1.一种式ⅰ化合物的制备方法,
包括步骤:
(1)使式ⅱ化合物和4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺经酰胺化反应得到式ⅲ化合物;
其中,r为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基,x为氯或溴;
(2)使式ⅲ化合物和甲脒盐经取代、缩合反应得到式ⅰ化合物:6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉。
2.如权利要求1所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于步骤(1)的反应是在溶剂a中、路易斯酸催化剂存在下进行的。
3.如权利要求2所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于所述溶剂a为甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯之一或组合;所述溶剂a和式ⅱ化合物的质量比为(5-25):1;优选的,所述溶剂a和式ⅱ化合物的质量比为(8-15):1。
4.如权利要求2所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于所述路易斯酸催化剂选自氯化铵、氯化锌、氯化铁或氯化亚铜;优选的,所述路易斯酸催化剂是式ⅱ化合物的1.0-3.0%质量比。
5.如权利要求1所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述式ⅱ化合物2-卤代-5-硝基苯甲酸酯和4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺的摩尔比为(0.9-1.5):1;优选的,所述式ⅱ化合物2-卤代-5-硝基苯甲酸酯和4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺的摩尔比为(1.0-1.1):1。
6.如权利要求1所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述酰胺化反应温度为60-135℃;优选的,所述酰胺化反应温度为90-120℃。
7.如权利要求1所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)的反应是在溶剂b和缚酸剂存在下进行的。
8.如权利要求7所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,所述溶剂b为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、氯苯或二氯苯之一或组合;优选的,所述溶剂b和式ⅲ化合物的质量比为(2-15):1。
9.如权利要求7所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,所述缚酸剂为甲醇钠、甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠、乙醇钠乙醇溶液、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙之一或组合;所述甲脒盐为甲脒盐酸盐或甲脒乙酸盐;优选的,所述甲脒盐、缚酸剂和式ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-2.0):1。
10.如权利要求1所述的式ⅰ化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述取代、缩合反应分阶段依次进行,先于30~70℃温度下进行取代反应,然后再于85~135℃进行缩合反应;优选的,所述取代、缩合反应过程中同时蒸出低沸物;进一步优选,所述取代反应温度为45~60℃,所述缩合反应温度为95~115℃。