本发明属于医药原料纯化技术领域，涉及一种去除用水精制的原料药细菌内毒素的方法。
背景技术：
在原料药的精致过程中，不可避免地会用到水做溶剂来纯化。最终产物用水精制的原料药在生产过程中，容易长菌，长菌以后烘干，细菌死亡就成了细菌内毒素，影响产品质量。在工人实际生产操作中，离心后放置过夜再进行烘干就会产生细菌毒素，工人操作后如不及时进行后续处理就会造成产品污染，由于细菌毒素产生原因可能性很多，排查原因需要花费大量的精力，有些生产厂家并不关注此问题，更不会主动去查找原因和寻求解决方法。
含细菌内毒素或被细菌内毒素污染的制剂进入人体血液会引起多种变态反应，如高烧、寒战、甚至休克。因此药典对非肠道用药中细菌内毒素的含量作了严格限定，只有这些产品细菌内毒素检查合格后才能使用。如中国药典2015对注射用更昔洛韦、阿昔洛韦或其注射液都给出了细菌内毒素要求，二者分别为＜0.50eu/iu和＜0.17eu/iu。
因此，该类原料药作注射剂药物的原料时，应进行细菌内毒素的检查控制，但是目前还没有相关的专利或文献报道通过有效的方法来控制或去除其含有的细菌内毒素。
技术实现要素：
本发明的目的是为了克服原料药中细菌内毒素超标的问题，提供了一种去除用水精制的原料药细菌内毒素的方法。本发明提供的方法通过在将原料药粗品制备成品的工艺过程中，采用纯化水将细菌内毒素超标的原料药粗品溶解，升温，然后结晶，离心，干燥得到成品，由于细菌内毒素溶于水，大部分被残留在水中，有效地去除了原料药中的细菌内毒素。该方法具有操作简便、成本低、效果好的优点，适于用水精制的原料药的工业化生产。
本发明所采用的技术方案如下：
一种去除用水精制的原料药细菌内毒素的方法，包括如下步骤：
将含有细菌内毒素的原料药粗品、纯化水和活性炭加入反应釜中，升温回流搅拌，趁热压滤至结晶釜中，冷却，离心即得去除细菌内毒素的原料药湿品，于80-110℃烘干，经粉碎、混合即得成品原料药。
进一步地，所述原料药粗品包括但不限于更昔洛韦粗品、阿昔洛韦粗品；所述原料药粗品、纯化水和活性炭的质量比1:10-12:0.1-0.2，优选1:11:0.15。
进一步地，所述回流搅拌时间为1-2小时，趁热压滤时应确认滤液无漏炭。
进一步地，所述冷却的温度范围为5-10℃；冷却时间为1-3小时，优选2-3小时；离心后母液经浓缩可回收部分更昔洛韦，减少产品损失。
进一步地，所述烘干时间为1-4小时。
研究人员在更昔洛韦的生产过程中发现，在夏天温度高，产品离心完放置一定时间以后马上长菌，长菌以后进行烘干，细菌内毒素超标，本发明用水将细菌内毒素超标的更昔洛韦溶解，升温，然后结晶，离心，细菌内毒素绝大多数溶于水带走，更昔洛韦湿品不停留，直接进入烘箱，烘箱提前升温到50℃或以上，以便抑制细菌生长，物料进入以后，升温到80-120℃烘干，细菌内毒素达到合格。实验证实该方法也适用于去除用水精制的阿昔洛韦中的细菌内毒素，究其原因为细菌内毒素易溶于水，因此，本发明也适合去除其他用水精制的原料药细菌内毒素。
本发明是在一般的从原料药粗品制备成品的工艺过程中增加的一个步骤，克服了现有的用水精制的原料中细菌内毒素超标的问题，实验证明在保证原料药其它质量的前提下，可以有效的去除掉原料药中的细菌内毒素，使细菌内毒素的含量达到中国药典的标准，可以达到0.50eu/mg以下，批次之间产品性能稳定，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
