本申请涉及一种高纯度福多司坦的合成方法，属于硫醚的无环化合物合成技术领域。
背景技术
福多司坦(化学名：3-羟基丙基硫代-l-丙氨酸)其结构式如下：
福多司坦是三菱制药株式会社和ss制药株式会社开发的一种具有新的作用机制的祛痰剂，对慢性呼吸系统疾病有多重药理作用，可以抑制气道上皮细胞增生，可使痰中海藻糖/唾液酸的比值正常化，改善痰的粘性和弹性，恢复纤毛输送气道分泌液的状态，促进浆液分泌，具有良好的镇咳、化痰功效。
福多司坦于2001年10月首先在日本获准生产上市，具有药效强，副作用小，适应证广，市场潜力大等优点，预计该药将是乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸等同类药的更新换代产品，将成为慢性呼吸系统疾患祛痰的第一选择用药，今后在祛痰药市场上将占重要地位(王亚江，刘福景，天津药学，2006，18(5)，73-74)。近年来，临床研究发现，除祛痰效果外，福多司坦还可起到清除氧自由基、抑制炎症反应以及氧化应激等多重作用，这对肺纤维化的防治具有重要意义(柯耀棋，李向阳，杨帅，李黎，程清萍，临床肺科杂志，2017，22(4)，670-673)。国内医药企业也对福多斯坦高度关注，先后有四川新开元制药有限公司、浙江国邦药业有限公司、宜昌东阳光长江药业股份有限公司、天方药业有限公司、连云港润众制药有限公司、威海迪素制药有限公司获得了福多斯坦的原料药生产批文。
现有的福多司坦合成主要有三个方法：(1)l-半胱氨酸与3-卤代丙醇反应，(2)l-半胱氨酸与丙烯醇反应，(3)l-半胱氨酸与氧杂环丁烷反应。
原研公司ss制药株式会社最先报导福多司坦的合成方法是通过l-半胱氨酸与3-溴-1-丙醇在氢氧化钠的乙醇水溶液中通过亲核取代反应制备的(yoshhikuniitoh，hiroyukimizuno等，us5047428，1989年6月13日)：
该方法的主要问题是使用无机碱做缚酸剂会产生等当量的无机盐，由于福多司坦水溶性较好，在醇析精制过程中无机盐不易除尽，导致产品炙灼残渣较高，同时该合成方法后处理需要用到离子交换树脂柱层析工艺，设备要求较高，同时l-半胱氨酸在强碱性条件下容易发生消旋化反应。
国内河南天方药业股份有限公司以盐酸半胱氨酸为起始原料，1,3-丙二醇与氢溴酸合成中间体3-溴-1-丙醇，再与盐酸半胱氨酸在氢氧化钠水溶液中合成福多斯坦，经过二次结晶，收率85％，产品纯度99.5％(周新建，cn104418779a，2013年08月26日)。
西华大学以l-半胱氨酸与3-氯-1-丙醇为起始原料，氢氧化钠为缚酸剂，反应合成福多司坦，纯度99％(马梦林，cn101851185a，2009年10月20日)。
之后，ss制药株式会社报导福多司坦的另一种合成方法，(itoyoshikuni，kuryamatadatoshi等，jp08119932，1994年10月19日)通过l-半胱氨酸与丙烯醇在光或热，或自由基引发剂催化作用下通过自由基加成反应制备福多司坦，反应式如下：
l-半胱氨酸和丙烯醇为起始物料，利用光、热、微波或自由基引发剂引发反应，该方法解决了福多司坦产品中炙灼残渣较高的问题，国内广泛应用。
北京德众万全医药科技有限公司报道了热引发自由基加成反应合成福多司坦，收率80％(曲峰，李彦，cn1840524a，2005年3月31日)。
天津药物研究院报道了紫外光照射引发自由基加成反应合成福多斯坦，收率87.8％(王亚江，刘福景，天津药学，2006，18(5)，73-74。)。
河南师范大学报道了过硫酸钾，亚硫酸氢钠引发的自由基加成反应合成福多斯坦，收率91％(徐贵清，毛润泽等，河南师范大学学报，2011，39(3)，103-104。)。
宜昌东阳光长江药业股份有限公司采用紫外光照射引发自由基加成反应合成福多斯坦，进一步优化反应条件，收率92％(严凯，肖燕，唐金龙等，cn104326954b，2014年10月17日)。
安徽悦康凯悦制药有限公司采用高硫酸钾引发自由基加成反应合成福多斯坦，收率大于95％(周如国，刘维坦，高彬洁，cn105622474a，2016年1月12日)。
