本发明涉及一种6-硝基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法，尤其涉及6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉的制备方法，用于制备伐利替尼，属于药物中间体化学技术领域。
背景技术：
伐利替尼(varlitinib)，化学名称为(r)-n4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)苯基]-n6-(4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺，为一强效小分子可逆性泛her抑制剂，是由array生物制药公司开发，新加坡亚狮康(aslanpharmaceuticals)取得其全球开发与商品化所有权，针对胆道癌、胃癌、转移性乳腺癌与转移性大肠直肠癌等多项适应症进行研发。
关于伐利替尼的制备方法，原研公司美国array生物药品公司在中国申请的专利cn102432552公布了两种合成路线，合成路线1：以6-氨基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉为起始原料，与硫代cdi在适当的有机溶剂如thf和dce的混合物中缩合，得到的中间体不经处理，直接和氨基醇缩合得到硫脲衍生物，最后通过分子内成环、消去得到伐利替尼。合成路线2：以6-氨基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉为原料，与n-氰基碳亚胺二苯基酯在碱如氢化钠或者三乙胺的存在下偶联得到氰基异脲化合物，然后再和氨基醇偶联得到产品。合成路线1合成过程中产生硫化氢气体，污染大，不适于工业化；合成路线1和合成路线2的所用原料6-氨基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉价格高，不易获得。
2015年文献报道了另一种合成方法，以2-氯-4-硝基苯酚和2-氰基-4-硝基苯胺为起始原料，经七步反应合成了伐利替尼，总收率18.2％。该方法描述为合成路线3：以2-氯-4-硝基苯酚为起始原料，和2-氯甲基噻唑经取代反应得到4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯硝基苯，经铁粉还原反应得4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺，再与2-二甲氨基甲叉基-5-硝基苯腈(由2-氨基-5-硝基苯腈和dmfdma缩合制备而得)经dimroth重排反应制备6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉，再经铁粉还原得到6-氨基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉，然后利用类似合成路线2方法制备伐利替尼；参见《合成化学》2015,23。该合成路线3中用到大量的铁还原，产生固废量大，污染重，不经济环保。
合成路线3所涉及6-氨基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉的制备过程繁琐，dimroth重排反应同分异构体副产物较多，不利于产品纯化和伐利替尼品质保证。
以上合成路线均涉及伐利替尼中间体6-氨基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉或其前体6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(ⅰ)，故建立一种操作简便、安全环保、成本低、收率和纯度高的6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(ⅰ)制备路线，对于伐利替尼的生产具有重要意义。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供一种6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(ⅰ)的制备方法。本发明的技术任务是：提供一种6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(ⅰ)新的合成方法，使得原料廉价易得、操作简便、废水废酸产生量少、安全环保、成本低，且产品收率好、纯度高。
术语说明：
式ⅱ化合物：2-卤代-5-硝基苯甲酸酯；本发明的起始原料；
式ⅲ化合物：n-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-卤代-5-硝基苯甲酰胺；
式ⅰ化合物：6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉；本发明的目标产物。
本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种式ⅰ化合物的制备方法，
包括步骤：
(1)使式ⅱ化合物和4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺经酰胺化反应得到式ⅲ化合物；
其中，r为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基，x为氯或溴；
(2)使式ⅲ化合物和甲脒盐经取代、缩合反应得到式ⅰ化合物：6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉。
根据本发明，优选的，步骤(1)的反应是在溶剂a中、路易斯酸催化剂存在下进行的。进一步优选溶剂及催化剂如下：
步骤(1)中所述溶剂a为甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯之一或组合；所述溶剂a和式ⅱ化合物的质量比为(5-25):1；特别优选的，所述溶剂a和式ⅱ化合物的质量比为(8-15):1。
