本发明涉及奈拉滨的化学制备方法，属于医药化工领域。
(二)
背景技术：
奈拉滨是鸟苷类似物9-β-d-阿拉伯糖呋喃糖鸟嘌呤(ara-g)的前体药。化学名为：9-β-d-阿拉伯呋喃糖-6-甲氧基-9h-嘌呤-2-胺。作为治疗血液系统肿瘤和t淋巴细胞性白血病的治疗药物有显著疗效。其结构式如下：
在本发明做出之前，文献上报道奈拉滨的合成路线主要有：
1、生物酶催化法
欧洲专利ep0294114；tetrahedronletters，2005,46,2961-2964报道了以2-氨基-6-甲氧基嘌呤和尿嘧啶的阿拉伯糖苷为原料，在嘌呤核苷磷酸化酶和尿苷磷酸化酶的作用下，经过长时间的发酵得到奈拉滨。该方法中所用的转化酶不易制得，价格昂贵，反应时间长，纯化困难，产能难以放大。
2、呋喃核糖构型转换法
中国专利cn101092441a公开了以6-氯鸟苷为原料，经过六步化学合成将呋喃核糖转化为阿拉伯糖，从而制得奈拉滨。该法合成路线较长，总收率较低，反应过程中需经选择性保护，构型转换等难度很高的操作，产物化学纯度及光学纯度均难以控制。
3、阿糖腺苷法
中国专利cn104892709公开了一种以阿糖腺苷为原料，经乙酰化，甲氧基化，硝基化和还原等四步反应制备奈拉滨的方法。该方法的最大优点原料是阿糖β构型，无需转换。
4、化学偶联合成法
j.heterocyclicchem.1988,25,1899-1903报道了以d-阿拉伯糖为原料，经过多步上保护基的反应制备化合物建立起糖苷键，得到奈拉滨。该方法的主要特点是合成路线较长，反应条件苛刻，收率较低，操作繁琐。
中国专利cn101469012a是基于前一种方法的改进方法。此方法步骤较前一种方法已有所缩短，但是仍然较多，总收率依然较低。
现有技术主要存在的问题是：路线长，原料价格高，总收率低。
(三)
技术实现要素：
本发明提供的工艺路线与以往报道的路线有所不同。以盐酸环胞苷和6氯鸟嘌呤为原料，环胞苷水解后用乙酰基保护氨基和羟基，形成四乙酰阿糖胞苷，再与硅烷化的鸟嘌呤在路易斯酸三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf)作用下发生碱基转换反应，从而获得奈拉滨。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种奈拉滨的制备方法，所述的方法按照如下步骤进行制备：
(1)将式1所示的2-氨基-6-氯嘌呤与甲醇钠在甲醇中反应完全，所得反应液a经后处理得到式2所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤；
(2)将式2所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤溶于有机溶剂a中，在三甲基氯硅烷与缚酸剂三乙胺作用下，反应完全后所得反应液b经后处理制得式3所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤的硅烷化产物；
(3)将式4所示的盐酸环胞苷在碱性物质的水溶液中反应完全，所得反应液c经后处理制得式5所示的阿糖胞苷；
(4)将式5所示的阿糖胞苷在醋酐中反应完全，所得反应液d经后处理得式6所示的乙酰化阿糖胞苷；
(5)将式3所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤的硅烷化产物溶于有机溶剂b中得到混合液a，式6所示的乙酰化阿糖胞苷溶于有机溶剂c中得到混合液b，然后将所述的混合液a和混合液b混合并加入催化剂tmsotf，在60～84℃下反应，反应完全后，所得反应液e经后处理制得式7所示的化合物7；同一反应中，所述的有机溶剂b与所述的有机溶剂c保持一致；所述式3所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤的硅烷化产物与所述式6所示的乙酰化阿糖胞苷、tmsotf的物质的量之比为1:1～1.2：0.05～0.2；
(6)将式7所示的化合物7在甲醇氨溶液或甲醇钠甲醇溶液中，反应完全后，所得反应液f经后处理得到式8所示的奈拉滨；
