于质量浓度为5％的碱性溶液中，搅拌处理10min，经水洗干燥后得到处理后的氧化硅纳米球；其中，碱性溶液的溶质为氢氧化钠和碳酸氢钠按照质量比为1：2的混合物；
(2)将处理后的氧化硅纳米球放置在金属盐溶液中，强力搅拌2h，得到负载混合液，然后再将负载混合液在100℃下老化处理24h，采用乙醇进行洗涤3次，干燥后得到粉末状物质；
所述金属盐溶液包括氯化钯、氯化铁、氯化钴，其中，氯化钯的质量浓度为2％，氯化铁的质量浓度为1％，氯化钴的质量浓度为0.5％；
处理后的氧化硅纳米球与氯化钯之间的重量比为100：3；
(3)将粉末状物质置于马弗炉中，在氮气保护下，以5℃/min的升温速度升至400℃，然后焙烧5h，得到钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物。
取10g的钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物与1g的n-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷放置在100ml的乙醇溶液中，搅拌处理1h，干燥后得到经过n-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷处理的钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物。
步骤3：在氮气的保护下，向反应釜中依次加入步骤2中得到的氢化物(0.5摩尔)、3l的dmac搅拌混合后，依次加入1摩尔的第二缚酸剂、0.5摩尔相转移催化剂，搅拌后，开始滴加特戊酸碘甲酯与dmac的混合液(0.55摩尔的特戊酸碘甲酯溶于2l的dmac得到的混合液)，滴加完毕后，向反应体系中加入300ml乙酸乙酯，搅拌，减压抽滤，滤液中加1l水洗涤，分出的水相加155ml乙酸乙酯萃取，得到含有产物的乙酸乙酯层；
所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵；
所述第二缚酸剂为二乙胺；
步骤4：将步骤3中含有产物的乙酸乙酯层中加入28g无水硫酸钠、12g活性硅胶，搅拌吸附2h；减压抽滤，真空干燥，得到替比培南酯。
所述活性硅胶为经过焙烧的氨化硅胶。
氨化硅胶的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将100g硅胶置于含有600ml为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得到预处理硅胶；所述硅胶为细孔球形硅胶；
(2)将步骤(1)中的预处理硅胶加入到甲苯溶剂中，然后再加入10g的n-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、3g的3-氨丙基三甲氧基硅烷，超声分散20min，氮气保护下回流8h，得到产物，将产物依次经过乙醇洗涤3次，60℃真空干燥过夜，得到氨化硅胶。
经过焙烧的氨化硅胶的制备方法为：将上述的氨化硅胶在马弗炉中，在氮气保护下，以1℃/min的升温速度升至180℃，然后焙烧2h，得到经过焙烧的氨化硅胶。
所述第一原料的结构式为：
所述第二原料的结构式为：
对比例1
对比例1同实施例1，不同点在于，所加入的催化剂为钯碳。
对比例2
对比例2同实施例1，不同点在于，所加入的催化剂为铁粉。
对比例3
对比例3同实施例1，不同点在于，所加入的催化剂为锌粉。
对比例4
对比例4同实施例2，不同点在于，将三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯的之间的重量比更换为：1：1。
对比例5
对比例5同实施例2，不同点在于，将三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯的之间的重量比更换为：30：1。
对比例6
对比例6同实施例2，不同点在于，将钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物催化剂更换为钯/铁/氧化硅纳米球复合物。
对比例7
对比例7同实施例2，不同点在于，将钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物催化剂更换为钯/钴/氧化硅纳米球复合物。
对比例8
对比例8同实施例2，不同点在于，将钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物催化剂更换为钴/铁/氧化硅纳米球复合物。
对比例9
对比例9同实施例3，不同点在于，将n-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷更换为硅烷偶联剂kh-550。
对比例10
对比例10同实施例4，不同点在于，将改性硅胶更换为没有改性的硅胶。
对比例11
对比例11同实施例4，不同点在于，将改性硅胶更换为n-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷改性的硅胶，即不加入3-氨丙基三甲氧基硅烷。
对比例12
对比例12同实施例4，不同点在于，将改性硅胶更换为3-氨丙基三甲氧基硅烷改性的硅胶，即不加入n-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷。
对比例13
对比例13同实施例4，不同点在于，将10g的n-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、3g的3-氨丙基三甲氧基硅烷更换为1g的n-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、3g的3-氨丙基三甲氧基硅烷。
其中，杂质1、杂质2的液相色谱的检测条件如下：
采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(c18柱(250mm×4.6mm，5μm))，柱温为40℃；以0.025mol/l磷酸二氢钠溶液(用1mol/l氢氧化钠溶液调ph至6)-乙腈(63：37)为流动相；流速1.0ml/min；检测波长220nm，进样量10μl。
溶液配制：取各个实施例的样品1g，置入25ml量瓶，加15ml乙腈振摇溶解后，再加0.02mol/l磷酸二氢钠溶液(用1mol/l氢氧化钠溶液调ph至6.5)稀释并定容至刻度，摇匀，60℃水浴4h，取出，放冷，加流动相定容至刻度，摇匀，得到待测溶液。
量取10μl注入液相色谱仪，替比培南酯峰保留时间约为18分钟；杂质1的相对保留时间约为1.08，杂质2的相对保留时间约为0.85。理论板数按替比培南酯峰计算不低于8000，与邻近峰的分离度大于20。
杂质1和杂质2的计算方法均按照外标方法计算，以浓度为横坐标、峰面积为纵坐标进行回归分析，得到回归方程。
其中，替比培南酯的回归方程为：y＝18.254x+28.3211(r＝0.9999)；
杂质1的回归方程为：y＝1520.258x-5.2131(r＝0.9999)；
杂质2的回归方程为：y＝120.026x-20.9521(r＝0.9999)；
表1性能测试结果
从以上数据可以看出，本申请中的替比培南酯具有较高的纯度、产率，尤其是对于杂质1和杂质2均具有较好的去除率，同时还值得说明的一点为，采用本申请的实施例4得到的替比培南酯，基本上没有检测出替比培南酯二聚体的杂质，对于替比培南酯二聚体的杂质具有较好的抑制效果。
同时，本申请使用了新型含钯的催化剂，对于替比培南酯的纯度和产率具有较大的提升，对于催化剂的回收利用率较高，可以重复使用30次以上。
上述的实例仅是说明性的，用于解释本发明的特征的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制，而且在科技上的进步将形成由于语言表达的不准确的原因而未被目前考虑的可能的等同物或子替换，且这些变化也应在可能的情况下被解释为被所附的权利要求覆盖。