本发明属于药物化学领域,特别涉及一种氘代乐伐替尼的精制方法。
背景技术:
中国专利cn2018105615621报道了一种氘代乐伐替尼的
的制备方法,如下所示,
第三步反应主要存在的下式所示的杂质化合物i,
其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认:1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm11.84(brs,1h),7.47(d,j=3.95hz,1h),6.79(s,1h),6.63(d,j=3.95hz,1h),4.95(brs,1h),3.46(s,2h),2.41(s,1h),0.61~0.45(m,4h);esi/ms:m/z=429(m+h)+。根据专利中报道的后处理方法,所得产品纯度为98.3%,杂质i的含量为0.17%~0.30%。不符合一般药品质量标准中有关单杂含量低于0.1%的要求。而且,由于杂质含量过高,在药物的质量研究过程中,必须对杂质i进行相关毒理实验研究,从而会大大增加药物研发的成本和风险。
技术实现要素:
本发明提供了一种氘代乐伐替尼的精制方法,目的是解决产品纯度低,主要杂质i含量过高的问题。
本发明的目的是通过如下步骤实现的:
步骤1)将氘代乐伐替尼的粗品加入到甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中,氘代乐伐替尼粗品与混合溶剂中甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比等于1:10~25:15~25:1~5:0.5~2.5,加热至微回流状态,体系温度为64~68℃,继续回流搅拌2~6小时;
步骤2)趁热过滤,趁热过滤的体系温度不低于35℃;
步骤3)滤液搅拌冷却析晶至2~6℃,保温6~8小时;
步骤4)然后过滤,用50%甲醇水溶液洗涤滤饼;
步骤5)将滤饼在45~55℃下真空干燥15~24h,得到纯度和单杂含量合格的氘代乐伐替尼纯品。
优选的氘代乐伐替尼粗品与混合溶剂中甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比为乙醇:水:氢氧化钠:活性炭=1:1:13~20:15~20:2~4:0.5~2。
优选的趁热过滤的体系温度不低于40℃。
优选的真空干燥的时间为15~20h。
本发明操作简单、周期短、产品纯度高、单杂含量可控。
具体实施方式
实施例1
在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.3%的氘代乐伐替尼粗品,再依次加入33g甲醇、38g水、5g氢氧化钠、1.25g活性炭,开启搅拌,加热至微回流状态,体系温度为64~68℃,继续回流搅拌2小时,趁热过滤,过滤时保持体系温度不低于40℃,滤液搅拌冷却析晶至2℃,保温搅拌6小时,然后过滤,用50%甲醇水溶液洗涤滤饼,将滤饼真空干燥,真空干燥箱温度设置为50℃,干燥的时间为15h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶2.03g,含量99.65%,杂质i含量0.07%,其他单杂均小于0.1%。
实施例2
在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.3%的氘代乐伐替尼粗品,再依次加入40g甲醇、40g水、5.5g氢氧化钠、1.3g活性炭,开启搅拌,加热至微回流状态,体系温度为64~68℃,继续回流搅拌4小时,趁热过滤,过滤时保持体系温度不低于45℃,滤液搅拌冷却析晶至5℃,保温搅拌10小时,然后过滤,用50%甲醇水溶液洗涤滤饼,将滤饼真空干燥,真空干燥箱温度设置为50℃,干燥的时间为15h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶2.21g,含量99.59%,杂质i含量0.04%,其他单杂均小于0.1%。
实施例3
在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.3%的氘代乐伐替尼粗品,再依次加入45g甲醇、43g水、6.2g氢氧化钠、1.8g活性炭,开启搅拌,加热至微回流状态,体系温度为64~68℃,继续回流搅拌3小时,趁热过滤,过滤时保持体系温度不低于45℃,滤液搅拌冷却析晶至5℃,保温搅拌11小时,然后过滤,用60%甲醇水溶液洗涤滤饼,将滤饼真空干燥,真空干燥箱温度设置为50℃,干燥的时间为16h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶2.04g,含量99.79%,杂质i含量0.05%,其他单杂均小于0.1%。
实施例4
在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.3%的氘代乐伐替尼粗品,再依次加入47g甲醇、50g水、7g氢氧化钠、2.0g活性炭,开启搅拌,加热至微回流状态,体系温度为64~68℃,继续回流搅拌6小时,趁热过滤,过滤时保持体系温度不低于40℃,滤液搅拌冷却析晶至3℃,保温搅拌14小时,然后过滤,用50%甲醇水溶液滤饼,将滤饼真空干燥,真空干燥箱温度设置为50℃,干燥的时间为20h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶1.93g,含量99.84%,杂质i含量0.03%,其他单杂均小于0.1%。