步骤(1)中所述路易斯酸催化剂选自氯化铵、氯化锌、氯化铁或氯化亚铜；所述路易斯酸催化剂是式ⅱ化合物的1.0-3.0％质量比。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述式ⅱ化合物2-卤代-5-硝基苯甲酸酯和4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺的摩尔比为(0.9-1.5):1；进一步优选的，所述式ⅱ化合物2-卤代-5-硝基苯甲酸酯和4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺的摩尔比为(1.0-1.1):1。优选式ⅱ化合物略微过量有利于促进价格相对较高的4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺彻底反应，并且由于式ⅱ化合物的溶解性较好，略微过量的式ⅱ化合物也易于经重结晶除去。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，所述酰胺化反应温度为60-135℃；优选的，所述酰胺化反应温度为90-120℃。温度过低不利于移除反应过程中生成的醇，不利于酰胺化反应进行，而温度过高会造成原料4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺分解。所述酰胺化反应时间为3-10小时；优选的，反应时间为4-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)的反应是在溶剂b和缚酸剂存在下进行的。步骤(2)的反应条件优选如下：
步骤(2)中，所述溶剂b为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、氯苯或二氯苯之一或组合；其中最优选溶剂b为n,n-二甲基甲酰胺；所述溶剂b和式ⅲ化合物的质量比为(2-15):1；特别优选的，所述溶剂b和式ⅲ化合物的质量比为(4-10):1。
步骤(2)中，所述缚酸剂为甲醇钠、甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠、乙醇钠乙醇溶液、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙之一或组合；所述甲脒盐为甲脒盐酸盐或甲脒乙酸盐；所述甲脒盐、缚酸剂和式ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-2.0):1。其中，甲脒盐的摩尔数略高于缚酸剂为佳，例如，甲脒盐、缚酸剂的摩尔比为1.05-1.15:1；最好是甲脒盐、缚酸剂的摩尔比为1.09-1.1:1。体系中剩余少量甲脒盐酸盐可以起到弱酸性催化剂的作用，有利于后面的缩合反应分子内脱水。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述取代、缩合反应在有减压蒸馏装置的反应器中进行，反应过程中同时蒸出低沸物。体系中如有甲醇和水的存在易于引发噻唑环在高温下分解。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述取代、缩合反应分阶段依次进行，先于30～70℃温度下进行取代反应，然后再于85～135℃进行缩合反应；进一步优选，所述取代反应温度为45～60℃，所述缩合反应温度为95～115℃。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述取代、缩合反应条件是：先于50～55℃下搅拌反应5小时，然后于105～110℃搅拌反应5小时，反应的同时蒸出低沸物。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述取代反应时间为3～10小时，特别优选取代反应时间为4-6小时；所述缩合反应时间为4～10小时，特别优选缩合反应时间为6-8小时。
以上步骤(2)的所述取代、缩合反应“一锅法”进行。
本发明的方法描述为以下合成路线4：
其中，r为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基，x为氯或溴。
合成路线4
本发明的方法中未详加限定的，均可按现有技术。本发明步骤(1)的产物后处理，可以按现有技术，优选的步骤(1)的产物后处理方法如下：反应结束后，冷却至20-25℃，加水、分层，蒸馏有机相，回收溶剂，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到式ⅲ化合物。收率可达96％以上，液相纯度99.3％以上。
本发明步骤(2)的产物后处理，可以按现有技术，优选的步骤(2)的产物后处理方法如下：
反应结束后，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用n,n-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，减压蒸馏回收溶剂，剩余物用异丙醇重结晶，得到式ⅰ化合物：6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(ⅰ)。收率可达90.2％，液相纯度99.6％以上。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种新的伐利替尼中间体6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉的制备方法，本发明以2-卤代-5-硝基苯甲酸酯为起始原料，先与4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺经酰胺化反应得到n-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-卤代-5-硝基苯甲酰胺，然后和甲脒盐经取代、缩合反应“一锅法”制备6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(ⅰ)。
