一种6-硝基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法与流程

文档序号:19428109发布日期:2019-12-17 15:55阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种式ⅰ化合物的制备方法,

包括步骤:

(1)使式ⅱ化合物和4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺经酰胺化反应得到式ⅲ化合物;

其中,r为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基,x为氯或溴;

(2)使式ⅲ化合物和甲脒盐经取代、缩合反应得到式ⅰ化合物:6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉。

2.如权利要求1所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于步骤(1)的反应是在溶剂a中、路易斯酸催化剂存在下进行的。

3.如权利要求2所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于所述溶剂a为甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯之一或组合;所述溶剂a和式ⅱ化合物的质量比为(5-25):1;优选的,所述溶剂a和式ⅱ化合物的质量比为(8-15):1。

4.如权利要求2所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于所述路易斯酸催化剂选自氯化铵、氯化锌、氯化铁或氯化亚铜;优选的,所述路易斯酸催化剂是式ⅱ化合物的1.0-3.0%质量比。

5.如权利要求1所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述式ⅱ化合物2-卤代-5-硝基苯甲酸酯和4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺的摩尔比为(0.9-1.5):1;优选的,所述式ⅱ化合物2-卤代-5-硝基苯甲酸酯和4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺的摩尔比为(1.0-1.1):1。

6.如权利要求1所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述酰胺化反应温度为60-135℃;优选的,所述酰胺化反应温度为90-120℃。

7.如权利要求1所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)的反应是在溶剂b和缚酸剂存在下进行的。

8.如权利要求7所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,所述溶剂b为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、氯苯或二氯苯之一或组合;优选的,所述溶剂b和式ⅲ化合物的质量比为(2-15):1。

9.如权利要求7所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,所述缚酸剂为甲醇钠、甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠、乙醇钠乙醇溶液、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙之一或组合;所述甲脒盐为甲脒盐酸盐或甲脒乙酸盐;优选的,所述甲脒盐、缚酸剂和式ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-2.0):1。

10.如权利要求1所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述取代、缩合反应分阶段依次进行,先于30~70℃温度下进行取代反应,然后再于85~135℃进行缩合反应;优选的,所述取代、缩合反应过程中同时蒸出低沸物;进一步优选,所述取代反应温度为45~60℃,所述缩合反应温度为95~115℃。


技术总结
本发明提供了一种6‑硝基‑4‑取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法。该方法利用2‑卤代‑5‑硝基苯甲酸酯和4‑(噻唑‑2‑基)甲氧基‑3‑氯苯胺于催化剂存在下,经酰胺化反应得到N‑[4‑(噻唑‑2‑基)甲氧基‑3‑氯苯基]‑2‑卤代‑5‑硝基苯甲酰胺,然后于缚酸剂存在下和甲脒盐经取代、缩合反应“一锅法”得到6‑硝基‑4‑[4‑(噻唑‑2‑基)甲氧基‑3‑氯苯基]氨基喹唑啉。本发明原料价廉易得,原料稳定性好,反应选择性高,反应易于操作,所得产品收率和纯度高。

技术研发人员:于大伟;戚聿新;周立山;孙玉龙
受保护的技术使用者:新发药业有限公司
技术研发日:2018.06.11
技术公布日:2019.12.17
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