浙江国邦药业有限公司也是采用自由基加成反应合成福多斯坦，在ss制药株式会社工作基础上，采用硫酸亚铁，双氧水为自由基引发剂，收率91.4％，含量99.1％(蒋狄峰，刘聪，陆乐等，cn103113273a，2013年2月1日)。随着常年生产经验的积累和色谱柱柱效的提高，福多司坦产品的高效液相色谱色谱检测图上出现拖尾的两个杂质峰，为了去除该杂质峰，后处理需通过三次重结晶才能达到99.5％的色谱纯度。浙江省食品药品检验研究院通过亲水作用色谱-质谱的结构鉴定方法推测可能的杂质结构为福多司坦同分异构体(顾霄，罗英，陈悦，药学学报，2017，52(8)，1313-1317)。
最近威海迪素制药有限公司报道了一种l-半胱氨酸与氧杂环丁烷在碱性条件下反应合成福多司坦的新方法(王宁宁，苗华明，梁松军，何田，cn105461603a，2015年12月29日)。该方法合成福多司坦收率高，纯度高，只是仍需用到无机碱，以及盐酸调节ph值，存在与3-氯(溴)-1-丙醇法类似炽灼残渣问题。
关于l-半胱氨酸的s-烷基化反应，一般常用无机强碱做碱性试剂，wlostowski报道了用有机强碱四甲基胍促进的l-半胱氨酸与普通卤代烃发生s-烷基化反应(wlostowskim.，czamockas.，macijewskip.，tetrahedronlett，51(2010)，5977-5979)。
基于此，做出本申请。
技术实现要素：
针对现有福多司坦制备中所存在的上述缺陷，本申请提供一种工艺简单、反应条件温和、产品纯度高、炽灼残渣低的高纯度福多司坦的合成方法。
为实现上述目的，本申请采取的技术方案如下：
一种高纯度福多司坦的合成方法，l-半胱氨酸与卤代丙醇为原料，氨水或有机碱作为缚酸剂，以水为溶剂，原料溶解后进行亲核取代反应合成福多司坦。
进一步的，作为优选：
所述亲核反应合成的福多司坦进行纯化处理：亲核取代获得的福多司坦为粗品，该粗品加水溶解后，加入95％乙醇，升温至30-80℃，搅拌，过滤，滤液再加95％乙醇，并降温至-5℃-20℃进行析晶，过滤，干燥即得纯品。
所述高纯度福多司坦的合成方法包括如下步骤：
a.将食品级l-半胱氨酸加入水中，室温下搅拌15min，加入氨水或有机碱，加完后继续搅拌0.5h，保持在20±5℃滴加3-卤代-1-丙醇至反应体系中，滴加完毕后升温至30℃-80℃搅拌反应至少2小时，冷却至20±5℃，用冰醋酸调节ph至4～6；过滤，滤液降温至(-5)℃-20℃开始析晶，过滤，干燥得到福多司坦粗品。
b.将步骤a所得粗品溶于水，加入95％乙醇(95％乙醇相对水的添加质量百分百为20％-70％，优选35％)，升温至30-80℃搅拌1小时，过滤，滤液中加入95％乙醇，降温-5℃-20℃析晶，过滤，干燥得到福多司坦纯品。
上述反应的反应式可描述如下：
更优选的，
步骤a中，所述l-半胱氨酸为市售食品级l-半胱氨酸(l-半胱氨酸含量大于95％)，3-卤代-1-丙醇卤素选自氯、溴，优选3-氯-1-丙醇。
步骤a中，l-半胱氨酸：水的质量比为1:1-1:10，并优选为1:3-1:5。
步骤a中，有机碱为甲胺水溶液、三乙胺、乙二胺、二异丁胺、叔丁胺、二乙胺、环己胺、三正丁胺、四甲基胍、咪唑或吡啶中的任一种，优选甲胺水溶液。
步骤a中，有机碱：l-半胱氨酸的摩尔比为1:1-10:1，优选1:2-1:4。
步骤a中，l-半胱氨酸：卤代丙醇的摩尔比为1:1-1:10，优选1:1.2。
步骤a中，反应温度优选20-80℃，优选为30-45℃，更优选为30-40℃。
本申请以食品级l-半胱氨酸和3-卤代-1-丙醇为起始原料，氨水或有机碱为缚酸剂，以水为溶剂，在缚酸剂存在下，亲核取代合成福多司坦；再经过乙醇-水重结晶，得成品。与以往的合方法相比，不仅规避了使用无机强碱如氢氧化钠，省却了离子交换树脂除无机盐，具有步骤短、操作简单、条件温等优点，还适于工业化生产，特别是使用氨水或有机碱代替无机碱作为缚酸剂，减少产品炽灼残渣，抑制了l-半胱氨酸在无机强碱条件下的消旋化反应，选择性高，提高产品质量，采用该方法制得的福多司坦的总收率约70％，纯度大于99.5％(hplc检测)，炽灼残渣小于0.05％，达到药用标准。
