本发明属于医药中间体制备技术领域，具体的说，涉及一种1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因的合成方法。
背景技术：
1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因，cas号为[1672-88-4]，分子结构如下图所示：
1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因是一类硝基呋喃衍生物，是一种抗感染药剂药品，主要用于尿路感染，其抗菌的特性类似呋喃妥因与呋喃坦啶。1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因抗菌谱较广，对大多数革兰阳菌及阴性菌均有抗菌作用，如金葡菌、大肠杆菌、白色葡萄球菌及化脓性链球菌等。临床上用于敏感菌所致的泌尿系统感染，如肾盂肾炎、尿路感染、膀胱炎及前列腺炎等。对沙门菌、志贺菌、大肠杆菌、变形杆菌、链球菌及葡萄球菌等均有抗菌作用，在一定浓度下对毛滴虫、鞭毛虫也有活性。细菌对本品不易产生耐药性，与磺胶及抗生素也无交叉耐药性。临床上主要用于菌痢、肠炎、伤寒、副伤寒及外用治疗阴道滴虫病，其作用机制为干扰细菌氧化还原酶从而阻断细菌的正常代谢。
1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因目前报道有以下两条反应路线：
第一、从5-硝基呋喃丙烯醛和1-氨基海因反应制备。
1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因，在j.parm.soc.japan，75,117(1955)报道了该产品的制备工艺。它的主体结构主要是采用3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醛(或称5-硝基呋喃丙烯醛)和1-氨基海因反应制备而得，合成工艺的关键在于这两个重要中间体的制备。
1-氨基海因中间体的制备是该产品的关键步骤，其合成工艺主要包括以下两类：
1.1以水合肼和氯乙酸为起始原料。
反应首先在水合肼和氯乙酸之间进行，所得反应产物酯化后，制备成相应的盐酸盐。所得产物然后用氰酸钾处理，制备得到氨基羰基肼乙酸酯，再进一步环合反应，制备得到1-氨基海因。
1.2苯亚甲基缩氨基脲与氯乙酸乙酯缩合路线
苯亚甲基缩氨基脲与氯乙酸乙酯缩合形成1-氨基海因结构，产率较理想。全部合成工艺的主要反应包括以下步骤：
该类工艺最早是在1959年提出(j.pharm.pharmacol.11,108,1959)，该工艺采用苯甲醛先与缩氨基脲进行醛胺缩合，所得产物苯亚甲基缩氨基脲在乙醇/乙醇钠作用下与氯乙酸乙酯反应，得到海因结构在酸的作用下水解后得到1-氨基海因。
苯亚甲基缩氨基脲与氯乙酸乙酯缩合形成1-氨基海因结构，产率较理想，收率为70％左右，但合成路线较长。
第二、从5-硝基呋喃丙烯醛和取代氨基海因衍生物反应制备。
w09841520报到了采用5-硝基呋喃丙烯醛和取代氨基海因结构的化合物进行反应，并在反应过程中，通过精馏的方式将形成的羰基副产物移除，从而使得反应平衡不断向右进行，从而获得了较高的收率。最佳取代氨基海因结构的化合物是5-硝基呋喃氨基海因(又名呋喃妥因)，采用呋喃妥因作为原料时，收率可以达到80％。
该工艺主要缺点是：反应的原子经济性差，而且如原料呋喃妥因本身就是一种呋喃类抗感染药，成本较高。
综上可知：采用水合肼与氨乙酸作反应原料，由于该反应选择性很差，反应步骤过多，总收率低；采用苯亚甲基缩氨基脲与氯乙酸乙酯缩合，现有的工艺副产是苯甲醛，损失大，回收成本大；采用呋喃妥因作为反应原料，成本过高。
现有的合成方法，均采用5-硝基呋喃丙烯醛与氨基海因或者取代氨基海因衍生物进行醛胺缩合反应制备而得。现有工艺中均存在反应路线过长、收率低、污染大，从而加重了环境影响压力，增加了生产成本等技术缺陷。
技术实现要素：
针对上述技术缺陷，本发明的目的是提供一种工艺简便、成本低、三废少、环境友好的1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因的合成方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一方面提供了一种1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因的合成方法，是以5-硝基呋喃丙烯醛、丙基缩氨基海因为主要原料，一步缩合反应制备获得目标化合物粗品，再经二甲基甲酰胺精制纯化得到所述1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因，化学反应式如下：
所述1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因的合成方法包括以下步骤：
向丙基缩氨基海因水溶液中加入5-硝基呋喃丙烯醛及溶剂，加热至90～100℃，回流反应1～2小时，反应完毕后冷却至室温，加入水稀释析出棕黄色固体，过滤、水洗、乙醇洗涤、甩干，再用溶剂溶解、脱色、精制、乙醇洗涤，得到桔黄色粉末，干燥得到所述1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因。