进一步，步骤(1)中，所述的方法为：将式1所示的2-氨基-6-氯嘌呤与甲醇钠在甲醇中，在回流温度下反应完全，所得反应液a蒸除溶剂，将得到的大量白色固体溶于水中，然后用稀盐酸溶液调节ph值至7.5，析出白色固体，静置后过滤，所得滤饼即为式2所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤；所述的式1所示的2-氨基6-氯嘌呤与甲醇钠的物质的量之比为1:1.2，所述的甲醇的加入量以所述的甲醇钠质量之比计为5～15ml/g。
再进一步，优选反应时间为10h，反应温度为67℃。
进一步，步骤(2)中，所述的方法为：将式2所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤加入有机溶剂a中，在三甲基氯硅烷与缚酸剂三乙胺作用下，在38～60℃下反应6～20h，反应完全后，所得反应液b过滤出不溶物质，所得滤液旋干制得式3所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤的硅烷化产物；所述的6-甲氧基鸟嘌呤与三甲基氯硅烷、三乙胺的物质的量之比为1:1.5～5:1.2～5(优选为1：2：3)。
再进一步，所述的有机溶剂a为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种；所述的有机溶剂a的加入量以所述的2-氨基-6-甲氧基嘌呤的质量计为10～15ml/g。
进一步，步骤(3)中，将式4所示的盐酸环胞苷溶于水中，所述的盐酸环胞苷与水的质量比为：1:2～5，然后加入碱性物质的水溶液，调节ph值至12.0～14.0，在20～60℃(优选为25～40℃)下反应4～10h(优选为6～7h)，反应完全后，将所得反应液c蒸除水分，得白色固体，再用甲醇溶解白色物质，过滤，滤液蒸干，得式5所示的固体阿糖胞苷；所述的碱性物质为氢氧化钾或氢氧化钠。
进一步，步骤(4)中，所述的将式5所示的阿糖胞苷在醋酐中反应，在128℃下反应8～12h(优选10h)，将所得反应液d过滤，所得滤液旋干后得棕黑色糖浆状物质，然后用乙酸乙酯重结晶，加热使其溶解，冷却后析出白色固体物质即得式6所示的乙酰化阿糖胞苷；所述的醋酐的加入量以所述的式5所示的阿糖胞苷的质量计为3～8ml/g。
进一步，步骤(5)中，所述的有机溶剂b或有机溶剂c为乙酸乙酯、乙腈或1,2-二氯乙烷。
再进一步，步骤(5)中，所述的有机溶剂b的加入量以所述的2-氨基-6-甲氧基嘌呤的硅烷化产物的质量计为2.5～10.0ml/g，所述的有机溶剂c的加入量以所述的乙酰化阿糖胞苷的质量之比为2.5～10.0ml/g。
更进一步，步骤(5)中，所得反应液e的后处理方法为：反应完全后，将反应液e倒入冰水中，再用饱和碳酸氢钠溶液调节ph值至7左右，过滤，所得滤液用乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相，浓缩后产物经过柱层析，以体积比为2:1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂为洗脱剂，分离纯化得到式7所示的化合物乙酰化奈拉滨7。
进一步，步骤(6)中，所述的方法为：将式7所示的化合物7加入饱和甲醇氨溶液或0.5m甲醇钠的甲醇溶液中，在65～70℃下反应2h，反应完全后，将所得反应液f用醋酸的水溶液调节ph值至7.0左右，浓缩后经柱层析纯化，以体积比为10:1的乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂为展开剂，分离纯化得到式8所示的奈拉滨；所述的甲醇的氨溶液或甲醇钠的甲醇溶液的加入量以所述的式7所示的化合物的质量计为2.5～10.0ml/g。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
以廉价易得的盐酸环胞苷构建得到阿糖胞苷，然后与2-氨基-6-甲氧基鸟嘌呤进行碱基转换，避免了昂贵的不易得到的生物转化酶的工艺路线，提供了一种奈拉滨新的化学合成方法。该反应所用原料价格较廉价易采购，反应路线较短，条件温和，设备要求低，生产成本低，反应安全易于控制，为降低奈拉滨的生产制造成本提供了可能。
(四)具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的具体技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例一