具体实施方式
实施例1
将10gl-半胱氨酸加入70ml水中，加入16.7g(2.0eq)三乙胺搅拌，待溶液澄清后室温下滴加9.4g(1.2eq)3-氯-1-丙醇，滴加完毕后升温至40℃搅拌反应3.5小时。反应结束后用冰醋酸调节ph至5-6，加入30％无水乙醇(13g)35℃搅拌10min，过滤；滤液中加入167g(6倍)无水乙醇析晶，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)得到粗品10.9g，质量收率109％。
向福多司坦粗品10.9g中加入27.3g纯化水，35℃搅拌至无明显颗粒，加入18.2g无水乙醇，升温至40℃保温30min，滤纸过滤；滤液滴加118g无水乙醇，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)，得到福多司坦10g，质量收率100％，hplc分析含量99.59％。
实施例2
将10gl-半胱氨酸加入70ml水中，加入9.92g(2.0eq)乙二胺搅拌，待溶液澄清后室温下滴加9.4g(1.2eq)3-氯-1-丙醇，滴加完毕后升温至40℃搅拌反应3.5小时。反应结束后用冰醋酸调节ph至5-6，加入30％无水乙醇(13g)35℃搅拌10min，过滤；滤液中加入167g(6倍)无水乙醇析晶，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)得到粗品10.8g，质量收率108％。
向福多司坦粗品10.8g中加入27.0g纯化水，35℃搅拌至无明显颗粒，加入18.0g无水乙醇，升温至40℃保温30min，滤纸过滤；滤液滴加117g无水乙醇，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)，得到福多司坦9.8g，质量收率98％，hplc分析含量99.44％。
实施例3
将10gl-半胱氨酸加入70ml水中，加入21.33g(2.0eq)二异丁胺搅拌，待溶液澄清后室温下滴加9.4g(1.2eq)3-氯-1-丙醇，滴加完毕后升温至40℃搅拌反应3.5小时。反应结束后用冰醋酸调节ph至5-6，加入30％无水乙醇(13g)35℃搅拌10min，过滤；滤液中加入167g(6倍)无水乙醇析晶，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)得到粗品10.5g，质量收率105％。
向福多司坦粗品10.5g中加入26.25g纯化水，35℃搅拌至无明显颗粒，加入17.5g无水乙醇，升温至40℃保温30min，滤纸过滤；滤液滴加113.75g无水乙醇，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)，得到福多司坦9.5g，质量收率95％，hplc分析含量99.46％。
实施例4
将10gl-半胱氨酸加入70ml水中，加入12.1g(2.0eq)叔丁胺搅拌，待溶液澄清后室温下滴加9.4g(1.2eq)3-氯-1-丙醇，滴加完毕后升温至40℃搅拌反应3.5小时。反应结束后用冰醋酸调节ph至5-6，加入30％无水乙醇(13g)35℃搅拌10min，过滤；滤液中加入167g(6倍)无水乙醇析晶，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)得到粗品10.8g，质量收率108％。
向福多司坦粗品10.8g中加入27.0g纯化水，35℃搅拌至无明显颗粒，加入18.0g无水乙醇，升温至40℃保温30min，滤纸过滤；滤液滴加117g无水乙醇，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)，得到福多司坦9.8g，质量收率98％，hplc分析含量99.42％。
实施例5