1、操作过程将1.0kg更昔洛韦粗品、10kg纯化水和100g活性炭加入反应釜中，升温回流脱色1小时，趁热压滤至结晶釜中，冷却至5～10℃，搅拌2小时，离心即得更昔洛韦湿品，湿品不停留，直接进入预热烘箱，烘箱提前升温到50度，以便抑制细菌生长，物料进入以后，升温到80度干燥2小时，经粉碎、混合即得成品0.92kg。
2、检测分析内毒素含量检测方法：鲎试剂法，按照《中华人民共和国药典》2015年版三部附录ⅻe“细菌内毒素检查法(凝胶限度试验)”进行
3、采用本发明处理前的更昔洛韦粗品含细菌内毒素含量为大于0.50eu/mg，hplc纯度98.7％；采用本发明方法处理后，细菌内毒素降至0.125eu/mg以下，hplc纯度99.3％。
试验结果表明，本发明方法可以有效去除更昔洛韦粗品中的细菌内毒素。
实施例2
1、操作过程将5.0kg更昔洛韦粗品、55kg纯化水和750g活性炭加入反应釜中，升温回流脱色2小时，趁热压滤至结晶釜中，冷却至5～10℃，搅拌3小时，离心即得更昔洛韦湿品，湿品不停留，直接进入预热烘箱，烘箱提前升温到60度，以便抑制细菌生长，物料进入以后，升温到100度干燥2小时，经粉碎、混合即得成品4.74kg。
2、检测分析内毒素含量检测方法：鲎试剂法，按照《中华人民共和国药典》2015年版三部附录ⅻe“细菌内毒素检查法(凝胶限度试验)”进行
3、采用本发明处理前的更昔洛韦粗品含细菌内毒素含量为大于0.50eu/mg，hplc纯度98.9％；采用本发明方法处理后，细菌内毒素降至0.125eu/mg以下，hplc纯度99.5％。
试验结果表明，本发明方法可以有效去除更昔洛韦粗品中的细菌内毒素。
实施例3
1、操作过程将2.0kg阿昔洛韦粗品、22kg纯化水和300g活性炭加入反应釜中，升温回流脱色2小时，趁热压滤至结晶釜中，冷却至5～10℃，搅拌2小时，离心即得阿昔洛韦湿品，湿品不停留，直接进入预热烘箱，烘箱提前升温到50度，以便抑制细菌生长，物料进入以后，升温到90度干燥3小时，经粉碎、混合即得成品1.80kg。
2、检测分析内毒素含量检测方法：鲎试剂法，按照《中华人民共和国药典》2015年版三部附录ⅻe“细菌内毒素检查法(凝胶限度试验)”进行
3、采用本发明处理前的阿昔洛韦粗品含细菌内毒素含量为大于0.50eu/mg，hplc纯度99.1％；采用本发明方法处理后，细菌内毒素降至0.125eu/mg以下，hplc纯度99.6％。
试验结果表明，本发明方法可以有效去除阿昔洛韦粗品中的细菌内毒素。
实施例4
1、操作过程将4.0kg阿昔洛韦粗品、48kg纯化水和300g活性炭加入反应釜中，升温回流脱色2小时，趁热压滤至结晶釜中，冷却至5～10℃，搅拌3小时，离心即得阿昔洛韦湿品，湿品不停留，直接进入预热烘箱，烘箱提前升温到50度，以便抑制细菌生长，物料进入以后，升温到100度干燥2小时，经粉碎、混合即得成品3.56kg。
2、检测分析内毒素含量检测方法：鲎试剂法，按照《中华人民共和国药典》2015年版三部附录ⅻe“细菌内毒素检查法(凝胶限度试验)”进行
3、采用本发明处理前的阿昔洛韦粗品含细菌内毒素含量为大于0.50eu/mg，hplc纯度98.8％；采用本发明方法处理后，细菌内毒素降至0.125eu/mg以下，hplc纯度99.5％。
试验结果表明，本发明方法可以有效去除阿昔洛韦粗品中的细菌内毒素。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。