2-氨基-6-甲氧基嘌呤(2)的制备
将51.0g2-氨基6-氯嘌呤(1)和34.0g甲醇钠加入500ml甲醇中，搅拌溶解，置于67℃油浴中加热，回流反应10h，tlc监测反应进程。反应结束，蒸除溶剂，产生大量白色固体，加入500ml水溶解，然后用稀盐酸溶液调节ph值至7.5，析出大量白色固体，静置30min后过滤，得滤饼44.4g，收率98.0％。
实施例二
2-氨基6-甲氧基嘌呤硅烷化产物(3)的制备
将45.3g2氨基-6-甲氧基嘌呤(2)加入500ml1,2-二氯乙烷中，搅拌10min，不溶。然后加入66.0g三甲基氯硅烷和61.0g三乙胺，在60℃温度下搅拌反应6～7h，tlc监测反应进程。反应结束后，过滤出不溶物质，滤液旋干得到红棕色油状物质6-甲氧基-n,9-二(三甲基硅基)-9h-嘌呤-2-胺72.4g，收率78.0％。
将6-甲氧基鸟嘌呤(2)：三甲基氯硅烷：三乙胺的物质的量投料比改为1:5:5，其他条件同实施例二。得到红棕色糖浆物质6-甲氧基-n,9-二(三甲基硅基)-9h-嘌呤-2-胺69.5g，收率71.1％。
将有机溶剂改为二氯甲烷，反应温度改为38℃，反应时间改为20h，其他条件同实施例二。得到红棕色油状物质70.6g，收率76.2％。
实施例三
阿糖胞苷(4)的制备
将52.9g盐酸环胞苷加入500ml水中，搅拌使其溶解，然后用氢氧化钠溶液调节溶液ph值至12.0-14.0，在25℃下搅拌反应10h，tlc监测反应进程。反应结束后，蒸除水份，得大量白色固体，再用500ml甲醇溶解白色物质，过滤，滤液蒸干，得白色粉末状固体阿糖胞苷43.8g，m.p.：212-214℃。收率90.1％。
将反应温度改为60℃，反应时间改为4h。其他条件同实施例三。得白色粉末状固体阿糖胞苷44.8g，m.p.：213-214℃。收率92.2％。
实施例四
四乙酰阿糖胞苷(6)的制备
将48.6g阿糖胞苷加入250ml醋酐中，加热使其溶解，置于128℃下反应8h，tlc监测反应进程。反应结束后，过滤，滤液旋干后得棕黑色糖浆状物质，然后用200ml乙酸乙酯重结晶，加热使其溶解，冷却后析出白色固体物质73.3g，m.p.：165-167℃。收率89.2％。
实施例五
乙酰化奈拉滨(7)的制备
将3.09g化合物(3)用30ml1,2-二氯乙烷溶解，9.04g化合物(6)用30ml乙腈溶解，然后同时加入反应器中，最后加入0.22gtmsotf，在80℃下搅拌反应16h，tlc监测反应进程。反应完全后，将反应液倒入30ml冰水中，再用饱和碳酸氢钠溶液调节ph值至7左右，过滤，滤液用30ml乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相，浓缩后产物经过柱层析(展开剂：乙酸乙酯：石油醚v/v＝2:1)分离纯化后，得到白色粉末固体5.25g，m.p.：181-183℃，收率53.2％。
将催化剂tmsotf的质量改为0.88g，其他条件同实施例五。得到白色粉末固体6.53g，收率66.0％。
实施例六
奈拉滨(8)的制备
将4.95g化合物(7)和0.54g甲醇钠加入到50ml甲醇中，在67℃下反应2h，tlc监测反应进程。反应完全后，用醋酸的水溶液调节ph值至7.0左右。浓缩后柱层析纯化(展开剂：乙酸乙酯：甲醇v/v＝10:1)，得到2.88g白色泡沫状固体，m.p.：208-210℃。收率为97.0％。[α]25d＝+55.56(c＝0.27,dmf)；1hnmr(500mhz,d6-dmso)δ:7.92(s,1h),6.44(d,2h),6.11-6.12(d,1h),5.62-5.63(s,1h),5.51-5.52(d,1h),5.07-5.09(t,1h),4.05-4.08(q,2h),3.96(s,3h),3.75-3.76(d,1h),3.60-3.64(m,2h)；ms(esi):m/z:298(m+h)。
以上所述仅为本发明的较佳的实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改，等同替换，改进等，均应包含在本发明的保护范围内。