将10gl-半胱氨酸加入70ml水中，加入12.05g(2.0eq)二乙胺搅拌，待溶液澄清后室温下滴加9.4g(1.2eq)3-氯-1-丙醇，滴加完毕后升温至40℃搅拌反应3.5小时。反应结束后用冰醋酸调节ph至5-6，加入30％无水乙醇(13g)35℃搅拌10min，过滤；滤液中加入167g(6倍)无水乙醇析晶，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)得到粗品10.8g，质量收率108％。
向福多司坦粗品10.8g中加入27.0g纯化水，35℃搅拌至无明显颗粒，加入18.0g无水乙醇，升温至40℃保温30min，滤纸过滤；滤液滴加117g无水乙醇，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)，得到福多司坦9.8g，质量收率98％，hplc分析含量99.52％。
实施例6
将10gl-半胱氨酸加入70ml水中，加入16.34g(2.0eq)环己胺搅拌，待溶液澄清后室温下滴加9.4g(1.2eq)3-氯-1-丙醇，滴加完毕后升温至40℃搅拌反应3.5小时。反应结束后用冰醋酸调节ph至5-6，加入30％无水乙醇(13g)35℃搅拌10min，过滤；滤液中加入167g(6倍)无水乙醇析晶，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)得到粗品10.8g，质量收率108％。
向福多司坦粗品10.8g中加入27.0g纯化水，35℃搅拌至无明显颗粒，加入18.0g无水乙醇，升温至40℃保温30min，滤纸过滤；滤液滴加117g无水乙醇，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)，得到福多司坦9.8g，质量收率98％，hplc分析含量99.61％。
实施例7
将10gl-半胱氨酸加入62.3ml水中，加入12.8g(2.0eq)甲胺水溶液(40％w)搅拌，待溶液澄清后室温下滴加9.4g(1.2eq)3-氯-1-丙醇，滴加完毕后升温至40℃搅拌反应3.5小时。反应结束后用冰醋酸调节ph至5-6，加入30％无水乙醇(13g)35℃搅拌10min，过滤；滤液中加入167g(6倍)无水乙醇析晶，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)得到粗品10.8g，质量收率108％。
向福多司坦粗品10.8g中加入27.0g纯化水，35℃搅拌至无明显颗粒，加入18.0g无水乙醇，升温至40℃保温30min，滤纸过滤；滤液滴加117g无水乙醇，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)，得到福多司坦10.1g，质量收率101％，hplc分析含量99.73％。
实施例8
将10gl-半胱氨酸加入70ml水中，加入16.7g(2.0eq)三乙胺搅拌，待溶液澄清后室温下滴加13.78g(1.2eq)3-溴-1-丙醇，滴加完毕后升温至40℃搅拌反应3.5小时。反应结束后用冰醋酸调节ph至5-6，加入30％无水乙醇(13g)35℃搅拌10min，过滤；滤液中加入167g(6倍)无水乙醇析晶，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)得到粗品10.6g，质量收率106％。
向福多司坦粗品10.6g中加入26.5g纯化水，35℃搅拌至无明显颗粒，加入17.7g无水乙醇，升温至40℃保温30min，滤纸过滤；滤液滴加115g无水乙醇，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)，得到福多司坦9.6g，质量收率96％，hplc分析含量99.34％。
实施例9
