盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物及其制备方法与流程

本发明属于兽用抗生素制备技术领域，具体涉及盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物及其制备方法。

背景技术：

盐酸沃尼妙林，分子式为C31H52N2O5S·HCl，分子量为601.29，是动物专用抗生素。1999年由欧共体批准用于预防与治疗猪痢疾短螺旋体感染引起的猪痢疾和肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎。其后瑞士诺华(Norvatis)公司将其制成预混剂在欧洲上市，是第一个全欧洲批准的兽用药物预混剂。2009年我国农业部批准了盐酸沃尼妙林为二类新兽药，用于防治猪的支原体感染。

关于盐酸沃尼妙林合成的文献得到的产品大多数是无定型，其稳定性虽然优于游离态的沃尼妙林，但由于盐酸沃尼妙林以无定型形式存在，导致其吸湿性特别强，对温度与光照比较敏感，与饲料等接触易发生分解、气味较大。并且盐酸沃尼妙林无定型产品的粒度小，流动性不好、粉末刺激性强且易飞散。

专利CN102225906A提供了一种盐酸沃尼妙林反相析晶方法，先将沃尼妙林溶于有机溶剂中，再通入干燥氯化氢气体或者氯化氢有机溶液进行反应，生成的盐酸沃尼妙林从有机溶剂中析出，所得盐酸沃尼妙林含量比对应的沃尼妙林提高了1～5％，但是盐酸沃尼妙林仍然是不稳定易吸湿。

涉及晶体态盐酸沃尼妙林的专利CN104876841A报道了一种冷却-超声结晶制备盐酸沃尼妙林的方法，得到的是一种新的盐酸沃尼妙林结晶性化合物，但因设备限制难以规模化生产。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物以及该溶剂化合物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物的用途，可以制备成纯度高、流动性好、无粉末刺激性的盐酸沃尼妙林无溶剂化合物，解决了无定型盐酸沃尼妙林存在的稳定性差、易吸湿等缺点。

本发明所述的盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物，其中盐酸沃尼妙林与叔丁基甲醚分子的摩尔比为1:0.5，分子式为C31H52N2O5S·HCl·0.5C5H12O，通过TGA测试降解之前有6.5％～7.2％的失重。

本发明的盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物的制备方法是将盐酸沃尼妙林加入到叔丁基甲醚中，搅拌升温至一定温度后保温，再以0.5℃～5℃/min的速率降温至0℃～20℃，过滤，干燥得到盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物。

盐酸沃尼妙林与叔丁基甲醚的质量比为1：5～1：15。

保温温度为40℃～55℃，保温时间为1～3小时。

本发明的盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物用于制备不含溶剂的盐酸沃尼妙林。制备方法是将盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物在70℃～100℃，0.05MPa～0.09MPa真空条件下干燥3～6小时，得到盐酸沃尼妙林无溶剂化合物。

本发明所述的盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物在55℃下放置30天，其热重曲线未发生明显变化，说明盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物比较稳定。

本发明的有益效果：目前本领域中，叔丁基甲醚是在精制盐酸沃尼妙林盐工艺中常用的溶剂，但是上述工艺中叔丁基甲醚在后期的精制过程中均通过减压干燥、过滤、结晶等一系列工艺进行了去除，在所制得的产品中是不包含有叔丁基甲醚溶剂的。而本申请中所提供的为一种盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物，目前是没有相关的报道的。并且将盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物脱除溶剂后可以制备盐酸沃尼妙林无溶剂化合物，所得的盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物与市场上的无定型产品相比，提高了产品稳定性与抗潮性，提高了纯度与堆密度，降低了粉末刺激性气味，家猪服用更适口。

附图说明

图1是实施例1中制备的盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物的热重分析图谱。

图2是实施例1中制备的盐酸沃尼妙林无溶剂化合物的热重分析图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做详细具体的说明，本实施例只用于阐述本工艺，本发明的保护范围并不局限于以下实施例。

实施例1

盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物的制备

将纯度为95％的12g无定型盐酸沃尼妙林加入到60g叔丁基甲醚中，搅拌升温至55℃，保温1小时后以1.5℃/min的速率降温至20℃，过滤、干燥得到11.8g盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物，收率为91.5％。

对盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物进行TGA热重分析，保护气体为氮气，升温速率为10℃/min，分析结果如附图1所示，加热失重的温度范围为100℃～153℃，脱溶剂失重百分比为6.5％，与盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物中盐酸沃尼妙林与叔丁基甲醚分子比例为1：0.5，理论失重百分比为6.8％较吻合，说明得到的是盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物。

无溶剂盐酸沃尼妙林的制备

取10g实施例1中盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物，置于70℃真空干燥箱，真空度保持在0.09MPa左右，干燥6小时得到9.25g固体，取样做TGA热重分析，分析结果如附图2所示，样品在降解前几乎完全没有失重，说明盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物已经完全转化成盐酸沃尼妙林无溶剂化合物。

盐酸沃尼妙林无溶剂化合物纯度为98.6％，没有粉末刺激性气味，堆密度为0.3g/ml，原来盐酸沃尼妙林堆密度为0.095g/ml。

实施例2

盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物的制备

将纯度为95％的12g无定型盐酸沃尼妙林加入到120g叔丁基甲醚中，搅拌升温至50℃，保温1.5小时后以1℃/min的速率降温至20℃，过滤、干燥得到12.1g盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物，收率为93.8％。其TGA失重曲线与附图1相似，失重百分比为7.0％。

无溶剂盐酸沃尼妙林的制备

取10g实施例2中盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物，置于80℃真空干燥箱，真空度保持在0.09MPa左右，干燥5小时得到9.2g固体，取样分析，TGA失重曲线与附图2相似。样品纯度为98.8％，没有粉末刺激性气味，堆密度为0.31g/ml。

实施例3

盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物的制备

将纯度为95％的12g无定型盐酸沃尼妙林加入到180g叔丁基甲醚中，搅拌升温至45℃，保温2小时后以0.5℃/min的速率降温至20℃，过滤、干燥得到12.3g盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物，收率为95.3％。其TGA失重曲线与附图1相似，失重百分比为7.2％。

无溶剂盐酸沃尼妙林的制备

取10g实施例3中盐酸沃尼妙林叔丁基甲醚溶剂化合物，置于90℃真空干燥箱，真空度保持在0.09MPa左右，干燥4小时得到9.17g固体，取样分析，TGA失重曲线与附图2相似。样品纯度为98.5％，没有粉末刺激性气味，堆密度为0.305g/ml。