2、本发明反应路线所涉及单元反应活性高，反应专一性高，2-卤代-5-硝基苯甲酸酯和4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺的酰胺化反应选择性专一，操作环保，反应可控性高，经酰胺化反应所得n-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-卤代-5-硝基苯甲酰胺的硝基活化了对位的卤素原子，使得取代反应易于进行，过量的甲脒盐催化进一步脱水缩合得到热力学稳定的6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉。
3、本发明原料价廉易得，原料稳定性好，反应选择性高，副反应少，有利于产物的纯化后处理。本发明的方法反应条件温和，易于操作，所得产品收率好、纯度高。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。
实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：n-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-氯-5-硝基苯甲酰胺(ⅲ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入500克甲苯，43.1克(0.2摩尔)2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(ⅱ1)，48.1克(0.2摩尔)4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺，5.0克氯化铵，95至100℃搅拌反应5小时，并蒸出产生的甲醇。冷却至20-25℃，加入50克水，分层，蒸馏有机相，回收溶剂甲苯，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到81.8克n-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-氯-5-硝基苯甲酰胺(ⅲ1)，收率96.5％，液相纯度99.7％。
实施例2：n-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-溴-5-硝基苯甲酰胺(ⅲ2)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克甲苯，26.0克(0.1摩尔)2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(ⅱ2)，24.1克(0.1摩尔)4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺，3.5克氯化锌，90至95℃搅拌反应5小时，并蒸出产生的甲醇。冷却至20-25℃，加入20克水，分层，蒸馏有机相，回收溶剂甲苯，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到45.3克n-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-溴-5-硝基苯甲酰胺(ⅲ2)，收率96.7％，液相纯度99.3％。
实施例3：n-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-氯-5-硝基苯甲酰胺(ⅲ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克二甲苯，23.0克(0.1摩尔)2-氯-5-硝基苯甲酸乙酯(ⅱ3)，24.1克(0.1摩尔)4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺，3.0克氯化铵，105至110℃搅拌反应4小时，并蒸出产生的乙醇。冷却至20-25℃，加入20克水，分层，蒸馏有机相，回收溶剂二甲苯，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到41.1克n-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-氯-5-硝基苯甲酰胺(ⅲ1)，收率96.9％，液相纯度99.5％。
实施例4：6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、减压蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入300克n,n-二甲基甲酰胺，42.5克(0.1摩尔)实施例1所得n-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-氯-5-硝基苯甲酰胺(ⅲ1)，10.0克(0.12摩尔)甲脒盐酸盐，22.0克(0.11摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，先于50至55℃下搅拌反应5小时，然后105至110℃搅拌反应5小时，同时蒸出低沸物(甲醇和含有水的n,n-二甲基甲酰胺)。冷却至20-25℃，过滤，滤饼用50克n,n-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，减压蒸馏回收溶剂，剩余物用异丙醇重结晶，得到37.3克6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(ⅰ)，收率90.2％，液相纯度99.7％。
所得产物的核磁数据如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)：
9.35(s,1h),8.58(s,1h),8.41(d,1h),8.10(d,1h),7.83(d,1h),7.79(d,1h),7.64-7.69(m,2h),7.31(d,1h),7.05(d,1h),5.52(s,2h).