所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)等。
所述丙基缩氨基海因水溶液的浓度为1～10％，优选为5％。
所述丙基缩氨基海因与5-硝基呋喃丙烯醛的质量比为1:(1～1.5)，优选为3:4、4:5。
所述5-硝基呋喃丙烯醛在溶剂中的质量百分比浓度为30～50％，优选为37.5％、40％。
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明提供的1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因的合成方法中，通过缩合取代反应制备得到目标产物，本发明的工艺路线可大大减少反应步骤，提高反应的原子经济性，解决了因生成副产物导致产率低的问题，并且大大减少了有毒有害物质水合肼的生成。
本发明与已报道的方法相比，具有反应路线短、工艺简便、原料易得、合成中免去了污染副产物醛的产生、收率高、反应转化率达98％、成本低、三废少、环境友好等特点。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
本发明实施例所用的试剂和材料如下：
丙基缩氨基海因购自湖北巨胜科技有限公司。
5-硝基呋喃丙烯醛购自湖北巨胜科技有限公司。
实施例1
在3000l反应釜中，依次加入2400kg浓度为5％的丙基缩氨基海因水溶液、150kg5-硝基呋喃丙烯醛和400kgn,n-二甲基甲酰胺(dmf)，搅拌下加热至90～100℃，反应1.5小时，冷却至室温，加入400kg水稀释析出棕黄色固体，过滤、水洗，乙醇洗涤甩干，得棕黄色粉末，再经n,n-二甲基甲酰胺溶解、脱色、精制、乙醇洗涤得到桔黄色粉末，烘干，得到目标产物1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因180kg，收率80％，还得到丙基缩氨基固体。
实施例2
在3000l反应釜中，依次加入2400kg浓度为5％的丙基缩氨基海因水溶液、160kg5-硝基呋喃丙烯醛和400kgn,n-二甲基甲酰胺(dmf)，搅拌下加热至90～100℃，反应1小时，冷却至室温，加入400kg水稀释析出棕黄色固体，过滤、水洗，乙醇洗涤甩干，得棕黄色粉末，再经n,n-二甲基甲酰胺溶解、脱色、精制、乙醇洗涤得到桔黄色粉末，烘干，得到目标产物1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因175kg，收率79％，还得到丙基缩氨基固体。
实施例3
在3000l反应釜中，依次加入2400kg浓度为5％的丙基缩氨基海因水溶液、160kg5-硝基呋喃丙烯醛和400kgn,n-二甲基甲酰胺(dmf)，搅拌下加热至90～100℃，反应2小时，冷却至室温，加入400kg水稀释析出棕黄色固体，过滤、水洗，乙醇洗涤甩干，得棕黄色粉末，再经n,n-二甲基甲酰胺溶解、脱色、精制、乙醇洗涤得到桔黄色粉末，烘干，得到目标产物1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因185kg，收率83％，hplc分析纯度为99.5％，还得到丙基缩氨基固体。
实施例1～3制备得到的1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因化合物经紫外、红外、核磁共振、质谱及元素分析检测验证。
实施例4
在3000l反应釜中，依次加入3000kg浓度为4％的丙基缩氨基海因水溶液、120kg5-硝基呋喃丙烯醛和240kgn,n-二甲基甲酰胺(dmf)，搅拌下加热至90～100℃，反应1.5小时，冷却至室温，加入400kg水稀释析出棕黄色固体，过滤、水洗，乙醇洗涤甩干，得棕黄色粉末，再经n,n-二甲基甲酰胺溶解、脱色、精制、乙醇洗涤得到桔黄色粉末，烘干，得到目标产物1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因180kg，收率80％，还得到丙基缩氨基固体。
实施例5
在3000l反应釜中，依次加入1200kg浓度为10％的丙基缩氨基海因水溶液、180kg5-硝基呋喃丙烯醛和400kgn,n-二甲基甲酰胺(dmf)，搅拌下加热至90～100℃，反应1.5小时，冷却至室温，加入400kg水稀释析出棕黄色固体，过滤、水洗，乙醇洗涤甩干，得棕黄色粉末，再经n,n-二甲基甲酰胺溶解、脱色、精制、乙醇洗涤得到桔黄色粉末，烘干，得到目标产物1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因180kg，收率80％，还得到丙基缩氨基固体。
实施例6
在3000l反应釜中，依次加入12000kg浓度为1％的丙基缩氨基海因水溶液、144kg5-硝基呋喃丙烯醛和480kgn,n-二甲基甲酰胺(dmf)，搅拌下加热至90～100℃，反应1.5小时，冷却至室温，加入400kg水稀释析出棕黄色固体，过滤、水洗，乙醇洗涤甩干，得棕黄色粉末，再经n,n-二甲基甲酰胺溶解、脱色、精制、乙醇洗涤得到桔黄色粉末，烘干，得到目标产物1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因180kg，收率80％，还得到丙基缩氨基固体。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。