将10gl-半胱氨酸加入28.5ml水中，加入19.2g(3.0eq)甲胺水溶液(40％w)搅拌，待溶液澄清后室温下滴加9.4g(1.2eq)3-氯-1-丙醇，滴加完毕后升温至40℃搅拌反应3.5小时。反应结束后用冰醋酸调节ph至5-6，加入30％无水乙醇(13g)35℃搅拌10min，过滤；滤液中加入167g(6倍)无水乙醇析晶，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)得到粗品11.1g，质量收率111％。
向福多司坦粗品11.1g中加入27.7g纯化水，35℃搅拌至无明显颗粒，加入18.5g无水乙醇，升温至40℃保温30min，滤纸过滤；滤液滴加136.9g无水乙醇，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)，得到福多司坦10.5g，质量收率105％，hplc分析含量99.56％。
实施例10
将10gl-半胱氨酸加入22.3ml水中，加入12.8g(2.0eq)甲胺水溶液(40％w)搅拌，待溶液澄清后室温下滴加9.4g(1.2eq)3-氯-1-丙醇，滴加完毕后升温至40℃搅拌反应3.5小时。反应结束后用冰醋酸调节ph至5-6，加入30％无水乙醇(13g)35℃搅拌10min，过滤；滤液中加入120g(4倍)无水乙醇析晶，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)得到粗品107g，质量收率107％。
向福多司坦粗品107g中加入26.8g纯化水，35℃搅拌至无明显颗粒，加入17.8g无水乙醇，升温至40℃保温30min，滤纸过滤；滤液滴加132.0g无水乙醇，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)，得到福多司坦9.7g，质量收率97％，hplc分析含量99.58％。
实施例11
将50gl-半胱氨酸加入111.5ml水中，加入64g(2.0eq)甲胺水溶液(40％w)搅拌，待溶液澄清后室温下滴加47g(1.2eq)3-氯-1-丙醇，滴加完毕后升温至40℃搅拌反应3.5小时。反应结束后用冰醋酸调节ph至5-6，加入30％无水乙醇(64g)35℃搅拌10min，过滤；滤液中加入835g(4倍)无水乙醇析晶，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)得到粗品57.06g，质量收率114.13％。
向福多司坦粗品57.06g中加入141g纯化水，35℃搅拌至无明显颗粒，加入94g无水乙醇，升温至40℃保温30min，滤纸过滤；滤液滴加850g无水乙醇，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)，得到福多司坦47.95g，质量收率96％，hplc分析含量99.77％。
实施例12
将100gl-半胱氨酸加入223.2ml水中，加入128g(2.0eq)甲胺水溶液(40％w)搅拌，待溶液澄清后室温下滴加94g(1.2eq)3-氯-1-丙醇，滴加完毕后升温至40℃搅拌反应3.5小时。反应结束后用冰醋酸调节ph至5-6，加入30％无水乙醇(128g)35℃搅拌10min，过滤；滤液中加入1200g(4倍)无水乙醇析晶，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)得到粗品116.05g，质量收率116.05％。
向福多司坦粗品116.05g中加入290g纯化水，35℃搅拌至无明显颗粒，加入193.4g无水乙醇，升温至40℃保温30min，滤纸过滤；滤液滴加1260g无水乙醇，降温至0℃保温30min，抽滤烘制(65℃下8h)，得到福多司坦104.06g，质量收率104.06％，hplc分析含量99.52％，炽灼残渣0.04％，氯离子浓度低于0.02％。
以上内容是结合本发明创造的优选实施方式对所提供技术方案所作的进一步详细说明，不能认定本发明创造具体实施只局限于上述这些说明，对于本发明创造所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明创造的保护范围。