实施例5：6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、减压蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入300克n,n-二甲基甲酰胺，46.7克(0.1摩尔)实施例2所得n-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-溴-5-硝基苯甲酰胺(ⅲ1)，12.5克(0.12摩尔)甲脒乙酸盐，2.2克(0.11摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，先于50至55℃下搅拌反应4小时，然后105至110℃搅拌反应5小时，反应同时利用蒸馏装置蒸出低沸物(甲醇和含有水的n,n-二甲基甲酰胺)。冷却至20-25℃，过滤，滤饼用50克n,n-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，减压蒸馏回收溶剂，剩余物用异丙醇重结晶，得到35.7克6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(ⅰ)，收率86.3％，液相纯度99.6％。
对比例1：n-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-氯-5-硝基苯甲酰胺(ⅲ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克甲苯，21.6克(0.1摩尔)2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(ⅱ1)，24.1克(0.1摩尔)4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺，100至105℃搅拌反应6小时，并蒸出产生的甲醇。冷却至20-25℃，加入20克水，分层，蒸馏有机相，回收溶剂甲苯，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到23.8克n-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-氯-5-硝基苯甲酰胺(ⅲ1)，收率56.2％，液相纯度98.2％。
对比例2：n-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-溴-5-硝基苯甲酰胺(ⅲ2)的制备
如实施例2所述，所不同的是，酰胺化反应在140至145℃搅拌反应5小时。经后处理得到36.7克n-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-溴-5-硝基苯甲酰胺(ⅲ2)，收率78.3％，液相纯度96.2％。
通过以上对比例1表明本发明的方法步骤(1)中催化剂对于酰胺化反应十分重要重要性。通过对比利2表明步骤(1)中温度过高会使酰胺化反应收率降低。
对比例3：6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、减压蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入150克n,n-二甲基甲酰胺，21.2克(0.05摩尔)实施例1方法所得n-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-氯-5-硝基苯甲酰胺(ⅲ1)，5.0克(0.06摩尔)甲脒盐酸盐，14.0克(0.07摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，先于50至55℃下搅拌反应5小时，然后105至110℃搅拌反应5小时，同时蒸出低沸物(甲醇和含有水的n,n-二甲基甲酰胺)。冷却至20-25℃，过滤，滤饼用50克n,n-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，减压蒸馏回收溶剂，剩余物用异丙醇重结晶，得到14.6克6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(ⅰ)，收率70.6％，液相纯度97.6％。
对比例3表明甲脒盐酸盐和27％甲醇钠甲醇溶液反应游离之后，甲脒于低温段和活化的n-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-氯-5-硝基苯甲酰胺(ⅲ1)反应结束后，体系中剩余的甲脒盐酸盐可以充当弱酸性催化剂，对于此后的分子内脱水反应有利。反之，如碱过量，则不利于分子内脱水反应。
对比例4：6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、减压蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入300克n,n-二甲基甲酰胺，42.5克(0.1摩尔)实施例1所得n-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-氯-5-硝基苯甲酰胺(ⅲ1)，10.0克(0.12摩尔)甲脒盐酸盐，22.0克(0.11摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，先于75至80℃下搅拌反应5小时，然后105至110℃搅拌反应5小时，同时蒸出低沸物(甲醇和含有水的n,n-二甲基甲酰胺)。冷却至20-25℃，过滤，滤饼用50克n,n-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入120克异丙醇，加热回流溶解1小时，趁热过滤除去不溶物，滤液冷却至15-20℃，过滤，干燥，得到23.5克6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(ⅰ)，收率56.8％，液相纯度98.3％。
通过对比例4表明第一个阶段温度高，会造成取代阶段反应副产物多，甲脒游离后具有两个可以参与取代反应的氮原子，温度高时，选择性差，串联副反应增多，生成较多不溶于异丙醇的副产物。
对比例5：6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入300克n,n-二甲基甲酰胺，42.5克(0.1摩尔)实施例1所得n-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-氯-5-硝基苯甲酰胺(ⅲ1)，10.0克(0.12摩尔)甲脒盐酸盐，22.0克(0.11摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，先于50至55℃下搅拌反应5小时，然后105至110℃搅拌反应5小时，不蒸出低沸物甲醇和水。冷却至20-25℃，过滤，滤饼用50克n,n-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，减压蒸馏回收溶剂，剩余物用异丙醇重结晶，得到30.5克6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(ⅰ)，收率73.8％，液相纯度97.6％。
对比例5表明在步骤(2)的反应过程中如不蒸出低沸物甲醇和水，甲醇和水会造成噻唑环在高温下分解，而降低收率和纯度。